[데일리팜=천승현 기자] 뇌기능개선제 ‘콜린알포세레이트’(콜린제제)의 재평가 임상시험이 본격적으로 시작된다. 제약사들은 연간 5000억원에 육박하는 시장을 사수하기 위해 총력전을 펼칠 태세다. 임상시험 실패시 최악의 경우 건강보험공단으로부터 3조원 규모의 환수가 진행될 수 있어 제약사들이 크게 긴장하는 분위기다. ◆식약처, 6개월만에 콜린제제 임상계획 승인...최대 6년6개월내 종료 13알 업계에 따르면 식품의약품안전처는 지난 10일 콜린제제의 유효성 평가를 위한 임상시험 계획서를 승인했다. 식약처는 지난해 6월 콜린제제 보유 업체들을 대상으로 임상시험 자료 제출을 요구했다. 임상시험을 실시할 경우 12월 23일까지 임상시험 계획서를 제출할 것을 지시했다. 종근당, 대웅바이오 등 제약사 57곳이 임상시험 계획서를 제출했다. 식약처의 보완 지시를 통한 임상 설계 변경 등을 통해 6개월만에 임상시험 계획서가 승인됐다. 콜린제제는 ▲뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 ▲감정 및 행동변화 ▲노인성 가성우울증 등 3개의 적응증을 보유 중인 약물이다. 임상 재평가 대상이 되는 효능·효과 3개 적응증 중 ‘뇌혈관결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군’ 1개에 해당한다. 나머지 2개는 제외됐다. 재평가 임상은 종근당과 대웅바이오의 주도로 진행된다. 종근당이 퇴행성 경도인지장애와 혈관성 경도인지장애 임상시험을 각각 수행하고, 대웅바이오가 치매 환자 대상 임상시험을 진행하는 방식이다. 당초 종근당과 대웅바이오는 설계된 임상시험을 통해 3개의 적응증 모두 인정받을 것으로 관측했지만 식약처는 1개의 적응증만 인정할 수 있다고 판단했다. 보건복지부에 따르면 지난 2019년 기준 콜린제제의 처방금액 3525억원 중 뇌혈관결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군‘은 3132억원으로 88.9%에 달한다. 2개의 적응증이 삭제되더라도 처방액 대부분은 유지할 수 있다는 의미다. 종근당·대웅바이오 컨소시엄이 추정한 예상 임상비용은 총 271억원으로 알려졌다. 제약사 57곳이 약 4억7500만원씩 부담하는 방식이 유력하다. 종근당이 진행하는 경도인지장애 환자 대상 임상시험의 경우 종료시한이 3년 9개월로 설정됐다. 대웅바이오의 알츠하이머 환자 대상 임상시험의 경우 4년 6개월 이내에 마무리해야 한다. 당초 제약사들은 최대 7년의 임상기간을 요구한 것으로 전해졌지만 식약처는 수용하지 않았다. 식약처는 지난 13일부터 의약품 재평가 제출기한 연장에 대한 법적 근거 마련과 기한 연장 기준을 명시한 ‘의약품 재평가 실시에 관한 규정’을 개정·시행했다. 부득이한 사유로 인해 재평가 결과 자료 제출을 정해진 기한 내에 완료하지 못하는 경우 제출기한을 1회에 한해 최대 2년까지 연장할 수 있는 내용이다. 콜린제제의 임상시험은 경도인지장애 대상은 최대 5년 9개월, 알츠하이머 환자 임상은 최대 6년 6개월 이내에 종료해야 한다는 얘기다. ◆작년 처방규모 4600억...제약사들, 시장사수 총력전 제약업계에서 콜린제제의 임상재평가에 대해 관심이 큰 배경은 시장 규모가 크기 때문이다. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 콜린제제의 지난해 원외 처방금액은 4600억원을 기록했다. 외래 처방 의약품을 성분별로 보면 콜린제제는 아토르바스타틴 단일제에 이어 처방 규모가 전체 2위에 해당한다. 콜린제제는 최근 들어 가장 가파른 상승세를 기록 중인 시장이다. 지난 2015년 1518억원에서 2016년 1955억원으로 28.8% 증가한데 이어 매년 20% 이상의 성장률을 기록했다. 지난 5년새 처방 규모가 3배 이상 확대됐다. 올해 1분기 콜린제제의 처방시장 규모는 1128억원을 기록하며 여전히 식지 않는 인기를 과시했다. 노인 환자들을 중심으로 뇌기능개선제에 대한 수요가 높아지면서 콜린제제의 사용량도 급증한 것으로 분석된다. 콜린제제가 치매를 근본적으로 치료하는 약물은 아니지만 근본적으로 치매를 치료하는 약물이 제한된데다 제약사들이 노인층을 겨냥해 뇌기능 개선 시장을 집중적으로 두드리면서 시장 규모가 빠른 속도로 확대된 것으로 보인다. 콜린제제의 매출 규모가 큰 제약사들 대부분 임상재평가 참여를 천명했다. 콜린제제 임상재평가 참여사 57개사들은 지난해 총 4047억원 규모의 처방실적을 냈다. 전체 시장의 88.0%를 올리는 업체들이 시장 잔류를 위한 임상시험 수행을 선택한 셈이다. 임상재평가 참여 업체 중 콜린제제 시장에서 지난해 처방액 100억원 이상을 기록한 업체는 8곳에 달한다. 대웅바이오, 종근당, 유한양행, 대원제약, 한국프라임제약, 제일약품, 한국휴텍스제약, 알리코제약 등이 지난해 콜린제제의 처방실적이 100억원이 넘었다. 이중 대웅바이오와 종근당은 1000억원에 육박하는 처방액을 기록했다. 한미약품, 경동제약, 삼진제약, 한국유나이티드제약, 콜마파마, 서흥, 국제약품 등은 작년 콜린제제 시장에서 50억원 이상의 처방실적을 냈다. ◆임상실패시 최대 3조 규모 환수 가능성...임상성패 촉각 만약 제약사들이 콜린제제의 재평가 임상시험에 실패할 경우 막대한 규모의 환수가 진행될 수도 있다. 지난해 말 복지부는 국민건강보험공단에 콜린제제 230개 품목에 대한 요양급여계약을 명령했다. '임상시험에 실패할 경우 식약처에 임상계획서를 제출한 날부터 삭제일까지 건강보험 처방액 전액을 건강보험공단에 반환한다'라는 내용이 담긴 사실상 ‘환수협상’을 진행하라는 의미다. 건보공단과 제약사들은 2차례의 협상기한 연장을 거치고도 합의점을 찾는데 실패했다. 복지부는 최근 건보공단에 오는 7월 13일까지 협상을 진행하라고 명령한 상태다. 만약 제약사들이 건보공단과 환수협상을 체결하고 콜린제제의 임상시험에 실패할 경우 그동안 올린 처방실적을 물어야 하는 상황이 올 수 있다. 최악의 경우 6년 6개월 동안 임상시험을 진행한 결과 실패해 적응증이 삭제될 경우 6년 6개월간의 처방실적을 환수해야 한다. 작년 처방실적 4600억원으로 추산하면 6년6개월의 처방실적은 약 2조9900억원에 달한다. 콜린제제의 임상 결과에 따라 약 3조원 규모의 환수를 두고 초유의 대립각이 펼쳐질 수 있다는 얘기다. 제약사들이 재평가임상시험에 착수한 상황에서 콜린제제의 환수협상을 수용할 가능성이 희박한 이유다. 제약사들은 복지부의 환수협상 명령에 대해 일제히 행정소송과 집행정지를 청구하며 강하게 저항할 정도로 콜린제제 시장 사수를 위해 총력전을 펼치고 있다. 제약사들은 복지부의 환수협상 명령에 대해 일제히 행정소송과 집행정지를 청구했다. 소송은 대웅바이오 등 28개사와 종근당 등 28개사로 나눠 진행됐다. 대웅바이오 등의 사건은 법무법인 광장이 맡는다. 대웅바이오 등은 지난해 12월30일 환수협상의 집행정지를 제기했는데, 1심과 2심 모두 기각됐다. 종근당 등은 지난 1월8일 집행정지 소장을 접수했고 1월29일 기각 판결이 내려졌다. 종근당 등은 항소했고 지난 4월 2심에서도 기각 결정이 나왔다. 제약사 한 관계자는 “만약 콜린제제 환수협상을 체결한 이후 임상시험에 실패할 경우 건강보험 역사상 최대 규모의 환수와 법정 다툼이 펼쳐질 수 있다”라면서 “환수협상을 기피하고 임상시험 성공률을 높이기 위해 총력전을 펼쳐야 하는 상황이다”라고 말했다.

[데일리팜=김진구 기자] GC녹십자가 에스오메프라졸 성분 PPI제제 '에소카정'과 관련해 경동제약에 상표권 침해를 따지고 나섰다. 경동제약의 같은 성분 의약품인 '에소카보정'과 혼동이 우려된다는 이유에서다. 11일 제약업계에 따르면 GC녹십자는 최근 경동제약에 '에소카보정이 에소카정의 상표권을 침해하고 있다'는 내용의 경고장을 발송했다. 녹십자는 공문을 통해 법적 검토를 마쳤으며 18일까지 경동제약의 회신을 요청한 것으로 알려졌다. GC녹십자는 올해 2월 5일 에소카정의 허가를 획득했다. PPI제제인 에스오메프라졸마그네슘삼수화물과 제산제 성분인 침강탄산칼슘이 결합된 복합제다. 위식도 역류질환(GERD)에 쓰인다. 같은 날 같은 성분으로 경동제약 '에소카보정'과 유한양행 '에소피드정'도 허가를 받았다. 세 회사는 PPI+제산제 복합제를 공동 개발했다. 세 제품이 같은 날 허가를 획득할 수 있었던 배경이다. 실제 세 제품은 유한양행 제1공장에서 공동제조하고 있다. 이후 약 4개월간 GC녹십자와 경동제약은 각각 허가받은 제품명으로 판매를 전개했다. 이 과정에서 GC녹십자는 에소카정과 에소카보정의 이름이 비슷해 현장에서 혼선이 적지 않다고 판단했다. 결국 녹십자는 경동제약 측에 상표권 침해를 주장하고 나섰다. GC녹십자가 상표권 침해를 주장할 수 있었던 건, GC녹십자와 달리 경동제약이 상표를 아직 등록하지 못한 상태이기 때문이다. GC녹십자는 의약품 허가에 앞서 지난해 2월 에소카 상표를 출원, 그해 6월 등록에 성공했다. 반면, 경동제약의 경우 GC녹십자보다 7개월가량 늦은 지난해 9월 에소카보 상표를 출원했다. 다만 아직 등록은 하지 못했다. 특허청은 에소카보 상표 등록에 대해 ‘심사대기 중’이라고 밝히고 있다. 요건을 갖춘 상표출원서가 특허청에 수리됐으나, 아직 심사관이 배정되지 않은 상태라는 설명이다. GC녹십자는 경동제약에 상표권 침해와 관련한 입장을 18일까지 회신해달라고 요구했다. 만약 경동제약이 에소카보정이란 상표를 고수하기로 결정할 경우 상표권 침해소송 등의 법적 대응을 검토한다는 방침이다. 경고장을 전달받은 경동제약은 아직 구체적인 대응 방향을 결정하지 않았다. 경동제약 관계자는 "녹십자 측으로부터 관련 내용을 전달받았고, 현재 내부적으로 어떻게 대응할지 검토 중"이라고 말했다.

[데일리팜=천승현 기자] 전문의약품 제네릭 허가 건수가 작년 10월 이후 7개월만에 가장 낮은 수준을 기록했다. 최근 들어 ‘아토젯’ 제네릭의 무더기 진출로 허가 건수가 치솟았지만 다시 개편 약가제도 시행 직후 수준으로 회귀했다. 80%를 상회하던 위탁제네릭의 비중도 50%로 떨어졌다. 10일 식품의약품안전처에 따르면 지난달 전문약 제네릭 허가건수는 44건으로 집계됐다. 4월 116개에서 한달만에 62% 쪼그라들었다. 지난해 10월 한달 동안 43개의 제네릭이 허가받은 이후 7개월만에 가장 낮은 수치다. 올해 들어 제네릭 허가 건수가 급증세를 나타내다 작년 하반기 수준으로 급감한 모습이다. 지난 1월 102개의 제네릭이 허가받았고 2월에는 375개로 치솟았다. 3월과 4월에는 각각 177개, 116개의 제네릭이 신규 진입했다. 올해 초 제네릭 허가 급증은 아토젯 제네릭의 무더기 허가가 지목된다. 지난 2월에만 제약사 89곳이 무려 총 256종의 아토르바스타틴·에제티미브 복합제를 허가받았다. MSD와 종근당이 판매 중인 아토젯의 제네릭 제품이다. 아토젯의 재심사기간이 만료된 지난 1월22일 이후 허가를 신청했고 동시다발로 판매승인을 받았다. 2월에는 MSD의 당뇨약 ‘자누비아’의 제네릭도 44개 허가받았다. 하지만 아토젯과 같은 굵직한 제네릭 시장 진입 요인이 사라지면서 제네릭 허가 건수는 급감한 것으로 분석된다. 제네릭 허가건수 추이를 보면 2019년 초부터 급증했다가 지난해 하반기 들어 주춤한 양상을 보였다. 2019년 1월부터 지난해 5월까지 허가받은 제네릭은 총 5488개로 월 평균 323개에 이른다. 2018년 1년 간 허가받은 제네릭은 총 1110개로 월 평균 93개로 집계됐다. 1년새 허가건수가 3배 이상 증가했다. 정부의 제네릭 규제 강화 움직임에 제네릭 허가가 폭증했다. 작년 7월부터 시행된 개편 약가제도는 제네릭 제품은 생동성시험 직접 수행과 등록 원료의약품 사용을 모두 충족해야만 현행 특허만료 전 오리지널 의약품 대비 53.55% 상한가를 유지하는 내용이 핵심이다. 개편 약가제도에는 급여등재 시기가 늦을 수록 상한가가 낮아지는 계단형 약가제도가 담겼다. 특정 성분 시장에 20개 이상 제네릭이 등재될 경우 신규 등재 품목의 상한가는 기존 최저가의 85%까지 받게 된다. 개편 약가제도 시행 이후 제네릭 허가는 크게 줄었다. 지난해 5월 427개에 달했던 제네릭 허가 건수는 6월 73개로 급감했다. 작년 7월 74개, 8월 51개, 9월 45개, 10월 43개, 11월 58개, 12월 69개 등 7개월 동안 월 평균 58개의 제네릭이 진입했다. 종전 약 1년 반 동안의 월 평균 제네릭 허가 건수의 18% 수준으로 쪼그라들었다. 지난해 5월 급여등재 신청 제품까지 종전 약가제도를 적용받는다. 6월부터 허가받고 급여등재를 신청한 제네릭은 새 약가제도 적용으로 낮은 약가를 받는다는 얘기다. 6월부터 신규 제네릭 허가 건수가 급감한 배경이다. 제네릭 허가 건수는 전 공정 제조 위탁 제네릭의 비중과 비례한다. 위탁제네릭 비중이 클수록 허가 건수가 급증하는 양상이다. 지난해 10월부터 12월까지 허가받은 전문약 제네릭 중 위탁 제품의 비중은 각각 26%, 38%, 70%로 집계됐다. 올해 1월 82%로 상승했고, 2~4월에는 85%, 80%, 78%를 기록하다 지난달 50%로 감소했다. 작년 11월 이후 가장 낮은 수준이다. 업계에서는 아토젯과 같은 대형 신규 제네릭 시장의 개방 여부에 따라 제네릭 허가건수가 큰 기복을 나타낼 것으로 관측한다. 아토젯 시장의 경우 신규로 형성된 제네릭 시장이기 때문에 진입 시기에 따른 약가 편차가 컸다. 시장 진입 시기가 늦어질수록 계단형 약가제도 적용으로 약가가 떨어지는 구조라서 동시다발적인 허가 경쟁이 진행됐다. 제네릭 진입 시기에 따라 약가는 더욱 낮아지기 때문에 약가 선점을 위한 퍼스트제네릭 지위 경쟁은 치열하게 전개될 전망이다.

[데일리팜=김진구 기자] 골다공증치료제 '본비바(성분명 이반드로네이트)'를 둘러싼 특허분쟁이 2심에서 다시 한 번 다뤄진다. 본비바 제네릭을 판매 중인 국내사들의 수백억원대 손해배상 불씨가 아직 완전히 꺼지지 않았다는 분석이다. 10일 제약업계에 따르면 본비바 특허권을 보유한 영국계 제약사 아트나스파마는 최근 특허법원에 특허심판원 심결을 취소해달라는 내용의 소송을 제기했다. 앞선 1심에선 아트나스파마가 패배했다. 특허심판원은 지난 3월 본비바 용법용량 특허가 무효에 해당한다고 심결한 바 있다. 국내사들은 본비바 제네릭을 2012년 출시했다. 이후 수년간 특허분쟁 없이 판매가 지속됐다. 오리지널사인 로슈는 본비바의 용법용량 특허를 보유하고 있었으나, 제네릭 출시에도 특허소송을 제기하지 않았다. 당시만 해도 특허법원과 대법원에서 용법용량 특허를 인정하지 않았기 때문이다. 오리지널사 입장에선 패배가 확실한 상황에서 특허분쟁으로 끌고 갈 이유가 없었다. 그러나 2015년 상황이 반전됐다. 대법원이 바라크루드(성분명 엔테카비르) 특허분쟁에서 기존 판례를 폐기하고, 용법용량 특허를 전격 인정한 것이다. 본비바에도 영향을 끼쳤다. 본비바에 걸려 있던 용법용량 특허가 힘을 얻게 됐다. 다만, 이때만 하더라도 로슈 측은 별도의 특허분쟁을 제기하지 않았다. 2018년 본비바의 글로벌 특허권이 로슈에서 영국 아트나스파마로 넘어가면서 문제가 불거졌다. 아트나스파마는 국내 본비바 제네릭사들을 상대로 특허침해 금지 소송과 거액의 손해배상청구 소송을 제기했다. 본비바 제네릭을 판매하던 테라젠이텍스·알리코제약·우리들제약·조아제약·한국콜마·휴비스트·동광제약 등 10여개 제네릭사가 공동대응 전선을 펼쳤다. 본비바 용법용량 특허에 무효심판을 제기했다. 특허심판원은 제네릭사들의 손을 들어줬다. 거액의 손해배상 위기를 맞았던 제네릭사들은 한숨 돌릴 수 있었다. 다만 아트나스파마의 항소로 사건이 2심에서 다시 다뤄짐에 따라 손배소 위기도 되살아났다는 설명이다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 본비바의 지난해 원외처방액은 29억원이다. 국내에선 한독이 판매하고 있다. 본비바 제네릭은 국내에서 93개 품목이 허가받았다. 이들의 지난해 처방액 합계는 103억원 내외로 집계된다. 만약 2심에서 1심과 다른 판결이 나오고 그 판결이 확정될 경우, 제네릭사들은 2012년 이후 지금까지 판매수익 중 상당부분을 오리지널사에 손해배상금 명목으로 전달해야 한다.

[데일리팜=노병철 기자] 차바이오텍(대표 오상훈)이 9일 신경 전구세포(前驅細胞)의 증식 방법 및 증식된 신경 전구세포를 포함하는 신경 질환 치료용 조성물에 대한 유럽 특허(출원번호: 14903548.7)를 획득했다. 이번에 획득한 특허는 신경 전구세포(neuronal progenitor cell)를 저산소 조건 하에서 대량으로 증식, 배양하는 기술이다. 신경 전구세포는 여러 형태의 신경세포로 분화할 수 있는 세포를 말한다. 이 특허 기술을 활용하면 공여자 1명으로부터 분리 된 소량의 신경 전구세포를 약 25만명이 치료 받을 수 있는 양으로 대량 증식할 수 있다. 대량 증식한 신경 전구세포를 신경세포로 분화를 유도해 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병 등 신경질환 치료에 이용할 수 있다. 차바이오텍은 이미 ‘신경 전구세포를 도파민 세포로 분화 유도하는 방법’에 대한 국내 특허와 유럽 특허, ‘신경 전구세포 증식 방법’에 대한 국내 특허를 각각 획득했고, 미국 특허 등록을 진행 중이다. 이번 유럽 특허 획득으로 대량 생산을 위한 기반 기술을 확보, 국내 뿐만 아니라 해외에서도 뇌신경계 질환 세포치료제 개발 사업에서 독보적인 지위를 확보했다. 차바이오텍은 신경질환 치료제 사업화를 가속하기 위해 준비 중이며, 현재 임상시험 도입을 위한 전임상 시험을 진행하고 있다. 오상훈 대표는 “차바이오텍은 뇌신경계질환에 최적화된 맞춤형 세포치료제 개발을 위한 대량 생산 공정을 확립했고, 특허 획득을 통해 국내뿐만 아니라 유럽에서도 그 기술을 인정받았다”며 “특허 기술을 기반으로 파킨슨병 등 뇌신경계질환 세포치료제 개발을 가속화 할 예정”이라고 말했다.

[데일리팜=천승현 기자] 국내 제약업계에서 또 다시 불순물 공포가 확산하고 있다. 캐나다발 불순물 의약품 대규모 회수 여파가 국내에도 불똥이 튈 수 있다는 우려가 크다. 지난 3년간 검증 시스템을 구축해놓은 니트로사민 계열이 아닌 새로운 유형의 불순물이라는 점에서 제약사들의 긴장감은 더욱 높아지는 분위기다. ◆캐나다발 새 유형 불순물 조사 착수...“시험법도 없는데” 안절부절 7일 업계에 따르면 제약사들은 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARB) 계열 고혈압치료제 3개 성분의 원료의약품 사용내역과 불순물 함유 여부를 살펴보고 있다. 지난 4일 식품의약품안전처가 3개 성분의 ‘아지도(Azido)’ 불순물 평가와 시험검사 결과를 14일까지 제출하라고 지시하자 대책 모색에 착수했다. 캐나다 연방보건부는 지난달 31일 테바, 산도즈 등 9개 제약사의 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도 불순물이 검출돼 자진 회수가 진행 중이라고 밝혔다. 캐나다에서 회수 조치된 3개 성분 의약품은 총 227개 제조번호(로트)에 달할 정도로 대규모 물량이다. 이르베사르탄이 124개 로트로 가장 많았고 로사르탄은 97개, 발사르탄은 6개 로트에 대해 각각 회수가 진행 중이다. 제약사들은 캐나다에서 검출된 불순물이 기존에 발견되지 않은 새로운 유형이라는 점에서 크게 긴장하는 눈치가 역력하다. 제약사 한 관계자는 “원료의약품 공급 업체에 아지도 불순물 관련 자료를 요청했지만 관련 자료가 있는지 불투명한 상황이다”라고 토로했다. 아지도는 아자이드계열 발암가능 물질의 일종이다. 암의 위험을 증가시킬 수 있지만 인체에 암을 유발하는 구체적인 위험은 알려진 바 없다. 지난 2018년부터 국내에서 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)', 'N-니트로소디에틸아민(NDEA)' 등 니트로사민류 불순물이 검출됐지만 아자이드계열 불순물 검출로 회수조치가 내려진 적은 없다. 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 원료에서 아지도는 규격기준이 없는 유해물질이다. 사전에 아지도 검출 위험성을 인지하지 못했고, 현재 아지도 불순물의 점검 시험법도 없다. 3년 전 발사르탄 성분에서 NDMA가 검출될 때와 전개 상황이 흡사하다. 발사르탄 파동에서 검출된 발암가능물질 NDMA는 애초에 발사르탄 원료에서 규격기준이 없는 유해물질이다. 정부와 제약업체 모두 발사르탄 원료에서 NDMA 검출 위험성을 인지하지 못했다는 얘기다. 발사르탄 파동 이후 식약처는 발사르탄 원료에서 NDMA를 검출하는 시험법을 도출했고, 기준치도 새롭게 마련했다. 아지도 불순물의 생성 원인이 파악되지 않았다는 점도 불안감을 증폭시키는 요인이다. 식약처는 불순물 발사르탄 파동이 불거진 이후 NDMA가 생성될 수 있는 제조환경을 살펴봤다. 발사르탄 원료의약품에서 검출된 NDMA는 제조과정에서 화학반응을 일으키면서 만들어졌다. 발사르탄 제조과정에서 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 제조하는데, 비페닐테트라졸을 합성하는 과정에서 디메틸포름아미드(DMF)라는 용매를 사용해야 하고 테트라졸 형성 이후 아질산을 사용해 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다. 최초 NDMA가 등장했을 때와 마찬가지로 아지도 불순물의 위험성도 아직 파악되지 않은 상태다. 캐나다 연방보건부는 "아지도 불순물을 허용 수준 이하 함유한 의약품을 70 년 동안 매일 복용하는 사람은 암 위험이 증가 할 것으로 예상되지 않는다"라고 설명했다. 공교롭게도 제약사들은 최근까지 NDMA, NDEA와 같은 니트로사민계열 불순물에 대한 점검을 마친 상태다. 식약처는 2019년 11월 제약사들에 모든 원료·완제의약품의 니트로사민계열 불순물 발생가능성 보고서 제출을 지시했고 1년 6개월 만에 자료 제출이 완료됐다. 식약처는 모든 의약품의 불순물 조사 자료를 제출해야만 니트로사민류 불순물 시험 검사 없이 출하가 가능하다는 원칙이다. 하지만 니트로사민류가 아닌 새로운 유형의 불순물 초과 검출로 대규모 판매중지 등의 상황으로 불거지면 업계 전반으로 또 다시 불순물 혼란이 확산할 전망이다. 식약처 관계자는 “현재 캐나다에서만 아지도 불순물 의약품의 회수가 진행 중이다”라면서 “캐나다에서는 시험 검사를 통해 불순물을 확인한만큼 원료의약품 거래처를 통해 관련 자료를 수집할 수 있을 것으로 예상한다. 현재 정보 수집 단계다”라고 말했다. ◆국내 제품 불순물 검출시 혼란 확산 전망...매출 타격도 불가피 제약사들 입장에선 추후 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등의 성분에서 아지도 불순물이 검출됐을 경우 후속조치를 걱정해야 하는 처지다. 만약 일부 제품이라도 판매중지 조치를 받으면 제약사들은 직접적인 손실이 발생할 수 있다. 발사르탄의 경우 식약처는 2015년 1월부터 문제의 원료를 한번이라도 사용한 완제의약품을 대상으로 판매를 중단했다. 상당수 제품은 문제의 원료를 사용하지 않았는데도 판매가 중지됐을 가능성이 크다. 라니티딘제제는 국내에서 전 제품 판매가 중지됐다. 니자티딘제제의 경우 NDMA 초과 검출 제조번호에 대해서만 회수를 결정했지만, 회수가 완료될 때까지 해당 제품의 판매를 금지했다. 식약처는 최근 니자티딘제제의 안정성시험 결과 NDMA가 검출된 일부 제품에 대해 시중 유통품에 대해서만 회수를 진행하고 있다. 불순물 검출에 따른 판매금지는 매출 손실로 이어진다. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 발사르탄 성분 함유 고혈압치료제는 지난 2017년 3819억원의 처방실적을 기록했는데 2018년 3764억원, 2019년 3320억원으로 2년 연속 하락세를 나타냈다. 불순물 파동의 여파로 발사르탄 처방 시장이 내리막을 걸었다. 불순물 조치가 내려지기 직전인 2018년 2분기 발사르탄 고혈압치료제의 외래 처방액은 1016억원을 기록했는데 2018년 3분기부터 800억원대로 내려앉았다. 판매금지 제품 중 상당수는 동일 성분 다른 의약품으로 처방이 넘어갔지만 일부는 유사 제품으로 처방이 바뀌면서 발사르탄제제의 처방 감소는 불가피했다. 지난해 발사르탄 고혈압치료제의 처방금액은 3451억원으로 전년대비 4.0% 증가하며 2017년 이후 3년 만에 반등에 성공했다. 하지만 또 다시 불순물 이슈에 연루되면 시장 축소는 불가피할 전망이다. 제약사 한 관계자는 "정부가 신속하게 새로운 불순물의 위험성을 파악하고 시험법 제시와 함께 불순물이 검출됐더라도 문제가 확인된 제품만 회수 조치를 하면서 처방현장 혼란과 제약사 손실을 최소화할 수 있는 조치를 취해야 한다"라고 말했다.

[데일리팜=정새임 기자] 바이오젠의 '아두카누맙'이 효능 논란을 딛고 최초로 알츠하이머 치료제 품목허가를 획득했다. 미국 식품의약국(FDA)은 7일(현지시간) 아두카누맙(제품명 아두헬름)을 가속 승인(accelerated approval)했다. 알츠하이머병을 치료하는 최초의 신약이자 첫 베타아밀로이드 타깃 제제다. 아두카누맙이 허가를 받기까지 여러 우여곡절이 있었다. 바이오젠이 진행한 두 건의 3상 임상(EMERGE, ENGAGE) 결과를 두고 평가가 분분했기 때문이다. 바이오젠조차 무용성 평가로 개발을 중단했다가 8개월 뒤 입장을 뒤집은 바 있다. 바이오젠 분석 결과에 따르면 아두카누맙은 EMERGE 임상에서는 고용량군이 1차평가변수인 CDR-S(임상치매평가척도)와 2차 변수인 MMSE(간이정신상태검사), ADAS-Cog13(일상생활능력평가검사) 등에서 유의미한 개선을 보였다. 반면 ENGAGE 임상에서는 저용량과 고용량 모두 임상적 유의성에 도달하지 못했다. 이에 FDA 자문위원회 외부 전문가는 지난해 11월 아두카누맙에 대해 비승인 권고를 내린 바 있다. 불리한 상황에서도 바이오젠은 허가에 자신감을 보였다. 스위스에 대규모 아두카누맙 제조시설을 확보하는 등 신약 출시 준비에 몰두했다. 임상 데이터가 만족스럽지 않더라도 기존 치료제가 없어 허가를 내줄 것이란 의견도 있었다. FDA는 7개월간 논의 끝에 자문위 권고를 받아들이지 않고 아두카누맙을 허가하기로 최종 결정했다. FDA는 "아두카누맙은 축적된 베타아밀로이드 플라크를 감소시키며, 이는 환자에게 중요한 이점을 가져다줄 것이라 예측한다"고 설명했다. 베타아밀로이드의 축적은 알츠하이머병의 원인으로 꼽힌다. 이로써 아두카누맙은 알츠하이머병을 치료하는 최초의 신약으로 등극했다. 그간 알츠하이머병으로 인한 치매 증상을 개선시키는 약만 존재할뿐 병을 근본적으로 치료하는 약은 전무했다. 이마저도 2003년 승인된 엘러간의 '나멘다'가 마지막이다. 다만 이번 허가는 조건부 허가로 바이오젠은 시판 후 임상으로 아두카누맙을 재평가해야 한다. 재평가에서 아두카누맙의 효능이 입증되지 않을 경우 허가가 취소될 수 있다.

[데일리팜=김진구 기자] 대원제약의 소염진통제 '펠루비'의 특허분쟁이 서방정을 둘러싼 2차전으로 흘러갈 것으로 전망된다. 앞서 1차전 격으로 진행된 펠루비정 특허분쟁에선 영진약품·휴온스·종근당이 승소했다. 이 가운데 영진약품이 단독으로 우선판매품목허가(우판권)를 받아낸 상태다. 7일 제약업계에 따르면 펠루비서방정 특허 도전을 검토 중인 업체는 마더스제약, 휴온스, 종근당 등 최소 3곳으로 전해진다. 이들은 아직 정식으로 특허심판을 청구하진 않았지만, 자체적으로 제네릭 개발에 돌입한 것으로 알려졌다. 업계에선 펠루비서방정 특허분쟁이 앞선 펠루비정의 경우보다 치열하게 전개될 것으로 예상하고 있다. 펠루비서방정의 처방실적이 펠루비정보다 높기 때문이다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 펠루비정과 펠루비서방정의 지난해 원외처방액은 301억원이다. 이 가운데 중 60~70%는 서방정에서 나오는 것으로 파악된다. 두 제품 모두에 각각 조성물특허가 등록돼 있다. 펠루비서방정 특허는 2033년 10월 만료된다. 현재 휴온스와 마더스제약이 공식적으로 펠루비서방정의 제네릭 개발에 뛰어든 상태다. 각각 지난해 5월과 7월 생동성시험을 승인받아 진행 중이다. 여기에 최근엔 종근당이 자체적으로 제네릭 개발에 나선 것으로 전해진다. 제약업계에선 이들 업체의 펠루비서방정에 대한 특허도전이 임박한 것으로 파악하고 있다. 3개 업체 외에 영진약품 등 기존 펠루비정 특허에 도전했던 업체들의 재도전 여부도 관심을 모은다. 이들 중 한 업체가 특허심판을 청구할 경우, 나머지 업체들의 특허도전이 14일 내에 잇따를 전망이다. 관건은 제네릭 개발 성공여부다. 펠루비정과 펠루비서방정은 제제 특성상 개발이 까다로운 편인 것으로 전해진다. 한 제약업계 관계자는 “특허분쟁에서 이기는 것보다 생물학적 동등성을 입증하는 것이 더 어려울 것으로 예상된다. 앞선 펠루비정 특허분쟁에서도 3개 업체가 자진취하했는데, 이 역시 제네릭 개발에 실패했기 때문으로 안다”고 말했다. 2028년 11월 만료되는 펠루비정 특허의 경우 영진약품과 휴온스, 종근당이 1심에서 승리한 바 있다. 이들과 함께 특허에 도전했던 마더스제약·한국휴텍스제약·넥스팜코리아는 특허심판을 자진취하했다. 펠루비정 제네릭 우판권은 영진약품이 단독으로 획득했다. 영진약품은 지난달 말 펠루비정의 제네릭인 '펠프스정'을 허가받았다. 식품의약품안전처는 같은 날 펠프스정에 우판권을 부여했다. 휴온스도 같은 날 펠루비 제네릭인 '휴비로펜정'을 허가받지만, 우판권을 받지는 못했다. 식약처가 자료보완을 지시했기 때문으로 전해진다.

[데일리팜=천승현 기자] 식품의약품안전처가 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARB) 계열 고혈압치료제 원료의약품의 불순물 조사에 나섰다. 캐나다에서 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 성분에서 무더기로 새로운 유형의 불순물 검출로 회수가 진행되면서 국내에서도 후속조치에 착수했다. 6일 업계에 따르면 식약처는 지난 4일 제약사들에 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 3개 원료의약품의 아지도(Azido) 불순물 평가와 시험검사 결과를 오는 14일까지 제출하라고 요청했다. 식약처는 원료제조원에서 관련 자료 확보가 불가능한 경우에도 사유서를 제출하라고 지시했다. 최근 캐나다에서 아지도 불순물이 초과 검출된 의약품을 회수한 데 따른 후속조치다. 캐나다 연방보건부는 지난달 31일 테바, 산도즈 등 9개 제약사의 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도가 초과 검출됐다며 회수 조치를 내린 바 있다. 캐나다에서 회수 조치된 3개 성분 의약품은 총 227개 제조번호(로트)에 달한다. 이르베사르탄 124개 제조번호로 가장 많았고 로사르탄은 97개, 발사르탄은 6개 제조번호에 대해 각각 회수가 진행 중이다. 아지도는 아자이드계열 발암가능 물질의 일종이다. 암의 위험을 증가시킬 수 있지만 인체에 암을 유발하는 구체적인 위험은 알려진 바 없다. 캐나다 연방보건부는 "아지도 불순물을 허용 수준 이하 함유한 의약품을 70 년 동안 매일 복용하는 사람은 암 위험이 증가 할 것으로 예상되지 않는다"라고 설명했다. 지난 2018년부터 국내에서 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)', 'N-니트로소디에틸아민(NDEA)' 등 니트로사민류 불순물이 검출됐지만 아자이드계열 불순물 검출로 회수조치가 내려진 적은 없다. 앞서 식약처는 지난 2018년 7월과 8월 NDMA 검출 원료의약품을 사용했다는 이유로 발사르탄 함유 단일제와 복합제 175개 품목에 대해 판매금지 조치를 내리면서 불순물 파동이 촉발됐다. 이후 로사르탄 성분 1개 제품에서 NDEA 초과 검출로 판매중지와 회수조치를 받았다. 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민 등에서 NDMA 검출로 판매중지 등의 조치가 내려졌다. 기존의 불순물 조치 모두 해외에서 불순물 위험성이 불거지면 식약처가 국내 사용 원료의약품과 완제의약품을 수거 검사하고 후속조치를 진행하는 패턴이 반복됐다. 국내에서도 ARB 계열 의약품 성분의 조사 결과 아지도 검출 가능성을 배제할 수 없는 상황이다. 이번에 검출된 아지도 불순물은 기존에 검출되지 않은 물질이라는 점에서 제약사들의 긴장감은 크다. 현재 제약사들은 NDMA, NDEA와 같은 니트로사민계열 불순물에 대한 점검을 마친 상태다. 식약처는 지난달까지 제약사들로부터 니트로사민류 불순물 자체조사 자료를 제출받았다. 2019년 11월 제약사들에 모든 원료·완제의약품의 불순물 발생가능성 보고서 제출을 지시한 이후 1년 6개월 만에 자료 제출이 완료됐다. 식약처는 최근 제약사들에 발송한 '니트로사민류 불순물 자체조사 관련 안내 및 지시'를 통해 모든 의약품의 불순물 조사 자료를 제출해야만 니트로사민류 불순물 시험 검사 없이 출하가 가능하다는 원칙을 제시했다. 불순물 조사 자료를 제출하지 않으면 모든 제조단위별로 니트로사민류 불순물 시험 검사를 실시해 관리기준 내에 있음을 확인해야만 출하승인할 수 있다. 이런 이유로 대다수 제약사들이 불순물 자체조사 자료를 제출한 것으로 알려졌다. 하지만 니트로사민류가 아닌 새로운 유형의 불순물 초과 검출로 대규모 판매중지 등의 상황으로 불거지면 업계 전반으로 또 다시 불순물 혼란이 확산할 전망이다.