대웅제약 미국 파트너사 에볼루스가 내년 상반기 나보타의 미국 출시 계획을 공식화했다. 에볼루스는 지난 2일(현지시각) 2분기 실적 발표 자료를 통해 “2019년 봄 DW-450이 미국에서 상업적 출시를 시작할 계획이다”라고 밝혔다. DW-450은 대웅제약이 자체개발한 보툴리눔독소제제 ‘나보타’다. 대웅제약은 지난 2013년에 에볼루스에 나보타를 수출했고, 에볼루스가 미국 허가절차를 진행 중이다. 에볼루스는 이날 나보타의 미국 시판허가를 위한 보완자료를 미국 식품의약국(FDA)에 제출하고 심사 재개를 신청했다. 지난 5월 FDA로부터 수령한 최종 보완요구 공문(Complete Response Letter, CRL)에 따른 후속 조치로 FDA는 CRL을 통해 나보타의 생물학적제제 허가신청(Biologics License Application) 서류에 대한 보완을 요구한 바 있다. 에볼루스 측은 “유럽과 캐나다 보건당국의 파트너사(대웅제약) DWP-450 제조시설 점검이 종료됐다”라고 천명했다. 데이비드 모타제디(David Moatazedi) 에볼루스 CEO는 "지난 2분기에 DWP-450 미국 출시 준비에 중요한 진전을 이뤄냈다“면서 ”우리는 상업 전략을 개선하고 발전시킬 수 있도록 핵심 임원을 계속 채용할 계획이다“라고 말했다. 로렌 실버네일(Lauren Silvernail) CFO는 "지난달 공모를 통해 5640만 달러의 현금을 조달했다“면서 ”초기 상업 단계의 자금이 충분하다“라고 강조했다.

발암가능물질이 검출된 발사르탄 의약품 고용량을 7년 동안 매일 복용 시 환자 5000명당 1명꼴로 추가 암 발생 가능성이 있다는 평가가 나왔다. 다만 환자들에게 즉각적인 위험은 없다고 결론 내렸다. 유럽의약품안전청(EMA)은 회수된 발사르탄 의약품의 위험에 대한 예비 평가 결과 이 같은 정보를 지난 2일(현지시각) 공개했다. 앞서 EMA는 지난달 초 중국 제지앙화하이 제조 발사르탄 원료에서 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'이 검출됐다는 사실을 보고받고 회수 조치를 내렸다. 이후 약 한 달간의 안전성 검토 결과 예비 평가를 발표한 것으로 보인다. EMA는 NDMA에 대해 동물실험에 근거해 암을 유발할 수 있는 물질로 분류된다고 설명했다. 일부 식품이나 수돗물에도 포함됐지만 극미량을 섭취하면 인체에 유해하지 않은 물질이다. 다만 이번 평가 결과 7년 동안 NDMA 검출된 발사르탄의 최대 용량 320mg을 매일 복용하는 환자는 5000명당 1명의 확률로 추가 암이 발생할 가능성이 있다고 EMA는 추정했다. 제지앙화하이 제조 원료에 함유된 불순물의 평균치를 근거로 추정한 연구 결과다. 다만 EMA는 NDMA 발사르탄이 환자들에게 즉각적인 위험은 없다고 강조했다. 문제의 약을 먹지만 다른 약으로 전환하지 않은 환자들은 의사와 약사 상의 없이 치료제 복용을 중단하지 말 것을 EMA는 권고했다.

한미약품의 기술료 수익이 새로운 수익원(캐시카우)으로 자리매김하는 모습이다. 최근 굵직한 기술수출 계약이 없어 대규모 수익이 발생하지 않지만 기존에 성사시킨 기술수출 계약금과 마일스톤이 지속적으로 유입되면서 수익성 개선에 기여하고 있다. 2일 한미약품에 따르면 이 회사의 2분기 연결 기준 매출액은 2413억원으로 전년동기대비 8.3% 늘었고 영업이익은 199억원으로 7.4% 줄었다. 상반기 누적 매출액은 4870억원으로 6.7% 증가했고 영업이익은 462억원으로 12.7% 감소했다. 한미약품의 2분기 기술료 수익은 111억원으로 집계됐다. 지난 1분기 92억원을 포함하면 상반기에 203억원의 기술료가 유입됐다. 한미약품의 상반기 기술료 실적은 대부분 2016년 제넨텍과 체결한 기술이전 계약으로 수취한 계약금의 분할 인식에 따른 수익이다. 앞서 한미약품은 지난 2016년 9월 제넨텍과 RAF표적항암제 ‘HM95573’의 기술이전 계약을 체결했다. 계약금 8000만달러와 임상개발 및 허가, 상업화 등에 성공할 경우 단계별 마일스톤으로 8억3000만달러를 순차적으로 받는 조건이다. 한미약품은 이미 2016년 12월2일 제넨텍으로부터 계약금 8000만달러를 받았다. 당시 원달러 환율 기준 1173원을 적용하면 938억원이 입금된 것으로 계산된다. 한미약품은 회계 장부상 계약금을 30개월간 분할 인식키로 했다. 내년 4월까지 매달 30억원 가량의 기술료 수익을 확보했다는 얘기다. 한미약품은 대규모 기술이전 계약을 체결하기 시작한 2015년부터 본격적으로 기술료 수익이 발생했다. 한미약품은 지난 2015년 릴리, 베링거, 사노피, 얀센 등으로부터 받은 계약금으로 총 5125억원의 기술료 수익을 냈다. 2016년에는 기술료 수익이 277억원으로 다소 주춤했는데, 사노피와의 계약 수정으로 일부를 되돌려줬기 때문이다. 당초 한미약품은 지난 2015년 사노피와 당뇨약 3건의 기술이전 계약을 맺으면서 계약금 4억유로를 받았다. 이때 한미약품은 2015년 사노피로부터 계약금 4억유로을 받았지만 2556억원만 회계 장부에 반영했고 나머지는 36개월 동안 분할 인식하는 방법을 선택했다. 2016년 말 한미약품은 일부 과제(지속형인슐린)의 권리를 반환받는 등 계약 수정을 통해 1억9600만유로를 되돌려줬다. 한미약품은 사노피로부터 받은 계약금 중 약 1600억원 가량(기반영 수익 2015년 2556억원, 2016년 1~3분기 639억원)을 수익으로 인식하지 않은 상황에서 계약 수정으로 1억9600만유로를 송금했다. 2016년 4분기 한미약품이 514억원의 기술료 적자를 기록한 배경이다. 한미약품이 2015년부터 3년 6개월간 올린 기술료 수익은 6182억원에 달한다. 지난해 개별 기준 매출액(7026억원)의 87.2%를 기술료로 벌어들였다. 지난 3년간 투입한 R&D 비용 5205억원(2015년 1872억원, 2016년 1626억원, 2017년 1707억원)보다 더 많은 금액을 기술수출 계약으로 거뒀다. 기술료는 별도의 영업활동 없이 낸 수입이어서 고스란히 수익성 개선으로 이어진다. 한미약품 2분기 영업이익의 상당 부분을 기술료가 기여했다는 의미다. 한미약품은 계약금의 분할 인식 기간이 남아 있어 당분간 안정적인 기술료 수익이 보장된 상태다. 또 향후 추가 기술수출 계약 가능성도 있고, 기술이전 신약의 후속 개발단계 진입에 따른 마일스톤 유입도 예고돼 한미약품의 캐시카우 역할을 지속할 전망이다.

GC녹십자랩셀과 앱클론은 CAR-자연살해(NK, Natural Killer) 세포치료제 공동 개발을 위한 협약을 체결했다고 2일 밝혔다. GC녹십자랩셀의 세포치료제 개발기술과 앱클론의 항체결합 플랫폼 기술을 접목해 차세대 치료제를 개발하겠다는 계획이다. 회사에 따르면 CAR-NK 항암면역세포치료제는 정상세포와 암세포 중 암세포만 구별해 공격하는 NK세포에, 암세포에만 결합하도록 조작된 CAR 단백질을 발현시켜 NK세포의 암 살상력을 증가시키는 차세대 세포치료제다. GC녹십자랩셀 측은 "이번 협약에 따라 GC녹십자랩셀의 면역세포 개발기술과 CAR의 세포 내 신호전달 기술의 접목을 통한 CAR-NK 세포치료제 개발로 GC녹십자랩셀의 파이프라인 확장이 보다 용이해질 전망이다"라고 내다봤다. 현재 항암면역세포치료제 개발의 핵심기술은 목표 질환 단백질을 인지하는 항체의 개발에 집중돼있다. 앱클론은 질병 단백질의 다양한 부위에 결합하는 항체를 개발해 효능이 우수한 항체의약품 후보주를 도출하는 플랫폼 기술을 보유 중이다. 박대우 GC녹십자랩셀 대표는 "이번 공동개발 협약과 더불어 차세대 항암면역세포치료제 개발에 필요한 독보적인 기술을 꾸준히 확보하고 있다”며 “이 분야에서 세계 최고의 선두주자로 자리매김하기 위한 노력에 박차를 가할 것"이라고 말했다. 이종서 앱클론 대표는 “당사의 핵심기술인 [i]NEST 플랫폼 기술은 질환단백질에 광범위하게 적용 가능한 기술이며, 이를 통해 GC녹십자랩셀이 개발하고 있는 CAR-NK 항암면역세포치료제가 글로벌 신약으로서 입증될 것"이라고 자신했다.

사상 초유의 폭염이 기승을 부리는 가운데 여름철 의약품 보관과 관련된 복약지도에 각별한 주의가 요구된다. 약국가에 따르면 최근 전문의약품·일반약·건기식을 처방·구매한 환자가 노상 주차 후 차량에 의약품을 방치, 성상·효능 변질 여부를 묻는 전화가 잇따르고 있다. 익명을 요한 A개국약사는 "지난달 중순경 2개월분(비급여 20만원) 만성B형간염치료제 바라크루드를 처방 받은 환자가 하루동안 차량에 약을 방치하고, 복용 안전성을 문의해 왔지만 해당 제약사의 원론적 대처로 명확한 답변을 할 수 없었다"고 말했다. BMS에서 판매하는 바라크루드 인서트페이퍼 상에는 15~30℃ 사이의 실온에서 제품 보관을 권장하고 있다. 제품 표시기재 외 BMS에서 실시한 광·온도·습도 등 보관환경에 따른 바라크루드 안정성 시험결과 '25℃·60%RH 또는 30℃·70%RH에서 78 주간 보관' '40℃·75%RH에서 26주 또는 30주 보관' '50℃에서 13 주간 보관' 등의 악조건에서 개시 값으로부터 변화가 있는 경우는 거의 없는 것으로 확인됐다. BMS 관계자는 "50℃ 가량의 기온에서 바라크루드의 변질 가능성은 극히 적다. 다만, 여름철 폭염으로 차량 실내 온도가 50~90℃까지 오를 수 있는 특수상황에서 제품 변질 여부를 파악하기는 어렵다"고 설명했다. 아스트라제네카 소화성궤양치료제 넥시움 제네릭 대원제약 에스원엠프에 대한 문의 전화에 따른 제조사의 발 빠른 대응도 주목된다. 대원제약 용산지역 담당지점은 에스원엠프의 장기간 공기 노출에 따른 복용 안전성에 대한 환자 문의가 빈번함에 따라 직접 시험을 진행해 이에 대한 복약지도 자료를 약사들에게 전했다. 조건에 따라 결과는 달라질 수 있지만 일주일 이상 공기노출 시, 에스원엠프 정제는 팝콘처럼 형상 변형을 일으켰다. 일동제약 소화성궤양치료제 큐란정은 인습성 약물로 덥고, 습한 조건에 장시간 노출 될 경우 변색이 우려될 수 있다. 일동제약 관계자는 "PTP포장 또는 약국 처방 포장 시 성상·색상 변형은 없기 때문에 안심하고 복용해도 된다. 시험결과, 상온 보관(15~30℃·습도60%)할 경우 3달까지는 색상·함량 변화가 없음을 확인했다"고 밝혔다. 종근당 고혈압치료제 텔미누보도 인습성 개선 후 덥고 습한 조건에서 노출 상태로 12시간 보관했을 때 성상 변화가 관찰되지 않았다. 또, 약포지에 보관 시 수분 함량 증가를 비교하는 12개월 장기관찰과 6개월 다습조건에서 제품의 수분 증가 정도가 감소한 것이 입증됐다. 텔미누보는 인습성 개선 후 전 제형을 병포장으로 전환하고 4가지 용량(40/2.5mg, 40/5mg, 80/2.5 mg, 80/5 mg)으로 출시되고 있다. 한편 콜린알포세레이트, 아목시실린·콜라불란산계열 항생제 가루약 등도 인습성 약물로 보관과 관련한 각별한 복약지도가 요구된다.

대화제약 경구용 위암치료제 리포락셀(파클리탁셀)이 미국 내 희귀의약품 지정(ODD) 가능성이 높은 것으로 관측된다. 30일 미국 FDA 신약심사부에 따르면 FDA 웹사이트 상으로도 리포락셀 위암 적응증 관련 Pre-IND 미팅이 가능하고, 기준약물인 BMS 탁솔주와의 비교임상 데이터 충족 시 위암 적응증 희귀의약품 지정도 가능하다. FDA의 희귀의약품 지정 기준은 유병인구 20만명 이하다. EU의 희귀의약품 지정 기준은 1만명 당 5명으로 설정돼 있다. 위암 유병률은 1만명 당 2.3~4.5명으로 기준을 충족한다. 현재 미국은 39개 제품이 위암 적응증 희귀의약품으로 지정돼 있다. 리포락셀은 세계 최초 세포독성 항암 경구용 액상제로 ‘진행성·전이성·국소 재발성 위암’에 효능효과를 발현한다. 국내 임상3상 참여 환자는 238명으로 오심·구토 증상과 탈모와 신경병증 부작용 등을 감소시킨 장점이 있다. 환자 복용 편리성(자택에서 복용) 향상은 전처치 등 간접비를 감소시켜 근본적으로 환자 의료비 부담을 덜어 주고 있다. 28일(4주)을 주기로 3주간 투여 후 1주간 휴약 한다. 매주기 제 1, 8, 15일에 1일 2회(아침·저녁) 식후 1시간 경과 후 1회 200mg/m² 복용한다. FDA 개량신약 허가규정인 505B2를 살펴보면 주사제와 경구용 비교임상 데이터 확보가 첫 번째 구비 조건이다. FDA 신약심사부 관계자는 "투여경로변경(주사제→경구용 액상제)으로 부작용 감소와 환자 복약 편의성을 높인 부분은 신약에 준하는 제품력으로 인정된다"며 "개량신약으로서 충분한 우대가치가 있을 것"으로 내다봤다. 특히 이 관계자는 "오리지널 약물인 탁솔이 이미 글로벌 임상을 통해 인종 간 교차임상을 진행한 것으로 안다. 때문에 투여경로변경 제품인 리포락셀은 굳이 교차임상을 따로 진행치 않아도 될 것으로 판단된다. 투여경로변경으로 약효 차별성이 인정되는 것은 아니다"고 해석했다. 이 같은 FDA 신약심사부 관계자의 판단은 탁솔주의 일본 임상 결과에 대한 우리나라 식약처의 인용에서도 잘 나타나고 있다. 탁솔주는 미국에서는 위암 적응증을 받지 않고, 난소암·유방암·비소세포폐암 등의 적응증을 획득했다. 일본에서는 임상 2상(100명 규모·210mg/m²)만을 통해 위암 적응증을 확보했다. 우리나라 식약처는 일본에서 진행된 임상2상 데이터를 근거로 위암 적응증을 인정해 줬다. 한편 한미약품이 임상 1상 완료 후 2011년 미국 아테넥스에 라이선스 아웃한 경구용 정제 항암치료제 오락솔(파클리탁셀) 역시 지난 4월 FDA로부터 혈관육종 치료를 위한 희귀의약품 지정을 받은 바 있어 리포락셀의 위암 적응증을 살린 미국 진출 가능성도 높을 것으로 점쳐진다.

막스 하스만(Max Hasmann) 로슈 혁신센터 항암제 연구원 항암제 특화 제약사 로슈, 그 역량이 집중된 영역은 단연 유방암이다. '허셉틴(트라스트주맙)'으로 HER2 양성 전이성 유방암 치료의 새 지평을 열었던 이 회사는 HER2 이합체화억제제(HDI, HER2 Dimerization Inhibitor) '퍼제타(퍼투주맙)'와 항체-약물접합체(ADC, Antibody-drug conjugate) '캐싸일라(트라스투주맙 엠탐신)'을 내놓으며 입지를 강화하고 있다. 이중 퍼제타는 허셉틴, 탁소텔 포함 3제요법을 통해 유방암치료제 역사상 최장 생존율을 기록했다. 로슈 스스로 허셉틴의 임상적 성과를 뛰어넘은 셈이다. 퍼제타는 여기에 얼마전 적응증을 추가하면서 HER2 표적치료에서 수술 전후와 무관하게 사용이 가능해졌다. 수술 전 보조요법에서는 허셉틴과 탁소텔 병용 보다 뛰어난 완전관해율 을 나타냈고 수술 후 보조요법에서는 허셉틴 단독요법 대비 재발 위험을 19 ~ 23% 낮췄다. 데일리팜이 개발자 막스 하스만(Max Hasmann) 로슈 혁신센터 항암제 연구원을 만나, 병용하는 표정항암제 퍼제타의 개발 스토리를 들어 봤다. -퍼제타의 개발과정이 순탄치만은 않았던 것으로 알고 있다. 사실 퍼제타는 세상에 나오지 못할 뻔한 약이다. 허셉틴이 만들어지던 1986년 즈음, 제넨텍 연구자들은 HER2 유전자를 옮긴 쥐의 세포주(cell line)로부터 여러 종류의 항체를 얻었다. 그 중 하나가 바로 퍼제타(2C4)다. 당시 퍼제타는 활성도가 높지 않다는 이유로 연구 대상에서 제외됐었지만, 제넨텍의 마크 슬리코브스키(Mark Sliwkowski) 박사가 후속 기초연구를 진행하는 과정에서 퍼제타가 흥미로운 결과를 보이면서 본격적인 연구가 시작됐다. 퍼제타의 개발 과정이 처음부터 순조로웠던 것은 아니지만 중간에 로슈 독일 연구진이 퍼제타 개발에 뛰어들면서 지금에까지 이르게 됐다. -단독요법에서 기대할만한 결과를 얻지 못했던 것인가? 그렇다. 개발 초기 단계에서는 다양한 적응증을 대상으로 퍼제타 단독요법의 치료 효과를 연구했다. 그러나 3상 임상연구까지 추진할 만한 확신을 주는 결과는 얻지 못했다. HER2 수용체의 활성화 기전과도 연관이 있어 보인다. HER2 양성 유방암에서 치료제는 HER2가 다른 HER family와 결합하는 이합체화 과정도 차단해야 하지만 HER2 수용체의 세포 바깥 부분(extracellular domain)을 잘라서 암세포의 추가적인 활성화를 막는 역할도 해야 한다. 이런 맥락에서 퍼제타와 허셉틴이 상호보완적인 역할을 해 치료 효과를 높이는 시너지에 주목한 것이다. -병용요법으로 전략을 바꾼 것이 개발과정의 중요한 포인트였던 것 같다. 시작은 허셉틴과 퍼제타의 기전이 조금 다르다는 호기심 때문이었다. 두 치료제가 항체 결합을 하는 기전이 다른데도 같은 수용체(HER2)에 작용한다는 지점이 신기했다. 하나의 수용체를 타겟하는 두 가지 표적치료제를 병용요법으로 쓰는 방식이 얼마나 유효할 지에 대한 궁금증이 있었다. 실제 임상 결과 퍼제나+허셉틴 병용요법의 전임상 데이터가 전례를 찾아보기 힘들 정도로 우수했기 때문에 계속 연구를 진행하게 됐다. -어렵게 시작된 퍼제타·허셉틴 병용요법 임상의 결과는 어떠했는가? 연구를 중단했다 다시 재개한 케이스이기 때문에 처음에는 조심스런 분위기 속에서 연구가 진행됐다. 그러나 결국 이 연구가 전체 프로그램을 살려낸 '돌파구(breakthrough)'가 됐다. 참가자들은 허셉틴 치료에도 불구하고 암이 진행된 HER2 양성 진행성 전이성 유방암 환자들이었다. 허셉틴 치료 이후에도 질환이 진행된 환자들이었기 때문에, 항암화학요법 없이 퍼제타를 병용했다. 연구를 시작하면서도 낙관적이지 못했는데 아주 놀라운 결과가 나왔다. 완전관해가 확인된 케이스만 5건이었고 부분관해를 보인 환자는 더 많았다. 연구 참여 당시 진행성 암이 있었던 환자들도 6개월 이상 안정된 모습을 보였다. 전반적으로 50% 이상의 환자에게서 임상적 유용성을 확인할 수 있었다. 그만큼 허셉틴과 퍼제타를 함께 사용했을 때 시너지 효과가 있다는 것을 명확하게 보여준 연구였다. -해당 초기 임상을 발판으로 랜드마크 임상에 가속도가 붙게된 것인가? 로슈의 독일 연구진에서 이와 같은 퍼제타+허셉틴 병용요법의 가능성을 확인한 후 본격적인 연구가 시작됐다. 그게 바로 CLEOPATRA 임상연구와 NeoSphere 임상연구다. CLEOPATRA 임상연구는 전이성 유방암에 대한 허가 임상 연구였고, NeoSphere 임상연구는 수술 전 보조요법 대상 연구였다. -전이성 유방암 연구를 시작하면서 수술 전 보조요법 임상연구를 보다 빨리 진행한 이유가 있는가? 수술 전 보조요법 연구를 시작한 이유는 두 가지다. 첫 번째는 환자들에게 치료결과를 빨리 확인할 수 있기 때문이다. 특히 연구 대상자들이 수술 전 환자들이기 때문에 완전관해율(pCR)을 명확하게 파악할 수 있다는 장점이 있었다. 그리고 수술 전 보조요법 단계에서 퍼제타·허셉틴 병용의 치료 결과가 긍정적이라면 수술 후 보조요법(Adjuvant) 연구도 조금 더 빠르게 진행할 수 있을 것이라고 생각했다. 실제로 수술 전 보조요법에서 퍼제타는 매우 뛰어난 치료효과를 보여 수술 후 보조요법 연구를 바로 이어갈 수 있게 됐다. 두 번째는 약물 병용 전략에 대한 과학적인 궁금증이다. 수술 전 보조요법 세팅에서는 환자들이 수술을 포함해 다음 단계의 치료를 받기 때문에, 치료군을 설정하는 데 윤리적인 제약이 상대적으로 적다. 때문에 퍼제타와 화학요법 병용이나 항암화학요법 없이 퍼제타·허셉틴 병용만 시행하는 군 등 다양한 병용 전략의 임상적 효과를 살펴볼 수 있었다. NeoShpere 임상연구의 성과를 바탕으로 퍼제타는 FDA로부터 수술 전 보조요법 허가를 받게 됐다. -수술 후 보조요법 적응증 획득의 기반이 된 APHINITY 연구의 설계 전략은 무엇이었나? 수술 후 보조요법에서 퍼제타 병용요법의 치료 효과를 확인하려 했던 이유는, 완치에 얼마나 접근할 수 있는 지를 보기 위해서였다. 조기 유방암 환자들의 재발 위험 감소는 결국 전이성 유방암으로 인해 고통 받는 환자들을 줄일 수 있다는 뜻이다. APHINITY의 연구 설계 자체는 비교적 간단했다. 앞선 연구를 통해 퍼제타가 허셉틴과 상호보완적인 작용을 통해 좋은 효과를 낸다는 기전을 이미 파악하고 있었기 때문에 두 가지를 함께 병용하는 방향으로 접근해야겠다는 큰 틀에서 시작했다. 기존에 표준치료(SOC, standard of care)로 권고되는 허셉틴과 항암화학요법, 여기에 퍼제타를 추가한 퍼제타·허셉틴·항암화학요법 치료 군을 비교하게 됐다. -기존 유방암 치료제 임상들을 보면 1차평가변수로 무병생존기간(DFS, Disease Free Survival)를 많이 사용했는데, APHINITY 임상에서는 침습성 무병생존기간(iDFS, invasive Disease Free Survival)을 사용했다. 어떤 의미가 있는지 궁금하다. iDFS는 상대적으로 새로운 평가변수다. 이 연구에서 iDFS를 활용한 이유는 치료의 효과를 보다 더 정밀하고 정확하게 확인하기 위해서다. DFS는 대장암처럼 유방암과 관련없이 새로 발생하는 암도 약제로 인한 재발로 간주하기 때문에 실제로 약물의 효과를 평가하기에 적절하지 않다는 문제점들이 있었다. 때문에 약물의 치료 효과를 보다 정밀하게 측정할 수 있는 평가변수로 iDFS를 선택하게 됐다. -National Cancer Institute 같은 곳에서는 이미 2007년부터 iDFS를 평가변수로 권고해온 것으로 알고 있다. 앞으로 유방암 임상연구들이 평가변수로 DFS 대신 iDFS를 활용하게 될 것이라고 보는가? 미래에는 iDFS가 더 흔하게 활용될 것이라고 생각한다. 하지만 APHINITY 연구에서는 iDFS 뿐만 아니라 DFS도 2차 평가변수로 활용됐다. 두 가지 평가변수를 함께 쓰면 DFS와 iDFS의 비교가 가능해지는 장점이 있다. 향후 이러한 연구들이 많아지면, 어떤 평가변수가 더 정확하게 치료 효과를 반영하는 지 평가할 수 있게 될 것이다 -향후 퍼제타와 관련, 적응증 추가 계획이 있는가? 현재 퍼제타의 잠재력을 알아보기 위한 몇 가지 연구가 진행되고 있다. 그 중 하나가 미국 로슈 Medical Affairs 팀의 My Pathway 연구이다. 해당 연구에서는 여러 종류의 암의 특성을 분석해 각각의 암이 유발하는 결함들의 특징을 살펴본 후, 이를 기반으로 가장 적합한 치료제를 알아본다. HER2 관련 부분을 연구하는 팀도 있다. 해당 팀이 대장암, 간암, 유방암 등 HER2 양성의 특성이 있는 암종에 퍼제타·허셉틴 병용요법을 시도하는 연구를 진행 한다. 연구는 아직 종료되지 않았으며 올해 ASCO에는 중간결과만 발표됐다. -가장 기대되는 암종이 있나? 현재로서 가장 데이터가 많은 암은 대장암이다. 하지만 여러 암들 중 HER2 수용체가 과발현되는 암은 다른 암 보다 발병 비율이 낮고 드문 편이다. 각 암종 별로도 HER2 양성인 환자군을 파악해서 연구에 참여시키는 과정이 필요한데, 암 자체가 유병률이 낮으면 그 암의 환자 중에서도 HER2 양성인 환자를 확보하여 실험에 참여시키는 것이 어려운 점이라 할 수 있다. -퍼제타가 HER2 영역에서 새로운 패러다임을 보여준 것은 인정한다. 그럼에도 불구하고 HER2 양성 유방암 치료에서 여전히 미충족 수요가 있는 것 같은데, 퍼제타 이후의 전략에 대해 궁금하다. 지금까지 HER2 양성 유방암 치료 분야에서 좋은 치료제들이 많이 등장했지만 여전히 재발하는 환자들이 분명히 있다. 우리는 재발을 조금이라도 더 줄일 수 있는 치료제를 개발하기 위해 계속해서 노력할 것이다. 뿐만 아니라 재발 환자에게도 효과적인 치료제 개발을 시도 하고 있다. 퍼제타는 유방암 치료의 종착지가 아닌 과정이다. 로슈는 과학을 기반으로 미충족 수요를 해결하기 위한 신규 물질들을 찾아내겠다는 의지를 가지고 R&D에 헌신하고 있다.

통상적으로 국내 제약·바이오기업들은 의약품 기술 이전 계약을 체결할 때 상업화 단계 도달시 받을 수 있는 전체 계약 규모를 집중적으로 부각하는 경우가 많다. 하지만 한미약품의 ‘올무티닙’이나 동아에스티의 ‘에보글립틴’의 사례처럼 권리가 반환되면 애초에 발표된 계약 규모가 기술 수출의 가치를 왜곡하는 결과를 초래하게 된다. 기술이전이나 수출 계약의 가치를 살펴보려면 기술을 넘긴 업체가 받기로 확정한 계약금 규모를 유심히 살펴봐야 한다는 지적이 제기된다. 유한, 2400억 규모 기술이전 체결...계약금 비중은 0.3% 29일 업계에 따르면 유한양행은 지난 26일 미국 스파인바이오파마와 퇴행성디스크질환치료제 'YH14618'의 기술이전 계약을 체결했다. 총 계약 규모는 2억1815만달러(약 2400억원)로 계약금은 65만달러, 개발·허가 및 매출에 따른 단계별 마일스톤은 2억1750만달러다. 이 계약의 특징은 유한양행이 수령키로 확정된 계약금 규모가 전체 계약 규모의 0.3%에 불과하다는 점이다. 최악의 경우 'YH14618'이 후속 개발단계에 진입하지 못하면 계약금 65만달러가 유일한 기술료 수익으로 끝날 수 있다는 의미이기도 하다. 'YH14618'이 개발이 중단된 약물이라는 점이 낮은 계약금 비중의 요인으로 분석된다. 유한양행은 YH14618의 임상 2a상에서 성공했지만 임상2b에서 위약 대비 통계적 유의성을 입증하지 못했다는 2016년 10월 임상중단을 결정했다. 김태희 미래에셋대우 연구원은 보고서를 통해 "계약금이 마일스톤의 0.3%에 불과한 65만 달러라는 점은 아쉬운 부분이다. 이는 국내 임상에서 유효성 입증에 실패했기에, 스파인 바이오파마도 리스크 관리 차원에서 마일스톤 지급을 개발 후기에 높게 설정했을 것으로 판단된다"라고 분석했다. 다만 'YH14618'의 기술이전은 계약금 규모가 크지 않지만 개발을 중단한 신약 후보물질의 상업화 가능성을 살렸다는 점에서 의미가 큰 계약으로 평가된다. 총 계약규모, 권리반환 등 변수에 가치 왜곡 우려 의약품 기술이전 계약을 평가할 때 계약금을 유심히 봐야한다는 교훈을 준 대표적인 사례는 한미약품의 올무티닙 권리 반환이다. 한미약품은 지난 2015년 3월 베링거인겔하임과 항암제 ‘올무티닙’의 기술이전 계약을 맺었다. 계약 규모는 계약금 5000만달러를 포함해 총 6억9000만달러다. 하지만 1년 6개월만인 2016년 9월 올무티닙의 권리가 반환됐다. 한미약품이 올무티닙의 기술수출로 받은 금액은 계약금 5000만달러와 단계별 기술료(마일스톤) 1500만달러 등 총 6500만달러로 최종 집계됐다. 애초 발표 당시 계약 규모보다 10분의 1에도 못 미치는 수준으로 쪼그라든 셈이다. 의약품의 기술이전 이후 다양한 사유로 개발이 중단되거나 권리가 반환되는 것은 다반사다. 성공보다 훨씬 높은 실패 가능성을 내포하기 때문이다. 동아에스티는 2016년 4월 토비라테라퓨틱스에 당뇨치료제 ‘에보글립틴’을 비알코올성지방간염치료제 개발을 위해 넘기는 기술이전 계약을 맺었다. 계약 규모는 계약금과 마일스톤을 포함해 총 6150만달러에 달했지만 이듬해 11월 권리가 반환되면서 동아에스티가 수령한 금액은 전체 계약 규모에 비해 미미한 수준으로 알려졌다. 물론 애초에 받은 계약금을 되돌려주는 경우도 있다. 한미약품은 2015년 11월 사노피와 총 39억 유로 규모의 퀀텀프로젝트(에페글레나타이드·지속형인슐린·에페글레나타이드+지속형인슐린) 기술 수출 계약을 맺었다. 계약금은 4억 유로(약 5000억원)다. 하지만 2016년 말 지속형인슐린의 권리 반환 등을 담은 계약 내용 수정으로 한미약품은 1억 9600만 유로를 사노피에 되돌려줬다. 당초 한미약품은 사노피와 기술수출 계약을 체결할 때 반영한 최대 2억 유로의 계약 종료(터미네이션) 조항이 발동된 것이다. 사노피와의 계약 규모는 반환 금액 1억9600만 유로와 마일스톤 축소 금액 7억8000만 유로를 제외하면 나머지 2개 제품이 모두 상업화에 성공하면 총 28억2400만 유로로 줄었다. 코오롱생명과학도 유전자치료제 ‘인보사’의 기술수출로 미츠비시타나베제약으로부터 받은 계약금 25억엔을 돌려줄 위기에 처했다. 코오롱생명과학은 2016년 11월 미츠비시타나베와 인보사의 일본 시장에 대한 독점적 개발 및 판매 권리를 넘기는 기술수출 계약을 체결했다. 계약금은 25억엔이며 인보사의 일본내 개발, 허가, 상업화에 따른 단계별 기술수출료는 총 432억엔을 받는 조건이다. 코오롱생명과학이 수령한 계약금 25억엔은 계약 당시 미환불조건이라고 발표됐다. 하지만 2017년 말 미츠비시가 계약 위반을 이유로 계약 취소와 계약금 반환을 통보하면서 현재 중재절차가 진행 중이다. 계약금 규모 분석 결과 한미·동아 등 고순도...초기 단계일수록 계약금 비중↓ 국내 제약·바이오 기업의 주요 기술수출 계약서 전체 계약 규모가 아닌 계약금 규모로 따지면 한미약품이 다른 계약을 압도한다. 2015년 사노피와 맺은 퀀텀프로젝트 기술이전의 경우 계약 수정 이후 계약금 감소를 반영하더라도 계약금 규모는 2억400만유로(약 2650억원)에 이른다. 국내 기업의 의약품 기술수출 계약에서 계약금이 1000억원을 넘긴 적은 사노피의 퀀텀프로젝트 이외에 한미약품이 2015년 11월 얀센과 맺은 지속형 비만당뇨치료제 HM12525A가 유일하다. 한미약품이 이 계약으로 얀센으로부터 받은 계약금은 1억500만달러(약 1200억원)다. 전체 계약 규모에서 계약금이 차지하는 비중을 살펴봐도 전반적으로 한미약품의 기술수출이 높은 순도를 나타낸다. 얀센에 넘긴 지속형 비만당뇨치료제는 계약금(1억500만달러)이 총 계약 규모(9억1500만달러)의 11.48%에 달했다. 제넨텍과 체결한 표적항암제의 경우 계약금(8000만달러)은 총 계약 규모(9억1000만달러)의 8.79%를 차지했다. 한미약품이 일라이릴리, 사노피(계약 수정 전 기준) 등과 맺은 기술수출에서도 전체 계약 규모 대비 10% 안팎의 계약금이 책정됐다. 한미약품의 주요 기술수출 계약이 전체 계약 규모 뿐만 아니라 계약금 규모에서도 실속을 챙겼다는 해석이 나오는 이유다. 계약금 규모의 산정 기준은 해당 기술의 상업적 가치와 함께 성공률을 기반으로 책정된다. 업계 한 관계자는 “통상적으로 개발 단계의 진척도가 높을 때 계약금 비중이 높아진다”라고 설명했다. 지난 2월 SK케미칼은 사노피파스퇴르와 총 1억5500만달러 규모의 세포배양 독감백신 기술이전 계약을 체결했는데, 계약금(1500만달러)이 차지하는 비중은 9.68%에 달했다. 이미 개발이 완료된 기술이라는 이유로 계약금이 높게 책정된 것으로 분석된다. 지난해 11월 제넥신의 I-Mab과의 항암제 기술수출 계약에서 계약금 비중은 2.14%에 그쳤고 지난달 크리스탈지노믹스가 앱토즈바이오사이언즈에 기술이전한 급성골수성백혈병치료제의 계약금은 전체 계약 규모의 2.40%에 불과했다. 두 제품 모두 임상1상시험을 통과하지 않은 상태라 기술 도입 업체에서도 리스크를 줄이려는 장치를 둔 것으로 보인다. 지난 1월 동아에스티가 뉴로보파마슈티컬즈에 기술을 넘긴 당뇨병성신경증치료제 DA-9801의 계약금 비중도 1.11%로 낮은 수준이다. 동아에스티는 2015년 5월 미국 임상2상시험을 종료한지 2년 8개월이 지난 이후에 기술이전 계약을 성사시켰다. 기술이전 파트너를 찾는 작업이 쉽지 않아 높은 수준의 계약금을 따내기 어려운 상황이었던 것으로 추측된다. 동아에스티는 뉴로보의 지분 5%를 받기로 했지만 현재로서는 비상장기업이어서 가치평가가 힘들다. 다른 계약과 비교하면 동아에스티가 2016년 말 애브비바이오테크놀로지와 체결한 기술이전 계약이 높은 순도를 보인다는 것을 파악할 수 있다. 동아에스티는 애브비 바이오테크놀로지와 면역항암제 '멀티K(MerTK) 저해제' 개발 및 기술 이전 계약을 체결했다. 계약 규모는 총 5억2500만달러(6300억원)이며 계약금 4000만달러(약 480억원), 개발 허가 판매에 따른 마일스톤은 최대 4억8500만달러(5820억원) 규모다. 이 계약에서 계약금의 비중은 7.62%다. 후보 물질 탐색 단계에 이뤄진 기술수출이라는 사실을 감안하면 계약금 규모와 비중 모두 파격적인 조건이라는 평가가 나온다. 후보물질 발굴도 이뤄지지 않았지만 거래 상대방에서 이 기술의 가치와 성공률을 높게 평가한 것으로 추측이 가능하다. 아스트라제네카-머크, 항암제 공동개발 계약 2017년 최대규모 글로벌 시장에서도 기술의 가치가 높으면서도 개발 단계가 후기로 접어들수록 계약금의 비중은 큰 편이다. 글로벌 의약품 시장조사기관 아이큐비아의 최신 보고서(IQVIA PHARMA DEALS, Review of 2017)에는 이 같은 관점이 잘 반영됐다. 아이큐비아에 따르면 최근 5년간 제약바이오업계 기술이전 건수는 연간 900건 전후로 집계된다. 2017년의 경우 전년보다 계약건수 자체는 소폭(2%) 감소된 반면 계약규모는 오히려 28% 늘어났다. 지난해 성사된 글로벌 기술이전 계약 중 최대 규모로 꼽히는 아스트라제네카와 머크(MSD)의 항암제 공동개발 제휴가 포함된 덕분이다. 양사는 2017년 7월 아스트라제네카의 난소암 치료제 린파자와 3상임상 단계인 MEK 억제제 셀루메티닙의 글로벌 공동개발 및 판매 계약을 체결했다. 각 사가 보유한 PD-1 항체 키트루다와 PD-L1 항체 임핀지의 린파자 병용전략을 모색하고, 셀루메티닙의 적응증을 다양한 암종으로 확대한다는 내용이다. 당시 머크는 선계약금으로 16억 달러(한화 약 1조 7896억원)를 지급했다. 라이선스 옵션(7억 5000만 달러)과 향후 상업화 단계에 따라 약속된 마일스톤(61억 5000만 달러)를 전부 합칠 경우, 전체 계약규모는 85억 달러(한화 약 9조 5072억원)에 달한다. 이미 2억 1600만 달러의 연매출(2016년 기준)을 내고 있는 린파자와 3상임상까지 진전된 셀루메티닙의 가치가 반영된 결과 계약금 비중이 18.82%까지 늘었다. 지난해 중국 바이오텍 활약 두드러져…계약금 비중 20% 내외 빅딜을 성사시킨 또다른 주인공은 미국임상종양학회(ASCO 2017) 당시 암종과 관계없이 치료효과를 나타내는 TRK 표적항암제 라로트렉티닙으로 화제를 모았던 중국의 생명과학기업 록소 온콜로지(Loxo Oncology)다. 록소는 작년 11월 바이엘과 라로트렉티닙(LOXO-101)과 LOXO-195의 글로벌 개발 및 상업화 제휴계약을 체결했다. 바이엘은 2개 후보군을 확보하는 대가로 지급한 선계약금 4억 달러 이외 개발단계에 따른 마일스톤 등을 합친 총 계약금은 15억 5000만 달러다. 계약금 비중이 20%를 상회한다. 라로트렉티닙은 종양 위치가 아닌 유전자변이에 따라 투여하는 신개념의 항암제다. 결장암부터 폐암, 췌장암, 갑상선암, 흑색종 등에 이르기까지 17개 암종에서 76%(50명 중 38명)의 종양반응률이 보고됐다. 이 같은 초기 임상 결과에 근거해 지난해 말 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA)에 신약허가신청서를 제출했다. 올해 5월 FDA 신속심사 대상으로 지정된 뒤 심사 결과를 기다리고 있다. 지난해 7월 세엘진과 PD-1 항체 티스레리주맙(BGB-A317)의 공동개발 및 판매 계약을 체결한 중국의 베이진(BeiGene)도 비교적 높은 계약금을 수령했다. 세엘진은 아시아를 제외한 미국, 유럽, 일본 등에서 티스레리주맙의 글로벌 판권을 확보하는 조건으로 계약금 2억 6300만 달러를 지급하고, 추가로 1억 5000만 달러의 지분투자를 감행했다. 순수 계약금 비중만 따져도 전체 계약금 대비 17.62%를 차지한다. 티스레리주맙은 비록 초기 임상 단계지만 PD-1에 대한 친화성과 특이성이 높아 다른 면역세포와의 상호작용을 최소화 한다는 차별성을 인정받고 있다. 베이진은 일본을 제외한 아시아 국가에서 BGB-A317의 혈액암 및 고형암 적응증을 개발, 판매할 수 있는 독점권을 유지하는 동시에 세엘진의 중국 사업부를 인수함으로써 아브락산, 레블리미드, 비다자 등 중국에서 허가된 세엘진 품목의 판매권한과 림프종 및 간세포암 치료제로 개발 중인 CC-122의 중국 라이선스를 획득했다. 아이큐비아 "기술 가치 평가, 전체 계약규모보다 선계약금이 유용" 물론 계약규모가 공개되지 않거나 계약조건의 특이성 때문에 계약금 비중을 따지기 쉽지 않은 사례도 있다. 가령 지난해 말 난징 레전드바이오텍과 B세포 성숙화항원(BCMA) 타깃 CAR-T 치료후보물질 LCAR-B38M의 공동개발 및 상업화 계약을 체결한 얀센 바이오텍은 계약금으로 3억 5000만 달러(한화 약 3767억원)를 지급했다. 향후 제품허가 등 개발성과가 도출될 때마다 추가비용을 지급한다고 알려졌는데, 구체적인 계약조건은 확인되지 않았다. 지난해 1월 노바티스가 아이오니스파마슈티컬즈의 계열사인 아케아테라퓨틱스와 체결했던 심혈관 치료후보물질 2건에 관한 기술이전 거래도 이례적이다. 노바티스는 각각 2상과 1상임상 단계인 AKCEA-APO(a)-LRx와 AKCEA-APOCIII-LRx 2종의 후보물질을 확보하는 대가로 선계약금 7500만 달러를 지급했다. 전체 계약규모(16억 5500만 달러)와 비교할 때 계약금 비중이 4.53%로 낮은 편에 속하는데, 아이노니스에 대한 지분투자 1억 달러를 비롯해 근시일 내에 2억 2500만 달러를 지급하기로 약속한 것으로 알려졌다. 아이큐비아는 이 보고서에서 "기술이전 계약과정에는 개발 가능성이 희박한 적응증이나 불가능한 판매목표 등이 반영되기 때문에 계약규모가 부풀려지게 마련이다. 전체 계약규모보다는 선계약금 규모가 이전 기술의 가치를 평가하는 데 보다 정확한 정보를 제공할 수 있다"고 분석했다.