[노벨드럭] 최초 항문암 PD-1 억제제 '자이니스'

• 최병철 박사의 노벨드럭 인사이트
• 백금 기반 치료 후 환자에 후속요법 유의미
• 장기 투여 시 비용효과성과 재정영향 등 쟁점

자이니즈(Zynyz®, 성분명: 레티판리맙-dlwr, retifanlimab-dlwr, Incyte Corporation)는 PD-1 억제제다. 작년 5월 미국 FDA에서 ‘수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 항문관 편평세포암(squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC) 성인 환자의 1차 치료제로 카보플라틴 및 파클리탁셀과의 병용요법’과 ‘백금 기반 화학요법에 내성이 있거나 치료 중 질병이 진행된 국소 재발성 또는 전이성 SCAC 성인 환자의 단독요법’으로 승인됐다.

자이니즈는 이에 앞서 2023년 미국 FDA로부터 ‘종양이 전이되었거나 재발하여 수술 또는 방사선요법으로 치료할 수 없는 성인 진행성 메르켈세포암(Merkel cell carcinoma, MCC) 환자의 치료제’로 허가받은 바 있다. 현재 국내에서는 ‘메르켈세포암’과 ‘항문관 편평세포암’ 치료를 위한 희귀의약품으로 지정되어 있다.

항문관 편평세포암(SCAC)은 항문관의 편평상피세포에서 발생하는 악성종양으로 항문암의 대부분을 차지한다. 주로 고위험 인유두종바이러스(human papillomavirus, HPV) 감염과 관련되며, 주요 증상으로 항문 출혈, 통증 및 종괴 등이 나타날 수 있다. 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 SCAC는 기존 치료 후 암이 항문관이나 주변 조직에서 다시 발생하여 수술로 제거하기 어렵거나 다른 장기로 전이된 진행성 항문암을 의미한다.

SCAC의 치료는 다른 소화기암과 달리 수술보다 항암화학요법과 방사선치료를 동시에 시행하는 동시 항암방사선요법(concurrent chemoradiotherapy, CRT)이 국소 진행성 질환의 표준치료로 사용된다. 그러나 치료 후 재발하거나 원격 전이가 발생한 경우에는 전신 항암화학요법이나 면역관문억제제를 사용한다.

자이니즈는 면역관문억제제로, 활성화된 T세포 표면에 발현되는 억제성 면역관문 수용체인 PD-1(programmed cell death protein 1)에 결합하는 인간화 단클론항체이다. 정상적으로 PD-1이 리간드인 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하면 T세포의 증식과 사이토카인 생성이 억제되어 면역반응이 감소한다. 일부 종양세포와 종양미세환경의 면역세포는 PD-L1 등의 발현을 증가시켜 이러한 억제 신호를 활성화함으로써 T세포의 면역 감시를 회피한다. 자이니즈는 PD-1과 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하여 억제된 T세포의 기능을 회복시키고 항종양 면역반응을 강화한다.

자이니즈의 항문관 편평세포암(SCAC) 치료에 대한 주요 임상적 근거는 백금 기반 화학요법 후 진행한 환자를 대상으로 한 단독요법 2상 POD1UM-202 연구와, 1차 치료에서 카보플라틴·파클리탁셀 병용요법을 평가한 3상 POD1UM-303/InterAACT-2 연구를 통해 입증되었다.

POD1UM-202는 백금 기반 항암화학요법 후 질병이 진행한 국소 진행성 또는 전이성 SCAC 환자 94명을 대상으로 자이니즈 단독요법의 유효성과 안전성을 평가한 2상 연구이다. 자이니즈 500mg을 4주 간격으로 정맥 투여한 결과, 객관적 반응률(ORR)은 13.8%, 질병조절률(DCR)은 48.9%였으며, 반응지속기간(DOR) 중앙값은 9.5개월이었다. 치료 반응은 PD-L1 발현 여부와 HPV 및 HIV 감염 상태를 포함한 여러 하위군에서 관찰되었으며, 이는 백금 기반 항암화학요법 후 진행한 SCAC 환자에서 자이니즈의 임상적 유용성을 뒷받침한다.

POD1UM-303/InterAACT-2는 진행성 질환에 대한 이전 전신치료 경험이 없는 수술 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 SCAC 환자 308명을 대상으로 시행된 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 연구이다. 카보플라틴·파클리탁셀에 자이니즈 또는 위약을 병용한 결과, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 각각 9.3개월과 7.4개월이었으며, 자이니즈 병용군에서 질병 진행 또는 사망 위험이 37% 감소하였다(HR 0.63). 객관적 반응률(ORR)도 각각 56%와 44%로 자이니즈 병용군에서 더 높았다.

따라서 자이니즈는 진행성 SCAC의 1차 치료에서 기존 항암화학요법과 면역관문억제제의 병용을 통해 질병 진행 위험을 낮추고 치료 성과를 개선한 새로운 치료 대안을 제시했다는 점에서 임상적 의미가 있다.

항문관 편평세포암(Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal, SCAC)는 무엇인가?

항문관 편평세포암(squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC)은 항문관의 편평상피세포에서 발생하는 악성종양으로, 항문암의 대부분을 차지하는 대표적인 조직형이다. 항문암은 비교적 드물지만 최근 여러 국가에서 발생률이 증가하고 있다. 항문관은 항문직장고리(anorectal ring)에서 항문연(anal verge)에 이르는 부위이며, SCAC는 직장 선암과 조직학적 특성, 발생기전, 위험요인 및 치료방법이 서로 달라 별개의 임상적 질환으로 구분된다.

SCAC의 가장 중요한 발생 요인은 고위험 인유두종바이러스(human papillomavirus, HPV)의 지속적인 감염이다. 항문 편평세포암의 약 90%에서 HPV가 검출되며, 그중 HPV-16이 가장 흔하고 중요한 고위험 유형으로 알려져 있다. 고위험 HPV 감염이 지속되면 바이러스의 E6 종양단백질은 p53의 분해를 촉진하고, E7 종양단백질은 망막모세포종 단백질(retinoblastoma protein, Rb)을 불활성화한다. 이로 인해 세포주기 조절 장애와 유전체 불안정성이 발생하며, 이러한 분자적 변화가 축적되면 정상 항문 상피가 고등급 편평상피내병변(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)을 거쳐 일부 환자에서 침윤성 SCAC로 진행할 수 있다

SCAC의 주요 위험요인은 HPV에 노출될 가능성을 높이거나 감염의 지속을 촉진하는 요인과 밀접하게 관련되어 있다. 성 파트너 수가 많은 경우, 항문 성교 경험, 항문생식기 사마귀 병력이 있는 경우 위험이 증가하며, 자궁경부암·외음부암·질암 등 다른 HPV 관련 종양의 병력도 SCAC 위험 증가와 관련된다. 또한 사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염이나 장기이식 후 면역억제제 사용 등으로 면역기능이 저하된 경우에는 HPV 감염이 지속될 가능성이 커져 SCAC 발생 위험이 증가한다. 흡연 역시 독립적인 위험요인으로 알려져 있으며, 고령과 장기간의 면역억제 상태도 위험 증가와 관련된다.

SCAC의 가장 흔한 증상은 항문 출혈이며, 항문 통증이나 불편감, 항문 주위 종괴, 배변습관의 변화, 항문 분비물과 가려움 등이 동반될 수 있다. 이러한 증상은 치핵이나 치열과 같은 흔한 양성 항문질환의 증상과 유사하여 진단이 지연되기도 한다. 따라서 항문 출혈이나 통증이 지속되거나 종괴가 만져지는 경우에는 직장수지검사, 항문경검사 및 서혜부 림프절 촉진을 시행해야 하며, 의심되는 병변은 조직검사를 통해 확진하는 것이 중요하다.

질환이 진행하면 주변 조직을 침범하거나 서혜부 및 골반 림프절로 전이할 수 있으며, 일부 환자에서는 간이나 폐 등으로 원격전이가 발생한다. 원발 종양의 크기와 림프절 침범 여부는 병기와 예후를 결정하는 중요한 요인이다. 비전이성 SCAC에서는 항문 기능을 보존할 수 있는 항암방사선치료가 표준치료이며, 치료 후에도 종양이 남아 있거나 국소 재발한 경우에는 복회음절제술과 같은 구제수술을 고려할 수 있다. 반면 수술로 절제할 수 없는 국소 재발성 또는 전이성 질환에서는 전신치료가 필요하다. 최근 HPV 연관 종양의 면역학적 특성과 PD-1/PD-L1 경로를 통한 종양의 면역회피 기전에 대한 이해가 확대되면서, 면역관문억제제가 진행성 SCAC의 새로운 치료전략으로 자리 잡고 있다.

질환이 진행하면 주변 조직으로 국소 침윤하거나 서혜부 및 골반 림프절로 전이할 수 있으며, 일부에서는 원격전이가 발생한다. 원발 종양의 크기와 림프절 침범 여부는 중요한 예후인자로 알려져 있다. 국소 SCAC에서는 항문 기능을 보존할 수 있는 항암방사선치료가 표준치료이나, 수술이 불가능한 국소 재발 또는 전이성 질환에서는 전신치료가 필요하다. 최근에는 HPV 연관 종양의 면역학적 특성과 PD-1/PD-L1 경로를 통한 종양 면역회피에 대한 이해가 확대되면서 면역관문억제제가 진행성 SCAC의 새로운 치료전략으로 도입되고 있다.

항문관 편평세포암(SCAC)의 치료 방법은?

항문관 편평세포암(SCAC)은 다른 소화기암과 달리 일차적으로 수술하지 않고, 항암화학요법과 방사선치료를 동시에 시행하는 동시 항암방사선요법(concurrent chemoradiotherapy, CRT)이 대부분의 비전이성 질환에서 표준치료로 사용된다. 이는 종양을 소멸시키거나 국소적으로 조절하는 동시에 항문과 괄약근의 기능을 보존하여 영구적인 결장루(colostomy)의 필요성을 최소화하기 위한 치료 전략이다.

국소 또는 국소진행성 SCAC에서는 일반적으로 미토마이신(mitomycin)과 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU)을 방사선치료와 병용한다. 지속 정맥주입이 필요한 5-FU 대신 경구용 플루오로피리미딘계 전구약물인 카페시타빈(capecitabine)을 사용할 수도 있다. 여러 임상시험에서 동시 항암방사선요법은 방사선치료 단독보다 국소 종양 조절률과 무결장루 생존율(colostomy-free survival)을 향상시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라 현재 비전이성 SCAC의 표준치료로 확립되어 있다.

동시 항암방사선요법 종료 직후에는 치료에 따른 부종과 염증으로 종양이 남아 있는 것처럼 보일 수 있으며, 종양의 퇴축도 수개월 동안 지속될 수 있다. 따라서 명확한 질병 진행이 없다면 즉시 수술하지 않고 일정 기간 반복적으로 치료반응을 평가하는 것이 중요하다. 일부 환자에서는 완전반응이 치료 시작 후 약 26주까지 지연되어 나타날 수 있다. 충분한 관찰 후에도 종양이 지속되거나 이후 국소 재발한 경우에는 복회음절제술(abdominoperineal resection, APR)과 같은 구제수술(salvage surgery)을 고려한다.

반면 수술로 절제할 수 없는 재발성 또는 전이성 SCAC에서는 전신치료가 중심이 된다. 대표적인 항암화학요법으로 카보플라틴(carboplatin)과 파클리탁셀(paclitaxel) 병용요법이 사용된다. 무작위 2상 InterAACT 연구에서 카보플라틴·파클리탁셀 병용요법은 시스플라틴(cisplatin)·5-FU 병용요법과 비교하여 객관적 반응률에서는 유의한 차이가 없었으나, 전체생존기간이 더 길고 중대한 이상반응이 적은 것으로 나타났다. 이에 따라 카보플라틴·파클리탁셀은 진행성 SCAC의 주요 1차 항암화학요법이자 면역관문억제제 병용치료의 기반 요법으로 자리 잡았다.

SCAC는 HPV 감염과 밀접하게 연관되어 바이러스 유래 항원을 발현하므로 면역관문억제제 치료를 적용할 수 있는 생물학적 근거를 가진다. 니볼루맙(nivolumab)과 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 등의 PD-1 억제제는 주로 이전 치료 후 질병이 진행한 SCAC 환자에서 임상적 활성을 보여 왔다. 최근 레티판리맙(retifanlimab)은 카보플라틴·파클리탁셀과의 병용요법으로 수술 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 SCAC의 1차 치료에 미국 FDA 승인을 받았으며, 백금 기반 항암화학요법 후 질병이 진행하거나 해당 치료를 견디기 어려운 환자를 위한 단독요법으로도 승인되었다. 한편 면역관문억제제를 항암방사선요법과 결합하여 비전이성 SCAC의 치료 효과를 높이려는 전략도 임상시험을 통해 연구되고 있다.

따라서 SCAC는 비전이성 질환에서는 항문과 괄약근 기능의 보존을 목적으로 한 동시 항암방사선요법이 치료의 중심이며, 치료 후 종양이 지속되거나 국소 재발한 경우에는 구제수술을 고려한다. 반면 수술로 절제할 수 없는 국소 재발성 또는 전이성 질환에서는 항암화학요법과 면역관문억제제를 포함한 전신치료가 중심이 된다.

면역관문(Immune checkpoint)과 면역관문억제제란 무엇인가?

지난 10여 년간 면역관문억제제는 다양한 악성종양의 치료 패러다임을 변화시키며 암 환자에게 새로운 치료 가능성을 제시해 왔다. 면역관문은 자가관용을 유지하여 자가면역반응을 예방하고, 과도한 면역반응으로 인한 정상 조직의 손상을 제한하는 면역조절 체계이다. 그러나 암세포는 이러한 억제 경로를 활성화하여 자신을 공격하는 T세포의 기능을 떨어뜨리고 항종양 면역반응을 회피할 수 있다. 면역관문억제제는 T세포에 전달되는 억제 신호를 차단함으로써 저하된 T세포의 기능을 회복시키고 항종양 면역반응을 강화하는 치료제이다.

T세포의 활성화는 적응면역반응의 개시와 조절에 핵심적인 과정이다. 미경험 T세포(naïve T cell)가 항원을 인식하여 효과적으로 활성화되기 위해서는 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)로부터 전달되는 두 가지 신호가 필요하다.

제1신호는 항원제시세포의 주요조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC)에 결합하여 제시된 항원 펩타이드를 T세포수용체(T-cell receptor, TCR)가 인식하는 과정으로, T세포 면역반응의 항원 특이성을 결정한다. 제2신호는 항원제시세포의 공동자극 분자가 T세포의 수용체와 결합하여 전달하는 항원 비특이적 공동자극 신호이다. 대표적으로 항원제시세포의 CD80 또는 CD86이 T세포의 CD28과 결합하여 T세포의 완전한 활성화를 유도한다.

미경험 T세포가 공동자극 신호 없이 항원 특이적인 T세포수용체 자극만 받으면 충분히 활성화되지 못하며, 이후 같은 항원에 노출되어도 반응하지 않는 무반응(anergy) 상태에 빠질 수 있다. T세포에는 활성화를 촉진하는 공동자극 신호뿐만 아니라 활성화를 억제하는 공동억제 신호도 존재한다. 억제성 면역관문 단백질은 이러한 공동억제 신호를 전달하여 T세포의 활성과 면역반응의 강도를 낮춘다. 이러한 조절기전은 자가관용을 유지하고 과도한 면역반응에 따른 정상 조직의 손상을 방지하는 데 필수적이다. 그러나 종양미세환경에서는 암세포가 이 기전을 이용하여 항종양 T세포의 기능을 억제하고 면역감시를 회피할 수 있다.

T세포의 공동자극을 조절하는 대표적인 체계는 B7–CD28 경로이다. CD28은 미경험 T세포를 비롯한 다수의 T세포 표면에 발현되는 공동자극 수용체이며, B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)는 주로 항원제시세포에 발현되는 리간드이다. 항원제시세포의 B7-1 또는 B7-2가 T세포의 CD28과 결합하면 제2신호인 공동자극 신호가 전달되어 T세포의 증식, 생존 및 사이토카인 생성을 촉진한다.

세포독성 T림프구연관단백질-4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)는 CD28과 구조적으로 유사하지만 T세포의 활성화를 억제하는 면역관문 수용체이다. CTLA-4는 일반 T세포에서는 활성화된 후 발현이 증가하며, 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)에는 지속적으로 발현된다. CTLA-4는 CD28보다 훨씬 높은 친화도로 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)에 결합하여 CD28과의 리간드 결합을 경쟁적으로 차단하고 공동자극 신호를 감소시킨다. 이를 통해 T세포의 과도한 활성화를 억제하며, 면역계는 CD28을 통한 공동자극과 CTLA-4를 통한 공동억제 사이의 균형을 통해 적절한 T세포 반응을 유지한다.

프로그램된 세포사멸 단백질-1(Programmed cell death protein 1, PD-1)은 T세포의 활성화를 억제하는 대표적인 면역관문 수용체이다. PD-1의 리간드에는 프로그램된 세포사멸 리간드-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)과 프로그램된 세포사멸 리간드-2(programmed death-ligand 2, PD-L2)가 있다. PD-1이 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하면 T세포에 억제 신호가 전달되어 면역반응이 감소한다. 이에 따라 PD-1과 PD-L1은 CTLA-4와 함께 면역관문억제제 개발의 핵심 치료표적으로 활용되고 있다.

2011년 미국 FDA가 항-CTLA-4 단클론항체인 이필리무맙(ipilimumab)을 진행성 흑색종 치료제로 승인한 이후, PD-1 또는 PD-L1 경로를 표적으로 하는 다수의 면역관문억제제가 다양한 암종의 치료제로 승인되었다. 항종양 면역반응에서 CTLA-4 경로와 PD-1/PD-L1 경로는 주로 작용하는 시점과 장소에서 차이를 보인다.

CTLA-4는 주로 림프절에서 미경험 T세포가 항원제시세포에 의해 활성화되는 초기 유도 단계(priming phase)를 조절한다. 반면 PD-1/PD-L1 경로는 주로 종양미세환경을 비롯한 말초조직에서 이미 활성화된 T세포의 기능을 억제하는 효과기 단계(effector phase)에 작용한다. 다만 이러한 구분은 상대적인 것으로, 두 면역관문 경로의 작용 시점과 위치는 일부 중복될 수 있다.

면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor, ICI)는 어떻게 T세포 기능을 회복시키는가?

면역관문은 과도한 면역반응과 자가면역을 방지하기 위해 T세포의 활성과 반응 강도를 조절하는 생리적 기전이다. 그러나 암세포는 이러한 억제기전을 이용하여 T세포의 항종양 면역반응을 약화시키고 면역감시를 회피할 수 있다. 대표적인 억제성 면역관문에는 CTLA-4, PD-1/PD-L1 및 LAG-3가 있다. 이들은 작용하는 시점과 위치에 차이가 있지만 서로 연계하여 T세포 반응을 억제한다. 면역관문억제제(ICI)는 이러한 억제 신호를 차단하여 T세포의 항종양 기능을 회복하고 강화한다(Figure 1).

CTLA-4는 주로 림프절에서 미경험 T세포가 활성화되는 초기 유도 단계를 조절한다. T세포가 충분히 활성화되기 위해서는 T세포수용체(TCR)를 통한 항원 인식과 함께 T세포의 CD28과 항원제시세포의 B7-1(CD80) 또는 B7-2(CD86)의 결합에 의한 공동자극이 필요하다. CTLA-4는 CD28과 동일한 B7 분자에 더 높은 친화도와 결합력으로 경쟁하여 공동자극 신호를 억제한다. 이필리무맙(ipilimumab)과 같은 항-CTLA-4 항체는 이러한 억제작용을 차단하여 CD28을 통한 공동자극을 유지하고 종양특이적 T세포의 활성화와 증식을 촉진한다.

PD-1은 주로 활성화된 T세포에 발현되며, PD-L1 또는 PD-L2와 결합하여 T세포의 효과기 기능을 억제한다. 특히 종양세포와 종양미세환경의 면역세포에 발현된 PD-L1이 T세포의 PD-1과 결합하면 TCR 및 CD28의 하위 신호전달이 억제되어 T세포의 증식, 사이토카인 생성 및 세포독성 기능이 감소한다. 니볼루맙(nivolumab)과 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 등의 항-PD-1 항체와 아테졸리주맙(atezolizumab) 등의 항-PD-L1 항체는 이 경로를 차단하여 종양미세환경에서 억제된 효과기 T세포의 기능을 회복시킨다.

LAG-3(lymphocyte activation gene-3)는 활성화된 CD4⁺ 및 CD8⁺ T세포와 소진된 T세포에 발현되는 또 다른 억제성 면역관문이다. LAG-3는 MHC class II를 비롯한 여러 리간드와 상호작용하여 T세포의 증식과 사이토카인 생성을 억제한다. 종양미세환경에서는 LAG-3와 PD-1이 동일한 T세포에 함께 발현되는 경우가 많으며, 이는 T세포 소진과 밀접하게 관련된다. 렐라틀리맙(relatlimab)과 같은 항-LAG-3 항체는 이러한 억제 신호를 차단한다. 특히 PD-1 억제제와 병용하면 서로 다른 면역관문을 동시에 차단하여 항종양 면역반응을 강화할 수 있다.

이처럼 CTLA-4 억제제는 주로 T세포 활성화의 초기 단계에서 종양특이적 T세포의 생성을 촉진하고, PD-1/PD-L1 및 LAG-3 억제제는 주로 종양미세환경에서 억제되거나 소진된 T세포의 효과기 기능을 회복시킨다. 다만 각 면역관문의 작용 시점과 위치는 완전히 분리되는 것이 아니라 일부 중복된다.

Figure 1.  ICI Mechanisms of Action(출처: Current Oncology Reports (2023) 25:753–763). 

결과적으로 면역관문억제제는 직접 암세포를 공격하는 약제가 아니라 암세포가 이용하는 면역 억제 신호를 제거하여 T세포가 다시 암세포를 공격하도록 하는 치료제이다. CTLA-4 차단은 주로 T세포의 초기 활성화를 촉진하고, PD-1/PD-L1 및 LAG-3 차단은 종양미세환경에서 억제되거나 탈진된 T세포의 기능을 회복시킨다. 그 결과 T세포의 증식과 생존, IFN-γ 등의 사이토카인 분비 및 perforin/granzyme을 통한 세포독성 기능이 증가하여 암세포 사멸과 항종양 면역반응이 강화된다.

PD-1과 PD-L1은 어떻게 다른가?

PD-1과 PD-L1은 T세포의 과도한 활성화를 억제하고 말초 면역관용을 유지하는 대표적인 면역관문 분자이다. 두 분자의 핵심적인 차이는 PD-1이 주로 활성화된 T세포에 발현되는 억제성 수용체인 반면, PD-L1은 종양세포와 면역세포를 비롯한 다양한 세포에 발현되어 PD-1과 결합하는 리간드라는 점이다. PD-1을 T세포의 면역반응을 조절하는 ‘브레이크 수용체’라고 한다면, PD-L1은 이 브레이크를 작동시키는 ‘리간드’라고 할 수 있다.

PD-1은 1992년 혼조 다스쿠(Tasuku Honjo) 연구진에 의해 발견되었으며, 이후 PD-L1의 T세포 억제 기능과 PD-1에 결합하는 리간드로서의 역할이 밝혀졌다. PD-1 결핍 마우스에서 자가면역질환이 발생하고, PD-L1이 결핍되거나 그 기능이 차단된 마우스에서 염증과 자가면역반응에 대한 감수성이 증가한다는 연구 결과는 PD-1/PD-L1 경로가 면역반응을 조절하고 말초 면역관용을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 보여주었다.

PD-L1은 종양세포뿐 아니라 대식세포와 수지상세포 등의 면역세포 및 여러 정상 조직에 광범위하게 발현된다. PD-1의 또 다른 리간드인 PD-L2는 주로 수지상세포와 대식세포 등의 항원제시세포에 보다 제한적으로 발현된다. 또한 PD-L1은 동일한 세포막에서 B7-1(CD80)과 시스(cis) 상호작용을 하여 PD-1 및 CTLA-4 관련 신호를 조절할 수 있다. 따라서 PD-1/PD-L1 경로는 하나의 수용체–리간드 결합에 그치지 않고 다른 공동자극 및 공동억제 경로와 연결된 복합적인 면역조절 네트워크를 형성한다.

암세포는 이러한 생리적 면역조절 기전을 이용하여 면역감시를 회피할 수 있다. 종양미세환경에서 활성화된 T세포가 분비하는 인터페론-감마(interferon-γ, IFN-γ)는 종양세포와 주변 면역세포의 PD-L1 발현을 증가시킨다. 증가한 PD-L1이 T세포의 PD-1과 결합하면 T세포의 증식, 사이토카인 분비 및 종양세포 살상 기능이 억제된다. 이처럼 항종양 면역반응에 대응하여 종양이 억제성 면역기전을 강화하는 현상을 적응성 면역저항(adaptive immune resistance)이라고 하며, 이는 종양의 대표적인 면역회피 기전 중 하나이다.

PD-1과 PD-L1의 차이는 면역관문억제제의 작용 범위에도 반영된다. 항-PD-1 항체는 PD-1을 차단하여 PD-L1 및 PD-L2와의 결합을 모두 억제한다. 반면 항-PD-L1 항체는 PD-L1을 차단하므로 PD-1과 PD-L2의 결합은 유지되며, PD-L1과 CD80의 상호작용에도 영향을 줄 수 있다. 이러한 차이에도 불구하고 두 약제군 모두 T세포에 전달되는 억제 신호를 해제하여 저하된 항종양 기능을 회복하고 강화하는 것을 목적으로 한다.

PD-1/PD-L1 억제제의 작용기전은 무엇인가?

PD-L1의 발현은 염증성 사이토카인과 종양세포 내부의 다양한 신호전달 경로에 의해 조절된다. 종양미세환경에서 활성화된 T세포가 분비하는 인터페론-감마(IFN-γ)는 JAK/STAT–IRF-1 신호전달을 통해 종양세포와 주변 면역세포의 PD-L1 발현을 증가시킨다. 또한 Toll 유사 수용체(Toll-like receptor, TLR), MEK/ERK 및 PI3K/AKT와 같은 신호전달 경로의 활성화도 PD-L1 발현 증가에 관여할 수 있다(Figure 2).

Figure 2. Interaction between PD-1/PD-L1 and CTLA-4/B7 in the Immune System and Mechanism of Expression of PD-1/PD-L1 Inhibitor and CTLA-4 Inhibitor(출처: Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 974).

이렇게 증가한 PD-L1 또는 또 다른 리간드인 PD-L2가 T세포 표면의 PD-1과 결합하면, PD-1 세포질 영역에 존재하는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)와 면역수용체 티로신 기반 전환 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)가 인산화된다. 이 부위에 SHP-2를 중심으로 한 단백질 티로신 탈인산화효소가 모집되어 T세포수용체(TCR)와 CD28의 하위 신호전달을 억제한다.

그 결과 T세포의 증식과 생존, 사이토카인 생성 및 세포독성 기능이 감소한다. 특히 종양미세환경에서 만성적인 항원 자극과 PD-1 신호가 지속되면 T세포 소진(T-cell exhaustion)의 형성과 유지에 관여하여 항종양 면역반응이 약화될 수 있다.

항-PD-1 항체는 PD-1을 차단하여 PD-L1 및 PD-L2와의 결합을 모두 억제한다. 반면 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1의 결합을 차단하지만, PD-L2와 PD-1의 상호작용은 유지한다. 작용 범위에는 이러한 차이가 있지만, 두 약제군 모두 PD-1을 통한 억제 신호를 해제하여 종양미세환경에서 저하된 효과기 T세포의 기능을 회복하고 항종양 면역반응을 강화한다.

PD-1 억제제의 종류, 허가연도 및 주요 적응증은 무엇인가?

PD-1(programmed cell death protein-1) 억제제는 T세포 표면의 PD-1에 결합하여 PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 차단함으로써 억제된 T세포의 항종양 면역반응을 회복시키는 단클론항체이다. 미국 FDA에서는 2014년 pembrolizumab과 nivolumab을 시작으로 cemiplimab, dostarlimab, retifanlimab, toripalimab, tislelizumab 및 penpulimab이 순차적으로 허가되었다. 이들 약제는 동일한 PD-1을 표적으로 하지만 개발된 암종과 병용요법에 따라 서로 다른 임상적 특징을 갖는다.

Pembrolizumab(KeytrudaⓇ)은 2014년 절제불가능 또는 전이성 흑색종 치료제로 처음 FDA 허가되었다. 이후 비소세포폐암, 두경부암, 요로상피암, 신세포암, 식도암, 위암 및 위식도접합부암, 담도암, 자궁경부암, 자궁내막암, 삼중음성유방암 등 다양한 악성종양으로 적응증이 확대되었다. 특히 MSI-H/dMMR 및 TMB-H와 같은 분자적 바이오마커를 이용한 암종불문(tumor-agnostic) 치료를 개척하였으며, 현재 가장 광범위한 암종에서 사용되는 대표적인 PD-1 억제제이다.

Nivolumab(OpdivoⓇ)은 2014년 진행성 흑색종 치료제로 처음 FDA 허가되었으며, 이후 비소세포폐암, 신세포암, 두경부암, 요로상피암, 고전적 호지킨림프종, 대장암, 식도암, 위암 및 간세포암 등으로 적응증이 확대되었다. 단독요법뿐 아니라 CTLA-4 억제제인 ipilimumab 및 LAG-3 억제제인 relatlimab과 병용할 수 있어 서로 다른 면역관문을 동시에 차단하는 복합 면역치료 전략의 대표적인 약제이다.

Cemiplimab(LibtayoⓇ)은 2018년 수술이나 근치적 방사선치료가 어려운 국소진행성 또는 전이성 피부편평세포암(cutaneous squamous cell carcinoma, CSCC) 치료제로 처음 FDA 허가되었다. 이후 기저세포암과 비소세포폐암으로 적응증이 확대되었으며, 2025년에는 수술과 방사선치료 후 재발 위험이 높은 CSCC의 보조요법으로도 승인되었다. 따라서 다른 PD-1 억제제에 비해 피부암 영역에서 특징적인 위치를 차지한다.

Dostarlimab(JemperliⓇ)은 2021년 백금 기반 치료 후 진행한 dMMR 재발성 또는 진행성 자궁내막암 치료제로 처음 FDA 허가되었다. 이후 화학요법과의 병용을 통해 진행성 또는 재발성 자궁내막암의 1차 치료로 영역이 확대되었다. 특히 dMMR/MSI-H 바이오마커를 기반으로 한 자궁내막암 면역치료에서 중요한 위치를 차지한다.

Retifanlimab(ZynyzⓇ)은 2023년 전이성 또는 재발성 국소진행성 메르켈세포암(Merkel cell carcinoma, MCC) 치료제로 처음 FDA 허가되었다. 2025년에는 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 항문관 편평세포암(squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC)에서 carboplatin과 paclitaxel을 병용하는 1차 치료 및 백금 기반 화학요법 후 진행한 환자의 단독요법으로 적응증이 확대되었다. 따라서 치료 선택지가 상대적으로 제한적인 MCC와 SCAC에서 특징적인 임상적 위치를 갖는다.

Toripalimab(LoqtorziⓇ)은 2023년 재발성 또는 전이성 비인두암(nasopharyngeal carcinoma, NPC) 치료제로 FDA 허가되었다. 1차 치료에서는 cisplatin과 gemcitabine을 병용하며, 백금 기반 화학요법 후 진행한 재발성 절제불가능 또는 전이성 NPC에서는 단독요법으로 사용한다. 미국에서 비인두암 치료제로 승인된 최초의 면역관문억제제라는 점에서 의미가 있다.

Tislelizumab(TevimbraⓇ)은 2024년 이전 전신치료 후 진행한 절제불가능 또는 전이성 식도편평세포암 치료제로 처음 FDA 허가되었다. 이후 식도편평세포암과 위·위식도접합부암의 1차 치료로 영역이 확대되었다. 2026년에는 HER2 양성 절제불가능 국소진행성 또는 전이성 위선암, 위식도접합부선암 또는 식도선암에서 zanidatamab 및 fluoropyrimidine/platinum 화학요법과 병용하는 1차 치료가 승인되었다. 따라서 식도암과 상부위장관암을 중심으로 표적치료제와의 병용영역을 확대하고 있는 PD-1 억제제이다.

Penpulimab-kcqx는 2025년 재발성 또는 전이성 비각화성 비인두암 치료제로 FDA 허가되었다. 1차 치료에서는 cisplatin 또는 carboplatin과 gemcitabine을 병용하며, 백금 기반 화학요법과 최소 한 가지 추가 치료 후 진행한 전이성 비각화성 NPC에서는 단독요법으로 사용한다. 또한 Fc 영역을 변형하여 Fc 수용체 매개 작용을 감소시키도록 설계된 항체라는 점이 특징이다.

이들 PD-1 억제제는 동일한 면역관문을 표적으로 하지만 임상적 활용 영역에는 차이가 있다. Pembrolizumab은 가장 광범위한 암종과 바이오마커 기반 치료, nivolumab은 다중 면역관문 병용, cemiplimab은 피부암, dostarlimab은 자궁내막암과 dMMR/MSI-H 종양, retifanlimab은 메르켈세포암과 항문관 편평세포암, toripalimab과 penpulimab은 비인두암, tislelizumab은 식도암과 상부위장관암에서 각각 특징적인 위치를 확보하고 있다. 최근에는 PD-1 억제제를 화학요법, 항체-약물접합체, 표적치료제 및 다른 면역관문억제제와 병용하고, 진행성 암뿐 아니라 1차 치료와 수술 전후 치료로 적용 범위를 확대하는 방향으로 발전하고 있다.

자이니즈(ZynyzⓇ, retifanlimab)는 어떤 약제인가?

자이니즈는 PD-1에 결합하여 PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 차단함으로써 T세포의 항종양 면역반응을 회복시키는 인간화 단클론항체이다.

자이니즈는 2023년 3월 미국 FDA에서 전이성 또는 재발성 국소진행성 메르켈세포암(Merkel cell carcinoma, MCC)의 치료제로 처음 가속승인되었다. 이는 진행성 MCC에 대한 이전 전신치료 경험이 없는 환자 65명을 대상으로 자이니즈 단독요법을 평가한 공개라벨, 단일군 2상 POD1UM-201 연구(NCT03599713)를 근거로 이루어졌다. 독립적 중앙검토 결과 객관적 반응률(objective response rate, ORR)은 52%였으며, 이 중 18%가 완전반응(complete response, CR)을 보였다. 반응 환자의 76%에서는 반응이 6개월 이상, 62%에서는 12개월 이상 지속되었다.

안전성은 MCC 환자 105명을 대상으로 평가되었다. 흔한 이상반응으로는 피로, 근골격계 통증, 가려움증, 설사, 발진, 발열 및 구역 등이 보고되었으며, 중대한 이상반응은 환자의 22%에서 발생하였다. 자이니즈의 권장용량은 500 mg으로, 4주 간격으로 30분에 걸쳐 정맥주입한다. 치료는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 또는 최대 24개월 동안 지속한다.

이후 자이니즈의 치료영역은 수술 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 항문관 편평세포암(squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC)으로 확대되었다. 이에 대한 주요 임상적 근거는 자이니즈 단독요법을 평가한 2상 POD1UM-202 연구와 카보플라틴·파클리탁셀 병용요법을 평가한 3상 POD1UM-303/InterAACT 2 연구에서 마련되었다.

POD1UM-202는 백금 기반 항암화학요법 후 질병이 진행했거나 이를 견디기 어려운 국소 재발성 또는 전이성 SCAC 환자 94명을 대상으로 자이니즈 단독요법의 유효성과 안전성을 평가한 공개라벨, 단일군 2상 연구이다. 환자들은 자이니즈 500 mg을 4주 간격으로 정맥투여받았으며, 치료는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 또는 최대 24개월 동안 지속되었다.

독립적 중앙검토 결과 1차 평가변수인 ORR은 13.8%(95% CI, 7.6–22.5)였으며, 1명에서 완전반응, 12명에서 부분반응이 관찰되었다. 객관적 반응 또는 안정병변을 기준으로 한 질병조절률(disease control rate, DCR)은 48.9%였다. 반응지속기간(duration of response, DOR) 중앙값은 9.5개월(95% CI, 4.4–평가 불가)이었으며, 반응 환자의 65%에서는 반응이 6개월 이상, 41%에서는 12개월 이상 지속되었다. 이러한 결과는 이전 백금 기반 항암화학요법 후 진행한 SCAC에서 자이니즈 단독요법이 일부 환자에게 지속적인 항종양 효과를 나타낼 수 있음을 보여주었다.

자이니즈 단독요법에서 흔하게 보고된 이상반응은 피로, 근골격계 통증, 설사, 구역, 변비, 식욕감소, 복통, 호흡곤란, 발열, 구토, 기침, 가려움증, 발진, 갑상선기능저하증, 두통 및 체중감소 등이었다. 중대한 이상반응은 환자의 40%에서 발생하였으며, 이상반응으로 인한 영구적인 치료 중단율은 4.3%였다.

POD1UM-303/InterAACT 2는 진행성 질환에 대한 이전 항암화학요법 경험이 없는 수술 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 SCAC 환자 308명을 대상으로 자이니즈·카보플라틴·파클리탁셀 병용요법의 유효성과 안전성을 평가한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 연구이다. 환자들은 자이니즈·카보플라틴·파클리탁셀 병용군 또는 위약·카보플라틴·파클리탁셀 병용군에 1:1로 무작위 배정되었다.

연구 결과 자이니즈 병용요법은 대조요법과 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험을 37% 감소시켰다(HR 0.63; 95% CI, 0.47–0.84; P=0.0006). 무진행생존기간(progression-free survival, PFS) 중앙값은 자이니즈 병용군에서 9.3개월(95% CI, 7.5–11.3), 대조군에서 7.4개월(95% CI, 7.1–7.7)이었다. ORR도 각각 56%와 44%로 자이니즈 병용군에서 높았다. 전체생존기간(overall survival, OS) 중앙값은 자이니즈 병용군 29.2개월, 대조군 23.0개월로 6.2개월의 차이를 보였으나, 분석 시점에서 사전에 설정된 통계적 유의성 기준에는 도달하지 못하였다(HR 0.70; 95% CI, 0.49–1.01).
자이니즈 병용요법에서 흔하게 보고된 이상반응으로는 피로, 말초신경병증, 구역, 탈모, 설사, 근골격계 통증, 변비, 출혈, 발진, 구토, 식욕감소, 가려움증 및 복통 등이 있었다. 중대한 이상반응은 자이니즈 병용군 환자의 47%에서 발생하였다.

이러한 연구 결과를 바탕으로 자이니즈는 2025년 5월 미국 FDA에서 카보플라틴·파클리탁셀과의 병용요법으로 수술 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 SCAC의 1차 치료에 승인되었다. 또한 백금 기반 항암화학요법 후 질병이 진행하거나 해당 치료를 견디기 어려운 국소 재발성 또는 전이성 SCAC 환자를 위한 단독요법으로도 승인되었다.

POD1UM-202는 이전 백금 기반 치료 후 진행한 SCAC에서 자이니즈 단독요법의 임상적 활성을 보여주었으며, POD1UM-303은 1차 치료에서 카보플라틴·파클리탁셀에 자이니즈를 추가하면 PFS와 ORR이 개선된다는 사실을 입증하였다.

자이니즈의 약리 기전은?

자이니즈는 T세포 표면의 PD-1을 표적으로 하는 인간화 IgG4 단클론항체로, 억제된 항종양 면역반응을 회복시키는 면역관문억제제이다.

정상적으로 PD-1이 리간드인 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하면 T세포수용체와 공동자극 수용체의 하위 신호전달이 억제된다. 그 결과 T세포의 증식, 사이토카인 생성 및 세포독성 기능이 감소한다. PD-L1은 종양세포와 종양미세환경의 면역세포 등에 광범위하게 발현될 수 있으며, PD-L2는 주로 항원제시세포에 비교적 제한적으로 발현된다. 암세포는 이러한 면역조절 경로를 이용하여 T세포의 공격을 회피할 수 있다.

자이니즈는 PD-1에 결합하여 PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 모두 차단한다. 이를 통해 T세포에 전달되는 억제 신호, 즉 면역반응의 ‘브레이크’를 해제하여 T세포의 효과기 기능을 회복시키고 암세포에 대한 항종양 면역반응을 강화한다.

Figure 3. Mechanism of Action of Zynyz(출처:  https://www.zynyz.com/scac/how-zynyz-works).

Figure 3에서, 자이니즈를 투여하지 않은 상태에서는 암세포 표면에 발현된 PD-L1이 T세포 표면의 PD-1과 결합한다. 이 결합은 T세포수용체와 CD28의 하위 신호전달을 억제하여 T세포의 증식, 사이토카인 생성 및 세포독성 기능을 감소시킨다. 그 결과 T세포의 항종양 활성이 저하되고, 암세포는 면역감시와 면역세포의 공격을 회피할 수 있다.

반면 자이니즈를 투여하면 자이니즈가 T세포 표면의 PD-1에 결합하여 PD-L1과의 상호작용을 차단한다. 자이니즈는 또 다른 리간드인 PD-L2와 PD-1의 결합도 억제한다. 이에 따라 PD-1을 통해 전달되던 억제 신호가 해제되고, T세포의 증식, 사이토카인 생성 및 종양세포 살상 기능이 회복되어 항종양 면역반응이 강화된다.

따라서 자이니즈는 암세포를 직접 공격하는 세포독성 항암제가 아니라, 종양이 면역회피에 이용하는 PD-1 경로를 차단하여 억제된 T세포의 항종양 기능을 회복시키는 면역관문억제제이다.

자이니즈(ZYNYZⓇ)허가임상(항문관 편평세포암, SCAC)은 어떻게 진행되었는가? (HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION 참조)

수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 SCAC: ZYNYZ와 Carboplatin/Paclitaxel 병용요법

수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 항문관 편평세포암(SCAC) 환자에서 ZYNYZ의 안전성은 POD1UM-303 연구에 등록된 154명의 환자를 대상으로 평가되었다.

환자들은 ZYNYZ 500mg 또는 위약을 4주마다 정맥투여하면서 carboplatin과 paclitaxel을 6주기 동안 병용하였다. 이후에는 ZYNYZ 500mg 또는 위약을 4주마다 투여하였으며, 질병이 진행하거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 지속하였다. ZYNYZ 투여군의 치료 노출기간 중앙값은 7.4개월(범위: 1일~14.6개월)이었다.
ZYNYZ와 carboplatin/paclitaxel 병용군에서 중대한 이상반응(serious adverse reactions)은 환자의 47%에서 발생하였다. 2% 이상에서 발생한 주요 중대한 이상반응은 패혈증 3.2%, 폐색전증 3.2%, 설사 2.6%, 구토 2.6%였다.

이상반응으로 인해 ZYNYZ를 영구 중단한 환자는 11%였다. 영구 중단을 초래한 이상반응으로는 면역매개 장결장염(2명)이 있었으며, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 간염, 부신기능부전, 혈중 빌리루빈 증가, AST 증가, 혈중 alkaline phosphatase 증가, 관절염, 뇌병증, 말초 감각운동 신경병증, 갑상선기능저하증, 면역매개 담관염, 소양증, 권태감 및 발진이 각각 1명에서 발생하였다.

주입 관련 반응에 따른 일시적 중단을 제외하고, 이상반응으로 인한 투여 일시중단(dosage interruption)은 55%에서 발생하였다. 2% 이상의 환자에서 투여 중단을 초래한 이상반응은 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 피로, COVID-19 및 요로감염이었다.

가장 흔하게 발생한 이상반응(≥20%)은 피로, 말초신경병증, 오심, 탈모, 설사, 근골격계 통증, 변비, 출혈, 발진, 구토, 식욕감소, 소양증 및 복통이었다.

POD1UM-303 연구에서 관찰된 이상반응과 검사실 이상(laboratory abnormalities)은 각각 Table 3과 Table 4에 제시되어 있다.

백금계 항암제 불응 또는 불내약 국소 재발성·전이성 SCAC: ZYNYZ 단독요법

백금계 항암제에 불응(refractory) 또는 불내약(intolerant)인 국소 재발성 또는 전이성 항문관 편평세포암(SCAC) 환자에서 ZYNYZ 단독요법의 안전성은 POD1UM-202 연구에 참여한 94명을 대상으로 평가하였다. 환자들은 ZYNYZ 500mg을 4주마다 정맥투여하였으며, 질병 진행이나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 또는 최대 24개월 동안 치료를 지속하였다. 치료 노출기간 중앙값은 2.8개월(범위: 1일~27.1개월)이었다.

ZYNYZ 투여 환자의 40%에서 중대한 이상반응(serious adverse reactions)이 발생하였다. 2% 이상에서 발생한 주요 중대한 이상반응은 비요로계 감염, 회음부 통증, 복통, 빈혈, 출혈, 설사, 발열, 요로감염, 근골격계 통증 및 호흡곤란이었다.

이상반응으로 인해 ZYNYZ를 영구적으로 중단한 환자는 4.3%였으며, 중단 원인에는 설사, 비요로계 감염, 회음부 통증 및 발진이 포함되었다. 또한 이상반응으로 인한 투여 일시중단은 21%에서 발생하였다. 2% 이상의 환자에서 투여 지연을 초래한 이상반응은 비요로계 감염, 발진, 설사, 복통, 출혈, 근골격계 통증, 발열 및 요로감염이었다.

가장 흔한 이상반응(≥10%)은 피로, 근골격계 통증, 설사, 비요로계 감염, 회음부 통증, 출혈, 요로감염, 발진, 오심, 식욕감소, 변비, 복통, 호흡곤란, 발열, 구토, 기침, 소양증, 갑상선기능저하증, 두통 및 체중감소였다.

POD1UM-202 연구에서 관찰된 이상반응과 검사실 이상(laboratory abnormalities)은 각각 Table 5와 Table 6에 제시되어 있다.

요약하면, POD1UM-202에서 ZYNYZ 단독요법은 중대한 이상반응 40%, 이상반응에 따른 영구적 치료 중단 4.3%, 투여 일시중단 21%로 나타났으며, 전반적인 안전성 양상은 PD-1 면역관문억제제에서 알려진 이상반응 특성과 대체로 일치하였다.

자이니즈의 임상적 의의와 예상되는 쟁점은?

자이니즈는 PD-1을 표적으로 하는 면역관문억제제로, 수술로 절제할 수 없는 국소 재발성 또는 전이성 항문관 편평세포암(SCAC)에 새로운 치료 선택지를 제공한다. SCAC는 HPV 감염과 밀접하게 관련되어 면역치료를 적용할 생물학적 근거를 가진 종양이지만, 진행성 질환은 드물고 치료 선택지가 제한적이었다. 기존에는 카보플라틴·파클리탁셀 병용요법이 주요 1차 전신치료로 사용되었으며, 치료 후 진행한 환자에게 적용할 수 있는 후속 치료의 근거도 충분하지 않았다.

무작위배정 3상 POD1UM-303/InterAACT 2 연구는 진행성 SCAC의 1차 치료에서 면역관문억제제와 항암화학요법의 병용 효과를 입증한 중요한 연구이다. 자이니즈·카보플라틴·파클리탁셀 병용요법은 위약·카보플라틴·파클리탁셀 병용요법과 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험을 37% 감소시켰다(HR 0.63; 95% CI, 0.47–0.84). PFS 중앙값은 각각 9.3개월과 7.4개월이었으며, ORR도 56%와 44%로 자이니즈 병용군에서 높았다. 이는 기존 항암화학요법에 면역관문억제제를 추가하는 전략이 진행성 SCAC의 1차 치료 성과를 개선할 수 있음을 보여준다.

다만 PFS 중앙값의 절대적 차이는 1.9개월로 크지 않아 이러한 개선이 환자에게 어느 정도의 임상적 이익을 제공하는지 검토할 필요가 있다. OS 중앙값은 자이니즈 병용군 29.2개월, 대조군 23.0개월로 6.2개월의 차이를 보였으나, 분석 시점에서 사전에 설정된 통계적 유의성 기준에는 도달하지 못하였다(HR 0.70; 95% CI, 0.49–1.01). 따라서 PFS뿐 아니라 ORR, 반응지속기간, 후속 치료의 영향, 삶의 질 및 최종 OS 결과를 함께 고려하여 임상적 가치를 평가해야 한다.

백금 기반 항암화학요법 후 질병이 진행했거나 이를 견디기 어려운 환자를 대상으로 한 단일군 2상 POD1UM-202 연구에서는 자이니즈 단독요법의 ORR이 13.8%, DCR이 48.9%, DOR 중앙값이 9.5개월이었다. 전체 반응률은 높지 않았지만, 반응 환자의 65%에서 반응이 6개월 이상, 41%에서 12개월 이상 지속되었다. 이는 치료 대안이 제한된 환자 중 일부에서 장기간의 임상적 이익을 얻을 가능성을 보여준다는 점에서 의미가 있다. 그러나 이 연구는 94명을 대상으로 한 비무작위 단일군 연구로 비교군이 없기 때문에 생존기간의 개선이나 기존 치료 대비 상대적 효과를 직접 입증하기 어렵다는 한계가 있다.

안전성도 중요한 고려사항이다. POD1UM-303에서 자이니즈 병용군의 47%에서 중대한 이상반응이 발생하였고, 11%는 이상반응으로 자이니즈 투여를 영구적으로 중단하였다. 기존 항암화학요법의 골수억제, 말초신경병증 및 위장관계 독성에 더하여 대장염, 간염, 폐렴, 갑상선기능 이상 및 부신기능부전과 같은 PD-1 억제제 특유의 면역매개 이상반응이 발생할 수 있다. 따라서 치료 효과뿐 아니라 추가적인 독성, 모니터링 필요성 및 환자의 치료부담을 함께 고려해야 한다.

환자선별을 위한 바이오마커도 쟁점이다. 현재 임상시험 결과는 PD-L1 발현이나 HPV 감염 상태를 근거로 치료대상을 제한할 명확한 기준을 제시하지 않는다. 따라서 현재로서는 특정 바이오마커와 관계없이 허가 대상 환자에게 적용할 수 있지만, 어떤 환자에서 장기간의 치료 효과가 나타나는지 예측할 수 있는 바이오마커를 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다.

치료순서에 관한 근거도 충분하지 않다. POD1UM-202는 이전에 백금 기반 항암화학요법을 받았지만 PD-1 억제제에는 노출되지 않은 환자를 중심으로 수행되었다. 따라서 1차 치료에서 자이니즈·카보플라틴·파클리탁셀 병용요법을 투여받은 후 질병이 진행한 환자에게 자이니즈 단독요법을 계속하거나 다시 투여하는 것이 효과적인지는 입증되지 않았다. 자이니즈 병용요법이 1차 치료로 확대됨에 따라 질병 진행 후의 적절한 치료순서를 확립하는 것이 새로운 과제가 된다.

종합하면, 자이니즈는 진행성 SCAC의 1차 치료에서 카보플라틴·파클리탁셀의 치료 효과를 개선하고, 이전 백금 기반 치료 후 진행한 환자에게 후속 단독요법을 제공한다는 점에서 임상적 의의가 있다. 다만 PFS의 절대적 개선폭, OS와 반응 지속성의 임상적 의미, 면역매개 이상반응과 치료 중단, 바이오마커에 따른 환자선별 가능성, 2차 단독요법의 제한된 근거 수준, 1차 면역치료 후 후속 치료순서, 장기간 투여에 따른 비용효과성 및 재정영향 등이 주요 쟁점이 될 것으로 판단된다.

참고문헌
1, Laura I. Yousif “Risk Factors for Immune Checkpoint Inhibitor–Mediated Cardiovascular Toxicities” Current Oncology Reports (2023) 25:753–763.
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6. Johan Park “Combination of PD-1/PD-L1 and CTLA-4 inhibitors in the treatment of cancer– a brief update” Front. Immunol. 16:1680838, 2025. 
7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).