PARP 항암제, 난소암 정복 기대감 높여...향후 과제는?

• [인터뷰] 이택상 서울시립 보라매병원 산부인과 교수
• 제줄라·린파자, 1차 유지요법 급여 적용으로 치료 예후 개선
• 급여기준엔 아쉬움...BRCA 음성군은 아직 급여 적정성 인정 못 받아
• 진단환경 개선도 과제... HRd검사는 상용화 안돼 비싸고 일부 기관만 실시

[데일리팜=정새임 기자] 국내 난소암 치료에서 PARP 억제제 1차 유지요법에 급여가 적용되면서 진료 현장이 급속도로 바뀌고 있다. 무엇보다 조기 치료에 PARP 억제제를 사용함으로써 환자의 예후를 크게 향상시켰다는 것이 전문의의 평가다. 하지만 BRCA 음성 환자에서 급여 확대, HRd 진단 상용화는 개선해야 할 과제로 꼽힌다.

◆재발 높은 난소암, PARP 억제제로 예후 개선

난소암은 다른 고형암과 달리 원격 전이가 적고, 항암제 민감성이 탁월한 편이다. 따라서 난소암은 어떤 병기에 해당하던지 1차 치료로 수술과 항암 복합 치료를 고려한다. 하지만 초기 증상이 미미해 암이 진행된 뒤 진단되는 경우가 많고, 1차 치료 후 10명 중 8명은 재발을 겪어 치료가 까다로운 편에 속했다.

PARP 억제제는 이러한 난소암 치료에 새로운 변화를 일으켰다. 과거 세포독성항암제 외에도 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제가 등장한 바 있지만 특정 바이오마커에 기인한 맞춤형 치료와는 거리가 멀었다. 반면 PARP 억제제는 BRCA와 상동재조합결핍(HRd)이라는 바이오마커에 따라 맞춤 치료를 할 수 있도록 했다.

PARP 억제제는 DNA 한쪽 사슬이 끊어졌을 때 복구에 관여하는 PARP 단백질을 억제해 종양 성장을 막는다. PARP 억제제가 BRCA 양성 환자에서 더 효과적인 이유는 BRCA가 DNA 두 사슬 모두 끊어졌을 때 관여하는 대표적인 유전자이기 때문이다. BRCA 변이가 생기면 두 가닥이 끊어졌을 때 복구하는 경로가 차단된 상태에서 나머지 복구 경로인 PARP를 차단함으로써 효과를 극대화 한다. DNA 양 가닥 복구 능력이 결핍된 HRd 양성 환자도 마찬가지 이유다. 특히 BRCA 변이 비율이 약 6%p 높은 우리나라에서 PARP 억제제는 더욱 효과를 발휘할 수 있다.

실제 BRCA 변이 유병률이 유사한 중국 환자를 대상으로 진행된 제줄라 3상 PRIME 연구에 따르면, 제줄라군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 24.8개월로 위약군 8.3개월 대비 유의한 개선을 보였다. 앞서 전세계를 대상으로 진행한 3상 PRIMA 연구보다 실제 진료 현장과 밀접한 환경으로 구성했고, 아시아 환자 체중과 혈소판 수치에 맞춘 개별 맞춤 용량을 적용해 우수한 효과를 입증했다는 점이 눈에 띈다.

이택상 서울시립 보라매병원 산부인과 교수

이택상 서울시립 보라매병원 산부인과 교수는 데일리팜과 인터뷰에서 "PARP 억제제는 난소암 예후를 뚜렷하게 개선했고, 생존율 변화를 도모한 치료 옵션으로 치료 패러다임을 바꿨다고 평가되는 표적치료제"라며 "이번 PRIME 임상은 잘 설계된 아시아 환자 대상 연구로 잔여 암이 거의 없는 환자 비율이 75%로 진료 현장과 비슷하고, 상대적으로 저용량으로 시작해도 충분한 유효성을 보이면서 안전성 면에서는 더 유리한 결과를 낸 연구여서 우리나라가 참고하기 더 좋다"고 설명했다.

국내 쓰이고 있는 PARP 억제제로는 다케다제약 '제줄라(니라파립)'와 아스트라제네카 '린파자(올라파립)'가 있다. 최근 미국에서 PARP 억제제들이 난소암 4차 이상 치료 적응증을 철회하고 있지만, 두 약제 모두 1차 유지요법 등 조기 치료에서 쓰이고 있어 타격은 미미할 것으로 전망된다. 특히 조기부터 PARP 억제제를 쓰게 되면서 2~3년 내 사망을 예상하는 과거와 달리 난소암 치료 인식이 크게 바뀌었다는 평가다.

◆같은 듯 다른 제줄라·린파자…"린파자, 2년 뒤 비급여 걱정"

1차 유지요법에서 제줄라와 린파자는 약간의 차이를 보인다. 기본적으로 두 약제 모두 백금계 민감성 환자에서 유지요법으로 쓰이는데, 제줄라는 BRCA나 HRd 여부와 관계없이 쓰일 수 있는 반면 린파자는 BRCA 양성에서는 단독요법, HRd 양성 환자에서는 아바스틴과 병용요법으로 쓰일 수 있다.

이 교수는 "린파자도 BRCA나 HRd 변이가 없는 환자에게 효과가 있을 가능성이 있지만, 허가 근거 임상에서 BRCA 변이 환자만을 대상으로 했기 때문에 적응증이 없다. 반면 제줄라는 대규모 3상 임상들을 통해 BRCA 음성, HRp(상동재조합음성) 환자에서도 일관된 데이터가 나오고 있어 허가사항이 더 넓다"고 부연했다.

건강보험 급여는 두 약제 모두 BRCA 양성 환자에서만 적용된다. 또 린파자는 1차 유지요법으로 사용 시 최초 투여 후 2년까지만 급여가 적용되는 반면, 제줄라는 재발 전까지 계속 사용할 수 있다. 이는 린파자 허가 근간이 된 임상에서 추적관찰 기간이 2년까지만 이뤄졌기 때문이다. 이 외에도 두 약제는 약 복용 횟수와 용량, 안전성 프로파일에서도 차이를 보인다.

이 같은 차이는 임상 현장에서 약제를 선택하는 기준이 된다. 이 교수는 "린파자는 하루 두 번을 복용하지만 제줄라는 하루 1회만 복용하면 된다. 그리고 제줄라는 적응 용량으로도 일관된 치료 효과를 보인다는 데이터를 지녔다"라며 "더 고민스러운 부분은 급여 인정 기간인데, 린파자 복용 환자들은 급여 적용 2년 뒤 비급여로 전환된다. 가장 빠른 전환일이 2023년 10월이다. 그 전에 급여 기준에 변화가 있길 기대하는 수밖에 없다. 현실적으로 급여 기준상 투여 기간에 제한이 없는 약제가 더 우선 순위를 점할 수밖에 없는 상황"이라고 했다.

◆아쉬운 급여기준과 진단…난소암 치료 발전 방향은?

급여 기준에서 아쉬운 부분은 BRCA 음성 환자다. 제줄라는 BRCA 음성 환자에서도 일관적인 혜택을 입증했지만, 해당 군에서는 급여 적정성을 인정받지 못했다. 이 교수는 "제줄라가 이 환자군에서 도움이 된다는 건 확실한데, 약을 비급여로 써야 해 환자가 어려운 결정을 해야 하는 상황이 매우 안타깝다"며 "급여가 확대된다면 상피성 난소암 환자 표준치료는 세포독성항암제 후 유지요법으로 PARP 억제제를 쓰는 것이 예외 없이 표준으로 자리잡게 될 것이다. 하지만 그에 따른 경제적인 부분을 무시할 수 없으니 이해 관계자들의 다각도적 노력이 필요하다"고 꼬집었다.

반면 HRd 바이오마커는 진단 환경 개선이 우선 과제다. BRCA 검사와 달리 HRd 검사법은 아직 상용화되지 않은 상태여서 시범적으로 일부 기관에서만 한정돼 실시되고 있다. 검사 비용도 500만원에 달한다. 진료 현장에서 HRd 검사를 자유롭게 활용할 수 있는 환경이 조성돼야 PARP 억제제 혜택을 받을 수 있는 환자들도 더 많아질 것이란 판단이다.

1차 유지요법에서 PARP 억제제 단독요법과 VEGF 억제제 병용요법 효능을 어떻게 바라볼 지도 추후 관건이다. 린파자는 아바스틴과 병용요법이 아바스틴 단독보다 더 효과적이라는 데이터는 도출했지만 아직 PARP 억제제 단독요법과 비교한 데이터는 없다. 이 교수는 "만약 PARP억제제+아바스틴 병용요법이 더 유의미하다는 결과가 나온다면, 치료 패턴과 패러다임이 또 바뀔 수 있다. 이 경우 아바스틴으로 인한 부작용과 비용 문제를 함께 고려해 약제를 선택하게 될 것"이라며 "만약 두 요법 간 큰 차이가 없다는 비열등성 결과가 제시된다면 PARP 억제제 단독요법의 압승이 되리라 예상한다"고 전했다.