[35] ITP 치료, 첫 경구용 BTK 억제제 웨이릴즈

• 최병철 박사의 노벨드럭인사이트
• 다중 면역조절 기전으로 차별화된 치료 효과
• 혈소판감소증 표적치료 중심으로 전환 기대

웨이릴즈(Wayrilz®, 성분명: 릴자브루티닙(rilzabrutinib), Sanofi)는 ​세계 최초의 경구용 Bruton’s tyrosine kinase(BTK) 억제제로, 2025년 미국 FDA에서 ‘이전 치료에 불충분한 반응을 보인 ​지속성 또는 만성 면역성 혈소판감소증(Immune Thrombocytopenia, ITP) 성인 환자의 치료제’로 승인됐다.

면역성 혈소판감소증(ITP)은 면역체계가 자신의 혈소판을 비정상적으로 공격하여 혈소판 수치가 정상 범위(15만~40만/μL) 이하로 감소하는 자가면역질환이다. 환자는 사소한 외상에도 쉽게 멍이 들거나 점상출혈, 점막출혈이 발생할 수 있으며, 중증에서는 생명을 위협하는 뇌출혈까지 이어질 수 있다. 또한 환자의 약 40~60%는 심한 피로와 무력감을 경험하여 삶의 질이 크게 저하된다.

ITP의 병태생리는 단순히 혈소판이 감소하는 현상이 아니라, ① B세포의 자가항체 생성, ② Fcγ 수용체(Fcγ receptor)를 통한 대식세포의 혈소판 파괴, ③ 선천 및 적응면역의 과도한 염증반응과 면역조절 이상​이 복합적으로 작용하는 질환이다. 따라서 근본적인 질환 조절을 위해서는 이러한 면역기전을 동시에 억제하는 치료 전략이 필요하다.

그러나 현재 사용되는 대부분의 치료는 혈소판 수치를 증가시키는 데 초점을 맞추고 있다. 스테로이드는 면역억제를 통해 초기 치료에 사용되지만 장기 사용에 제한이 있으며, 엔플레이트(Nplate®)와 프로막타(Promacta®) 등 트롬보포이에틴(TPO) 수용체 작용제​는 혈소판 생성을 촉진할 뿐 면역 이상 자체를 교정하지는 못한다. 또한 리툭산(Rituxan®)은 미국에서 오프라벨(off-label)로 사용되고 있으나, 효과의 지속성 및 안전성 측면에서 한계가 있다.

웨이릴즈는 BTK를 선택적으로 억제함으로써 ITP 병태생리의 핵심 면역기전을 동시에 조절하는 새로운 기전의 치료제이다. BTK는 B세포 수용체(BCR) 신호전달뿐 아니라 Fcγ 수용체 신호와 선천면역세포의 염증반응에도 관여하는 핵심 신호전달 분자이다. 따라서 BTK를 억제하면 B세포의 자가항체 생성 감소, Fcγ 수용체 매개 혈소판 파괴 억제, 과도한 면역 및 염증반응 조절​이라는 세 가지 기전을 동시에 표적으로 할 수 있다. 이러한 점은 기존 치료제와 구별되는 웨이릴즈의 가장 큰 특징이다.

미국 FDA 승인은 LUNA-3 제3상 임상시험 결과를 근거로 이루어졌다. 임상시험에서 웨이릴즈는 위약 대비 혈소판 수치를 빠르고 지속적으로 회복시키는 효과를 입증하였다. 25주차 지속적 혈소판 반응(sustained platelet response)은 웨이릴즈 투여군에서 23%, 위약군에서는 0%​로 나타나 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.0001).

또한 첫 혈소판 반응까지의 시간도 크게 단축되었다. 웨이릴즈 투여군은 평균 36일 만에 첫 혈소판 반응에 도달한 반면, 위약군에서는 의미 있는 반응이 관찰되지 않았다. 반응 지속기간 역시 웨이릴즈 투여군에서 더 우수하였다.

환자 보고 결과(Patient-Reported Outcomes)에서도 긍정적인 결과가 확인되었다. 면역성 혈소판감소증 환자 삶의 질 평가 설문(ITP Patient Assessment Questionnaire)과 ITP 출혈 평가척도에서 피로와 출혈 증상이 유의하게 개선되었으며, ITP 증상 평가 점수는 웨이릴즈 투여군에서 10.6점 향상된 반면 위약군은 2.3점 개선되는 데 그쳤다.

안전성은 전반적으로 양호하였다. 이상반응 발생률은 위약군과 대체로 유사하였으며, 가장 흔한 이상반응은 설사, 메스꺼움, 두통 및 복통​으로 대부분 경증이었다. 중대한 안전성 문제는 새롭게 확인되지 않아 장기 치료에서도 양호한 안전성 프로파일을 보였다.

면역성 혈소판감소증(Immune Thrombocytopenia, ITP)은 무엇인가?

면역성 혈소판감소증(ITP)은 자가면역기전에 의해 혈소판(platelet)의 파괴가 증가하고 동시에 골수에서의 혈소판 생성이 감소하여 혈소판감소증(thrombocytopenia)이 발생하는 후천성 자가면역질환이다. 과거에는 특발성 혈소판감소성 자반증(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura)으로 불렸으나, 질환의 병태생리가 자가면역기전임이 밝혀지면서 현재는 Immune Thrombocytopenia라는 용어가 표준적으로 사용된다.

ITP의 핵심 병태생리는 혈소판 표면 당단백질(glycoprotein)에 대한 자가항체(autoantibody)의 생성이다. 대부분의 자가항체는 혈소판의 GPIIb/IIIa(CD41/CD61) 또는 GPIb/IX 복합체를 표적으로 하며, 항체가 결합된 혈소판은 비장의 대식세포(macrophage)가 Fcγ 수용체(Fcγ receptor)를 통해 인식하여 식세포작용(phagocytosis)으로 제거된다. 이로 인해 말초혈액에서 혈소판 수명이 정상적인 7~10일에서 수시간~수일로 크게 단축된다.

최근 연구에서는 혈소판 파괴뿐 아니라 혈소판 생성 감소도 중요한 병태생리로 밝혀졌다. 자가항체는 골수의 거핵세포(megakaryocyte)에도 결합하여 성숙과 혈소판 생성(thrombopoiesis)을 억제하며, 세포독성 T세포(cytotoxic T lymphocyte) 역시 거핵세포와 혈소판을 직접 공격하여 혈소판 생산을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 ITP는 혈소판의 과도한 말초 파괴와 부적절한 골수 생산이 동시에 존재하는 질환으로 이해된다.

임상적으로 ITP는 혈소판 감소 정도에 따라 다양한 출혈 증상을 보인다. 경증에서는 점상출혈(petechiae), 자반(purpura), 멍(ecchymosis), 비출혈(epistaxis), 잇몸출혈 등이 흔하며, 혈소판 수가 10,000~20,000/μL 이하로 감소하면 위장관 출혈이나 두개내출혈과 같은 중증 출혈이 발생할 위험이 증가한다. 그러나 일부 환자는 혈소판 수가 매우 낮더라도 무증상인 경우도 있어, 치료 결정은 혈소판 수뿐 아니라 출혈 위험과 환자의 임상 상태를 함께 고려해야 한다.

ITP는 지속 기간에 따라 새로 진단된 ITP(newly diagnosed, 3개월 미만), 지속성 ITP(persistent, 3~12개월) 및 만성 ITP(chronic, 12개월 이상)로 분류된다. 또한 원인에 따라 원발성(primary ITP)과 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 림프증식질환, 만성 C형간염, HIV 감염, 헬리코박터 파일로리 감염 등 다른 질환에 의해 발생하는 이차성(secondary ITP)으로 구분된다.

ITP의 치료 목적은 혈소판 수를 정상화하는 것이 아니라, 임상적으로 의미 있는 출혈을 예방할 수 있는 수준으로 유지하는 것이다. 일반적으로 증상이 없고 혈소판 수가 30,000/μL 이상인 환자는 경과관찰이 가능하며, 출혈 증상이 있거나 혈소판 수가 현저히 감소한 경우 치료를 시행한다.

최근의 ITP 치료는 단순히 혈소판 수를 증가시키는 것을 넘어 자가면역반응을 조절하고 혈소판 생성 기능을 회복시키는 방향으로 발전하고 있으며, 다양한 면역 표적치료제의 등장으로 환자 맞춤형 치료(personalized therapy)가 가능해지고 있다.

ITP 단계별 치료 방법은(2024~2025 ASH 가이드라인 기준)?

1차 치료(First-line treatment)

ITP의 1차 치료는 주로 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 중심으로 이루어지며, 필요 시 정맥 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG) 또는 Anti-D 면역글로불린이 보조적으로 사용된다.

코르티코스테로이드는 ITP 치료의 근간을 이루는 약제로, 항혈소판 자가항체의 생성 억제, 대식세포의 Fcγ 수용체 발현 감소, 그리고 혈소판 파괴 억제를 통해 작용한다. 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH) 가이드라인에서는 장기 투여에 따른 부작용을 고려하여 6주 이하의 단기 치료를 권장하며, 대표적인 용법으로 프레드니손(prednisone) 0.5–2.0mg/kg/일 또는 덱사메타손(dexamethasone) 40mg/일을 4일간 투여하는 요법이 제시된다. 초기 반응률은 약 70–80%로 비교적 높으나, 장기 관해율은 20–40% 수준에 머무르며, 당뇨, 골다공증, 감염 등의 부작용이 장기 사용 시 문제가 된다. 따라서 스테로이드 의존성 또는 불응성이 확인되는 경우 조기에 2차 치료로 전환하는 것이 권장된다.

IVIG는 Fcγ 수용체를 차단함으로써 대식세포 매개 혈소판 파괴를 억제하는 기전으로 작용하며, 24–48시간 이내의 빠른 혈소판 상승 효과를 나타낸다. 이러한 특성으로 인해 응급 출혈 상황이나 수술 전 혈소판 수 교정이 필요한 경우 코르티코스테로이드와 병용하여 사용된다. 일반적인 투여 용량은 1g/kg/일을 1–2일간 또는 0.4g/kg/일을 5일간 투여하는 방식이다. 그러나 효과 지속 기간은 약 2–4주로 제한적이며, 높은 비용이 단점으로 지적된다.

Anti-D 면역글로불린은 비장절제술을 시행하지 않은 Rh(D) 양성 환자에서 선택적으로 고려되는 치료 옵션이다. 항체로 피복된 적혈구가 비장의 Fcγ 수용체를 경쟁적으로 차단함으로써 혈소판 파괴를 감소시키는 기전을 가지며, 일반적으로 75μg/kg을 단회 정맥 투여한다.

2차 치료(Second-line Treatment)

코르티코스테로이드 치료 후 약 3개월 이상 경과하거나, 스테로이드 의존성 또는 불응성을 보이는 환자에서는 2차 치료로의 전환이 필요하다. ASH 가이드라인은 트롬보포이에틴 수용체 작용제(thrombopoietin receptor agonists, TPO-RA), 리툭시맙(rituximab), 그리고 비장절제술(splenectomy)을 주요 치료 옵션으로 제시하고 있으며, 치료 선택은 환자의 선호도, 동반질환, 기대 관해 지속성 및 수술 위험도 등을 고려한 공동 의사결정에 기반한다.

TPO-RA는 혈소판 파괴 억제가 아닌 혈소판 생성 촉진을 통해 혈소판 수를 증가시키는 기전을 가지며, ITP 치료 패러다임의 변화를 이끈 핵심 약제이다. 대표적으로 엔플레이트(Nplate®, romiplostim), 프로막타(Promacta® eltrombopag), 도프텔렛(Doptelet®, avatrombopag)과 멀플레타(Mulpleta®, lusutrombopag) 등이 있으며, 이들 약제는 약 80–90%의 높은 반응률을 보인다. 특히 TPO-RA는 지속적 투여가 반드시 필요한 것은 아니며, 약 1/3의 환자에서 1년 이내, 추가 1/3에서는 2년 내 임상적 관해가 유도되어 약물 중단이 가능하다. 또한 반응 부족이나 부작용 발생 시 다른 TPO-RA로의 전환 전략도 유효하게 고려될 수 있다.

리툭시맙은 B세포 표면의 CD20 항원을 표적으로 하는 단클론항체로, 자가항체 생성의 근원이 되는 B세포를 제거함으로써 치료 효과를 나타낸다. 표준 용법은 375mg/m²를 주 1회, 총 4회 정맥 투여하는 방식이며, 덱사메타손과의 병용 시 단독요법 대비 높은 반응률과 재발까지의 기간 연장이 보고되었다. 그러나 전체 반응률은 약 50–60%, 5년 지속 반응률은 20–25% 수준으로, 관해 지속성 측면에서는 제한적이다. 주요 부작용으로는 주입 관련 반응, 감염 위험 증가, 드물게 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 보고된다.

비장절제술(Splenectomy)은 혈소판 파괴의 주요 장기인 비장을 제거하는 수술적 치료로, 약 60–70%의 장기 관해율을 보이며 현재까지 가장 높은 치료 지속 효과를 나타낸다. 그러나 자발적 관해 가능성을 고려하여 진단 후 최소 12개월간은 수술을 유보하는 것이 권장된다. 또한 비장절제 후 피막성 세균에 대한 감염 위험이 증가하므로 예방접종 및 장기적인 모니터링이 필수적이다.

3차 치료 — 불응성 ITP(Third-line Treatment)

TPO-RA, 리툭시맙, 비장절제술 등 주요 2차 치료에 반응하지 않는 만성 ITP 환자에서는 다양한 기전의 약제를 활용한 치료 전략이 필요하다. 이 단계에서는 서로 다른 작용 기전을 가진 약제를 순차적으로 사용하거나 병용하는 접근이 일반적이다.

타발리세(Tavalisse®, fostamatinib)은 비장 티로신 키나아제(Spleen Tyrosine Kinase, SYK)를 억제하여 Fcγ 수용체 매개 혈소판 파괴를 차단하는 경구용 약제이다. 기존 치료에 불응한 만성 ITP 환자에서 유의한 반응률을 보였으며, 이에 근거하여 미국 FDA 및 EMA 승인을 받았지만 국내에는 아직 소개되지 안았다.

웨이릴즈(Wayrilz®, rilzabrutinib)은 Bruton tyrosine kinase(BTK)를 억제하여 B세포 및 대식세포 기능을 동시에 억제하는 이중 기전을 가진 약제로, 자가항체 생성 억제와 혈소판 파괴 감소 효과를 동시에 나타낸다. 2025년 8월 29일 미국 FDA에서 승인된 최초의 BTK 억제제 기반 ITP 치료제이다.

이 외에도 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 사이클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine), 다나졸(danazol) 등의 면역억제제가 사용될 수 있다. 이들 약제는 각각 T·B세포 증식 억제, 칼시뉴린 억제, 퓨린 합성 억제, Fcγ 수용체 조절 등의 기전을 통해 작용하며, 환자의 임상 상태 및 이전 치료 반응에 따라 선택적으로 적용된다. 특히 아시아 지역 연구에서는 사이클로스포린이 병용요법으로서 유효성과 안전성을 보인 바 있어, 지역별 치료 전략 수립 시 고려될 수 있다.

결론적으로 ITP 치료는 질환의 경과와 환자의 특성에 따라 단계적으로 접근해야 하며, 각 치료 단계에서 기전이 상이한 약제를 적절히 선택·조합하는 것이 장기적인 치료 성과를 좌우한다.

Bruton’s Tyrosine Kinase(BTK)란 무엇인가?

BTK는 Tec(Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) kinase 계열에 속하는 비수용체(non-receptor) 티로신 키나아제로, B세포 수용체(B-cell receptor, BCR) 신호전달의 중심 효소이다. BTK는 B세포의 발생, 성숙, 활성화 및 생존을 조절할 뿐 아니라 선천면역과 적응면역을 연결하는 신호전달 허브로 작용한다. 이러한 특성으로 인해 최근에는 혈액암뿐 아니라 다양한 자가면역질환의 치료 표적으로도 주목받고 있다.

BTK라는 명칭은 미국 소아과 의사 Ogden Carr Bruton의 이름에서 유래하였다. Bruton은 1952년 반복적인 세균 감염과 심한 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia)을 보이는 8세 남아를 최초로 보고하였으며, 이 질환은 이후 Bruton's agammaglobulinemia 또는 X-연관 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia, XLA)으로 명명되었다. 이후 1993년 XLA의 원인 유전자가 규명되면서 이 유전자가 암호화하는 단백질이 Bruton's tyrosine kinase(BTK)로 명명되었다. 이러한 발견은 BTK가 정상적인 B세포 발달과 체액성 면역(humoral immunity)에 필수적인 효소임을 입증한 중요한 전환점이 되었다.

BTK는 주로 B세포에서 높은 수준으로 발현되며, 단핵구(monocyte), 대식세포(macrophage), 호중구(neutrophils), 수지상세포(dendritic cell), 비만세포(mast cell), 호염기구(basophil) 등 다양한 골수계(myeloid) 면역세포에서도 발현되며 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 신호전달 분자이다. 반면 성숙 T세포와 형질세포(plasma cell)에서는 거의 발현되지 않는다. 이러한 선택적인 발현 양상은 BTK를 면역조절 치료의 이상적인 표적으로 만드는 중요한 근거가 된다.

B세포에서 BTK는 BCR 신호전달의 핵심 매개효소로 작용하여 PLCγ2, NF-κB, MAPK 및 PI3K-AKT 경로를 활성화함으로써 B세포의 증식, 분화, 생존 및 항체 생성을 조절한다. 또한 항원 자극에 대한 B세포의 활성화와 기억 B세포의 유지에도 중요한 역할을 수행한다.

최근에는 BTK의 기능이 B세포를 넘어 다양한 선천면역세포에서도 광범위하게 작용하는 것으로 밝혀졌다. 대식세포와 단핵구에서는 Fcγ 수용체 신호를 매개하여 면역복합체(immune complex)의 인식과 식세포작용(phagocytosis)을 조절하며, Toll-like receptor(TLR) 신호전달에도 관여하여 TNF-α, IL-6 및 IL-1β와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 촉진한다.

비만세포와 호염기구에서는 Fcε 수용체를 통한 IgE 매개 탈과립(degranulation)과 히스타민 분비를 조절하여 알레르기 반응을 유도한다. 이 밖에도 chemokine receptor와 integrin 신호전달을 통해 면역세포의 이동, 부착 및 조직 침윤을 조절하는 것으로 알려져 있다.

BTK의 생리적 중요성은 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)을 통해 가장 잘 확인된다. BTK 유전자에 돌연변이가 발생하면 B세포의 발달이 pre-B 세포 단계에서 중단되어 말초혈액에 성숙 B세포가 거의 존재하지 않으며, IgG, IgA 및 IgM을 포함한 모든 면역글로불린의 생성이 현저히 감소한다.

그 결과 환자는 영아기부터 반복적인 폐렴, 중이염, 부비동염 등 세균성 감염에 쉽게 노출된다. 이러한 임상적 사실은 BTK가 정상적인 B세포 성숙과 체액성 면역 유지에 필수적인 효소임을 보여주는 대표적인 근거이다.

BTK 신호전달 경로(BTK Signal Transduction Pathway)는 무엇인가?

B세포에서 항원이 B세포 수용체(BCR)에 결합하면 Src 계열 키나아제인 LYN이 먼저 활성화되고, 이어 spleen tyrosine kinase(SYK)가 활성화된다. 활성화된 SYK는 BTK를 인산화하여 활성화시키며, 활성화된 BTK는 세포막으로 이동하여 phospholipase C-γ2(PLCγ2)를 인산화한다. PLCγ2는 phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate(PIP2)를 가수분해하여 inositol-1,4,5-trisphosphate(IP3)와 diacylglycerol(DAG)을 생성한다.

생성된 IP3는 세포질 내 칼슘(Ca²⁺) 농도를 증가시켜 nuclear factor of activated T cells(NFAT)를 활성화하며, DAG는 protein kinase Cβ(PKCβ)를 활성화하여 mitogen-activated protein kinase(MAPK) 및 inhibitor of κB kinase(IKK)를 통해 nuclear factor-κB(NF-κB) 신호를 활성화한다. NFAT와 NF-κB는 핵 내에서 다양한 면역 관련 유전자의 전사를 유도하여 B세포의 활성화, 증식, 분화 및 항체 생성을 촉진한다(Figure 1).
 

Figure 1. BTK  Signal Transduction Pathways(출처: Drug Design, Development and Therapy 2022:16).

BTK는 B세포뿐 아니라 단핵구, 대식세포 및 호중구와 같은 골수계 세포(myeloid cell)에서도 중요한 역할을 수행한다. 대식세포에서는 면역복합체(immune complex)가 Fcγ 수용체와 결합하면 LYN과 SYK가 활성화되고, 이어 BTK와 PLCγ2 신호가 활성화된다. 이 과정은 식세포작용(phagocytosis), 염증성 사이토카인 분비 및 선천면역반응을 증폭시키는 데 중요한 역할을 한다. 특히 면역성 혈소판감소증(ITP)에서는 항혈소판 자가항체가 결합한 혈소판이 Fcγ 수용체를 통해 대식세포에 의해 제거되므로, BTK는 혈소판 파괴를 매개하는 핵심 신호전달 분자로 작용한다.

비만세포와 호염기구에서는 IgE가 고친화성 Fcε 수용체에 결합한 후 항원에 의해 수용체가 교차결합되면 LYN, SYK 및 BTK가 순차적으로 활성화된다. 이후 PLCγ2, IP3 및 DAG를 거쳐 PKCβ, NF-κB 및 MAPK 신호전달 경로가 활성화되며, 세포 내 칼슘 농도가 증가하여 히스타민과 다양한 염증 매개물질의 탈과립(degranulation)을 유도하여 알레르기 반응의 발생에 중요한 역할을 한다.

종합하면, BTK는 BCR, FcγR 및 FcεRI에서 시작된 신호를 PLCγ2, DAG, IP3, 칼슘, PKCβ, NFAT, NF-κB 및 MAPK 경로로 연결하는 중심 신호전달 효소이다. 이를 통해 B세포의 항체 생성, 골수계 세포의 면역복합체 반응, 비만세포의 탈과립 및 염증성 사이토카인 분비를 폭넓게 조절한다. 따라서 BTK는 혈액암뿐 아니라 ITP, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스 및 알레르기 질환과 같은 다양한 면역매개질환에서 중요한 치료 표적으로 평가된다.

BTK 억제제(BTK inhibitor)는 무엇인가?

BTK 억제제는 BTK kinase domain의 ATP 결합 부위를 표적으로 하는 소분자 표적치료제로, B세포 수용체(BCR)를 비롯한 다양한 면역수용체 신호전달을 선택적으로 차단하여 비정상적인 면역반응을 억제하는 약물이다. BTK는 BCR, Fcγ 수용체 및 Fcε 수용체 신호전달의 공통 하위 조절인자로서 B세포의 활성화와 자가항체 생성뿐 아니라 대식세포의 Fcγ 수용체 매개 식세포작용, 비만세포의 탈과립 및 NLRP3 inflammasome 활성까지 폭넓게 조절한다.

따라서 BTK를 억제하면 B세포의 활성화와 자가항체 생성을 감소시키는 동시에 Fcγ 수용체와 Fcε 수용체를 통한 항체 매개 면역세포의 활성화를 억제할 수 있다. 또한 PLCγ2, NF-κB, NFAT 및 MAPK 신호전달 경로의 활성을 감소시켜 염증성 사이토카인의 생성과 분비를 억제함으로써 선천면역과 적응면역의 과도한 면역반응을 동시에 조절한다.

특히 ITP에서는 B세포의 항혈소판 자가항체 생성을 억제하는 동시에 대식세포의 Fcγ 수용체 매개 혈소판 식세포작용을 감소시키는 이중 작용기전을 통해 혈소판 파괴를 효과적으로 억제한다. 또한 비만세포의 탈과립과 NLRP3 inflammasome 활성도 감소시켜 면역반응과 염증반응을 전반적으로 조절한다. 이러한 다중 면역조절 기전은 BTK 억제제가 혈액암뿐 아니라 ITP를 비롯한 다양한 자가면역질환에서 새로운 표적치료제로 주목받는 중요한 근거가 되고 있다.

이러한 BTK의 병태생리학적 역할이 밝혀지면서 다양한 질환에서 치료 표적으로 개발되고 있다. 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL), 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 변연부림프종(marginal zone lymphoma, MZL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증(Waldenström macroglobulinemia, WM) 등 다양한 B세포 악성종양의 표준 치료제로 확립되어 있으며, 만성 이식편대숙주병(chronic graft-versus-host disease, cGVHD)에서도 적응증이 확대되었다.

최근에는 BTK가 선천면역과 적응면역을 연결하는 핵심 신호전달 분자로 밝혀지면서, 면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenia, ITP), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis, RA), 천포창(pemphigus), IgG4 관련 질환 및 다발성경화증(multiple sclerosis, MS) 등 다양한 자가면역질환에서도 활발한 임상연구가 진행되고 있다.

이처럼 BTK 억제제는 혈액암 치료를 넘어 면역매개질환의 병태생리를 직접 표적으로 하는 차세대 면역조절 치료제로 발전하고 있으며, 선택성 향상과 내성 극복을 위한 지속적인 신약 개발이 이루어지고 있다.

BTK 억제제의 세대별 분류는?

BTK 억제제는 개발 과정에서 선택성(selectivity), 안전성 및 내성 극복 능력이 지속적으로 향상되었으며, 현재는 결합 방식과 약리학적 특성에 따라 크게 1세대, 2세대 및 3세대 BTK 억제제​로 구분된다.

1세대 BTK 억제제

1세대 BTK 억제제의 대표 약물은 이브루티닙(Imbruvica®, ibrutinib))이다. 이브루티닙은  2013년 미국 FDA에서 최초로 승인된 first-in-class BTK 억제제로, BTK의 cysteine 481(Cys481) 잔기에 비가역적 공유결합(irreversible covalent bond)을 형성하여 효소 활성을 지속적으로 억제한다. 이러한 기전은 우수한 항종양 효과를 나타내어 만성 림프구성 백혈병(CLL), 외투세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증(WM) 등 다양한 B세포 악성종양의 치료 패러다임을 변화시켰다.

그러나 이브루티닙은 BTK 외에도 EGFR, TEC, ITK, BMX 등의 다양한 키나아제를 동시에 억제하는 off-target 효과를 나타내므로 심방세동, 출혈, 고혈압, 설사 및 피부 발진과 같은 부작용이 상대적으로 빈번하게 발생한다. 또한 Cys481 변이가 발생하면 약물의 공유결합이 형성되지 않아 내성이 발생할 수 있다는 한계가 있다.

2세대 BTK 억제제

2세대 BTK 억제제는 1세대 약제의 선택성 부족과 부작용을 개선하기 위해 개발되었다. 대표적인 약제로는 아칼라브루티닙(Calquence®, acalabrutinib)과 자누브루티닙(Brukinsa®, zanubrutinib)이 있다.

이들 약제 역시 BTK의 Cys481에 공유결합하여 비가역적으로 효소 활성을 억제하지만, BTK에 대한 선택성이 크게 향상되어 EGFR, ITK(interleukin-2-inducible T-cell kinase) 및 TEC 등에 대한 억제가 현저히 감소하였다. 그 결과 심방세동, 출혈 및 기타 off-target 관련 이상반응의 발생 빈도가 감소하였으며, 장기간 치료 시 우수한 내약성을 보이는 것으로 보고되고 있다.

그러나 작용 기전상 여전히 Cys481 공유결합에 의존하기 때문에 C481S 변이를 비롯한 BTK 변이가 발생한 경우에는 약효가 감소할 수 있으며, 이는 차세대 BTK 억제제 개발의 중요한 배경이 되었다.

3세대 BTK 억제제

3세대 BTK 억제제는 기존 공유결합 BTK 억제제의 내성 문제를 극복하기 위해 개발된 비공유결합(non-covalent) 또는 가역적(reversible) BTK 억제제이다. 대표적인 약물로는 피르토브루티닙(Jaypirca®, pirtobrutinib), 릴자브루티닙(WayrilzⓇ, rilzabrutinib), 페네브루티닙(Fenebrutinib) 등이 있다.

이들 약제는 BTK의 Cys481 잔기에 의존하지 않고 효소의 다른 부위와 가역적으로 결합하여 BTK 활성을 억제하므로 C481S 돌연변이를 포함한 공유결합 BTK 억제제 내성 환자에서도 효과를 유지할 수 있다. 또한 높은 선택성을 바탕으로 off-target 효과가 더욱 감소하여 장기 투여 시 안전성이 향상될 것으로 기대되고 있다.

현재 피르토브루티닙은 기존 BTK 억제제 치료 후 재발 또는 불응성 B세포 악성종양에서 우수한 임상 효과를 입증하여 혈액암 치료에 사용되고 있으며, 릴자브루티닙과 페네브루티닙은 면역매개질환을 중심으로 활발한 임상 개발이 진행되고 있다.

웨이릴즈는 어떤 약제인가?

웨이릴즈는 경구용 가역적 공유결합(reversible covalent) BTK 억제제로, 2025년 미국 FDA에서 이전 치료에 불충분한 반응을 보인 지속성 또는 만성 면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenia, ITP) 성인 환자의 치료제로 승인되었다.

웨이릴즈는 Sanofi의 TAILORED COVALENCY® 플랫폼 기술을 기반으로 개발된 최초의 가역적 BTK 억제제로, BTK kinase domain의 Cys481 잔기와 선택적으로 공유결합을 형성하지만 결합이 가역적이므로 높은 BTK 선택성을 유지하면서 off-target effect를 최소화하도록 설계되었다.

기존의 비가역적 공유결합 BTK 억제제와 달리, 웨이릴즈는 BTK 활성을 선택적으로 억제하면서도 정상적인 면역기능에 미치는 영향을 최소화하여 장기간 투여에 적합한 안전성을 확보하는 것을 목표로 개발되었다. 또한 혈액암보다는 자가면역질환을 주요 적응증으로 개발된 최초의 BTK 억제제라는 점에서도 차별성을 가진다.

웨이릴즈는 BTK를 중심으로 한 다중 면역조절(multimodal immune modulation) 기전을 통해 ITP의 근본적인 면역병태를 조절한다. B세포에서는 B세포 수용체(BCR) 신호전달을 억제하여 항혈소판 자가항체의 생성을 감소시키고, 대식세포에서는 Fcγ 수용체 매개 혈소판 식세포작용을 억제하여 혈소판 파괴를 감소시킨다. 또한 비만세포와 호염기구의 Fcε 수용체 신호전달과 NLRP3 inflammasome 활성도 억제하여 선천면역과 적응면역을 동시에 조절한다.

이러한 작용기전은 혈소판 생성을 촉진하는 TPO 수용체 작용제(TPO-RA)나 B세포를 직접 제거하는 항CD20 항체와는 근본적으로 차별화된다. 웨이릴즈는 혈소판 수치를 증가시키는 데 그치지 않고 ITP의 병태생리인 자가항체 생성, 항체 매개 혈소판 파괴 및 염증반응을 동시에 억제함으로써 질환의 근본적인 면역 이상을 조절하는 새로운 치료 전략을 제시하였다.

LUNA 3 임상시험에서는 지속적이고 임상적으로 의미 있는 혈소판 반응을 나타냈으며, 출혈 위험 감소와 삶의 질 개선을 확인하였다. 또한 중대한 감염이나 출혈 등의 이상반응 발생률은 낮았으며, 장기간 치료에서도 양호한 안전성과 내약성을 보여 만성 ITP 치료의 새로운 표적치료제로 평가되고 있다.

웨이릴즈(Rilzabrutinib)의 작용 기전은 무엇인가?

ITP은 과거에는 항혈소판 자가항체에 의해 혈소판이 파괴되는 B세포 중심의 자가면역질환으로 이해되었다. 그러나 최근 연구에서는 B세포뿐 아니라 혈소판, 대식세포, 호중구, 비만세포, 호염기구, 항원제시세포(APC) 등 다양한 선천면역세포가 상호작용하여 혈소판 파괴와 만성 염증반응을 유도하는 복합적인 면역질환으로 인식되고 있다(Figure 2).

이러한 다양한 면역세포에서 공통적으로 작용하는 핵심 신호전달 분자가 BTK이며, 웨이릴즈는 BTK를 선택적으로 억제함으로써 선천면역과 적응면역을 동시에 조절하는 새로운 치료 전략을 제시하고 있다.

Figure 2. Multi-Immune Modulation with Rilzabrutinib(출처: IMMUNOTHERAPY 2025, 

① Platelet(혈소판)

최근에는 혈소판이 단순한 지혈세포가 아니라 선천면역 기능을 수행하는 면역세포라는 사실이 밝혀지고 있다. 활성화된 혈소판에서는 Toll-like receptor 4(TLR4)와 C-type lectin-like receptor 2(CLEC2) 신호를 통해 BTK가 활성화되며, 이는 reactive oxygen species(ROS) 생성과 NLRP3 inflammasome의 활성화를 유도한다. 이어 pro-interleukin-1β(pro-IL-1β)는 활성형 IL-1β로 전환되고 caspase-1이 활성화되어 pyroptosis와 혈전염증(thromboinflammation)을 촉진한다. 또한 matrix metalloproteinase(MMP)의 활성 증가와 항산화 능력의 감소는 혈소판 기능 이상을 더욱 악화시키며, 이러한 염증반응은 면역세포 활성과 피로(fatigue)에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

Rilzabrutinib은 BTK를 억제하여 NLRP3 inflammasome 활성과 ROS 생성, IL-1β 분비를 감소시키고, CLEC2 및 TLR4 매개 염증반응을 차단함으로써 혈소판 활성화와 혈전염증을 억제한다. 이러한 효과는 단순히 혈소판 수를 증가시키는 것을 넘어 혈소판의 면역기능을 정상화하는 새로운 치료기전으로 평가된다.

② Neutrophil(호중구)

호중구에서는 BTK가 formyl peptide receptor(FPR) 신호와 연계되어 ROS 생성과 neutrophil extracellular trap(NET) 형성(NETosis)을 조절한다. NET은 DNA와 히스톤, 과립단백질을 세포 외부로 방출하여 병원체를 제거하는 생리적 방어기전이지만, 과도하게 생성될 경우 혈관 내 혈전 형성과 조직 손상을 유발하고 자가면역반응을 증폭시킨다. 최근 연구에서는 NETosis가 ITP의 혈전염증과 만성 염증반응을 지속시키는 중요한 병태생리 기전으로 제시되고 있다.

Rilzabrutinib은 BTK의 활성 부위인 Cys481에 공유결합하여 BTK 활성을 선택적으로 억제함으로써 ROS 생성과 NETosis를 감소시키고, 결과적으로 혈전염증과 조직 손상을 완화한다.

③ Macrophage(대식세포)

ITP에서 혈소판 감소의 가장 직접적인 원인은 대식세포에 의한 혈소판 식세포작용(phagocytosis)이다. 항혈소판 자가항체가 결합된 혈소판은 비장과 간의 대식세포에 발현된 Fcγ receptor에 의해 인식되며, Lyn과 Syk를 거쳐 BTK가 활성화된다. 이후 NF-κB와 PI3K-AKT 신호가 활성화되어 식세포작용과 염증성 사이토카인 생성이 증가하고 혈소판 파괴가 촉진된다.

Rilzabrutinib은 Fcγ receptor 하위의 BTK 신호를 차단하여 자가항체가 부착된 혈소판의 식세포작용을 효과적으로 억제하며, NF-κB 매개 염증반응도 감소시킨다. 따라서 혈소판 파괴를 감소시키는 가장 중요한 약리기전 중 하나로 평가된다.

④ B cell(B세포)

적응면역에서는 항원이 B-cell receptor(BCR)에 결합하면 Lyn과 Syk kinase가 활성화되고 이어 BTK가 활성화된다. 활성화된 BTK는 PI3K-AKT 및 NF-κB 신호전달을 통해 B세포의 증식과 생존을 촉진하고 형질세포(plasma cell) 분화를 유도하여 항혈소판 자가항체를 생성한다. 이러한 자가항체는 ITP 병태생리의 근본적인 원인으로 작용한다.

Rilzabrutinib은 BTK의 Cys481에 공유결합하여 BCR 신호전달을 차단함으로써 B세포 활성과 형질세포 분화를 억제하고, 항혈소판 자가항체 생성을 감소시켜 혈소판에 대한 면역공격을 근본적으로 억제한다.

⑤ Mast cell(비만세포)

비만세포에서는 IgE가 FcεRI 수용체에 결합하면 BTK가 활성화되어 탈과립(degranulation)과 히스타민 분비를 유도한다. 이러한 반응은 혈관 투과성 증가와 염증세포 유입을 촉진하여 면역반응을 증폭시킨다.

Rilzabrutinib은 FcεRI-BTK 신호를 억제하여 IgE 매개 탈과립과 히스타민 분비를 감소시키고, 비만세포에 의한 염증반응을 완화한다.

⑥ Basophil(호염기구)

호염기구 역시 FcεRI를 통한 IgE 의존성 BTK 신호를 이용하여 활성화된다. 활성화된 호염기구는 히스타민과 다양한 염증매개물질을 분비하여 면역반응을 증폭시킨다.

Rilzabrutinib은 FcεRI-BTK 신호를 차단하여 IgE 자가항체에 의한 호염기구 활성화를 억제하고 염증매개물질의 분비를 감소시킨다.

⑦ Antigen-presenting cell(APC)

수지상세포(dendritic cell)를 포함한 항원제시세포에서는 Toll-like receptor(TLR) 신호가 BTK와 연계되어 NLRP3 inflammasome 활성과 IL-1β를 비롯한 염증성 사이토카인 분비를 촉진한다. 이러한 과정은 선천면역과 적응면역을 연결하여 자가면역반응을 지속시키는 중요한 기전이다.

Rilzabrutinib은 APC에서 BTK를 억제하여 TLR-BTK-NLRP3 inflammasome 신호를 차단하고 IL-1β 등 염증성 사이토카인의 생성을 감소시킴으로써 과도한 선천면역 활성화를 조절한다.

따라서 rilzabrutinib이 B세포만을 표적으로 하는 기존의 BTK 억제제 개념을 넘어, 선천면역과 적응면역을 동시에 조절하는 다중 면역조절제(multifaceted immune modulator)임을 보여준다. Rilzabrutinib은 B세포에서는 항혈소판 자가항체 생성을 억제하고, 대식세포에서는 Fcγ receptor 매개 혈소판 식세포작용을 차단하며, 혈소판에서는 NLRP3 inflammasome 활성과 thromboinflammation을 감소시키고, 호중구에서는 NETosis와 ROS 생성을 억제한다.

또한 비만세포와 호염기구의 FcεRI 신호 및 항원제시세포의 TLR-BTK 신호를 동시에 조절하여 선천면역과 적응면역의 과도한 활성화를 억제한다. 이러한 다중 면역조절 기전은 ITP의 다양한 병태생리를 동시에 개선할 수 있는 새로운 치료 패러다임을 제시하며, 기존의 단순 면역억제 치료와 차별화되는 rilzabrutinib의 핵심적인 약리학적 특징으로 평가된다.

웨이릴즈(WAYRILZ) 허가임상은 어떻게 진행되었나?

성인 원발성 지속성(persistent) 또는 만성(chronic) 면역혈소판감소증(ITP) 환자를 대상으로 WAYRILZ의 안전성과 유효성은 LUNA-3 연구(NCT04562766)​에서 평가되었다. 본 연구는 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 평행군 임상시험으로, 24주간의 이중눈가림 치료 기간 이후 공개연장 기간으로 구성되었다.

환자는 먼저 12주간의 이중눈가림 치료를 받았으며, 12주 시점에서 혈소판 반응을 달성한 환자는 24주까지 이중눈가림 치료를 계속 받을 수 있었다. 본 연구에는 정맥면역글로불린(IVIg/anti-D) 또는 코르티코스테로이드CS)에 대한 반응이 지속되지 않았거나, 표준 ITP 치료에 대해 불내성 또는 불충분한 치료반응이 확인된 환자가 등록되었다.

환자는 WAYRILZ 400mg 1일 2회 투여군 또는 위약군에 2:1 비율로 무작위 배정되었으며, 무작위 배정은 이전 비장절제술 시행 여부(예/아니오)와 혈소판감소증의 중증도(혈소판 수 <15×10⁹/L 또는 ≥15×10⁹/L)를 기준으로 층화하였다.

경구 코르티코스테로이드 및/또는 트롬보포이에틴 수용체 작용제(TPO-RA)는 연구 시작 최소 2주 전부터 안정적인 용량으로 유지된 경우 이중눈가림 기간 동안 병용 투여가 허용되었다.

LUNA-3 연구에서는 총 202명의 환자가 무작위 배정되어 치료를 받았으며, 이 중 133명은 WAYRILZ군, 69명은 위약군에 배정되었다. 기저 시점에서 연령 중앙값은 47세(범위 18–80세)였고, 여성은 63%였다. 인종 분포는 백인 62%, 아시아인 32%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1%, 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민 2%였으며, 히스패닉 또는 라틴계는 20%, 비히스패닉 또는 비라틴계는 77%였다. 기저 인구학적 특성은 성별을 제외하면 두 군 간 전반적으로 유사하였으며, 여성의 비율은 WAYRILZ군에서 59%, 위약군에서 71%였다.

기저 시점에서 환자의 93%는 만성 ITP(즉, 진단 후 1년 이상 경과)였으며, ITP 진단 후 중앙 기간은 7.69년(범위 0.3–52.2년)이었다. 전체 환자의 28%는 비장절제술을 받은 병력이 있었다. 기저 혈소판 수의 중앙값은 15.3×10⁹/L였으며, 환자의 거의 절반(48%)은 혈소판 수가 15×10⁹/L 미만이었다. 비장절제술을 포함한 이전 치료의 중앙 개수는 4가지(범위 1–15가지)였다.

이전 ITP 치료는 다양하였으며, 가장 흔한 치료는 코르티코스테로이드(96%), TPO-RA(69%), IVIg 또는 anti-D 면역글로불린(55%), 항-CD20 단클론항체인 리툭시맙(35%)이었다. 또한 기저 시점에서 환자의 66%는 코르티코스테로이드와 TPO-RA를 동시에 투여받고 있었다. 기저 질환 특성은 두 군 간 전반적으로 유사하였다.

이중눈가림 기간 동안 연구약 노출 기간의 중앙값은 WAYRILZ군에서 98일(범위 22–182일), 위약군에서 84일(범위 17–173일)이었다. 누적 치료 노출 기간은 WAYRILZ군에서 44 patient-years, 위약군에서 18 patient-years였다. 연구약과 함께 코르티코스테로이드 및/또는 TPO-RA를 병용한 환자는 WAYRILZ군에서 60%, 위약군에서 67%였다.

이중눈가림 기간의 첫 12주 동안 혈소판 반응(혈소판 수 ≥50×10⁹/L 또는 혈소판 수가 30×10⁹/L 이상 50×10⁹/L 미만이면서 기저치 대비 2배 이상 증가)은 WAYRILZ군 85명(63.9%)과 위약군 22명(31.9%)에서 달성되었다. 혈소판 반응을 달성한 환자는 이중눈가림 기간을 계속 진행할 수 있었다.

WAYRILZ의 유효성 평가는 지속 혈소판 반응(durable platelet response)을 기준으로 하였다. 지속 혈소판 반응은 구조요법(rescue therapy)을 시행하지 않은 상태에서 24주 이중눈가림 기간의 마지막 12주 동안 예정된 최소 8회의 주간 혈소판 측정 중 결측치가 아닌 측정의 3분의 2 이상에서 혈소판 수가 50×10⁹/L 이상을 유지하고, 동시에 마지막 6주 동안 예정된 주간 혈소판 측정에서 결측이 아닌 측정 중 최소 2회 이상 혈소판 수가 50×10⁹/L 이상인 경우로 정의하였다.

이중눈가림 기간 동안의 주요 유효성 평가변수 결과는 표 2(Table 2)에 제시하였다.

구조요법(rescue medication)은 WAYRILZ군의 33%, 위약군의 58%​에서 필요하였다. 구조요법을 처음 시행하기까지의 중앙기간(median time to first use of rescue therapy)은 WAYRILZ군에서는 중앙값에 도달하지 않았으며(not reached), 위약군에서는 56일​이었다.

공개연장(Open-label, OL) 기간 동안에는 이중눈가림(DB) 기간에 WAYRILZ를 투여받았던 환자 73명 중 7명(10%)이 처음으로 지속 혈소판 반응(durable platelet response)을 달성하였다.

웨이릴즈의 치료적 위치와 임상적 의의는 어떠한가?

웨이릴즈는 이전 치료에 불충분한 반응을 보인 지속성 또는 만성 면역성 혈소판감소증(ITP) 환자를 위한 새로운 기전의 경구용 표적치료제이다. 기존 ITP 치료가 혈소판 생성을 촉진하거나(BTK와 무관한 TPO 수용체 작용제), 면역억제를 통해 자가항체 생성을 감소시키는 데 중점을 두었던 것과 달리, 웨이릴즈는 BTK를 선택적으로 억제하여 질환의 핵심 면역병태를 직접 조절하는 최초의 경구용 BTK 억제제라는 점에서 차별성을 가진다.

현재 ITP의 치료는 코르티코스테로이드를 중심으로 한 1차 치료 이후, TPO 수용체 작용제(TPO-RA), 리툭시맙(rituximab), 포스타마티닙(fostamatinib), 비장절제술(splenectomy) 등이 2차 치료 옵션으로 사용되고 있다.

그러나 이러한 치료에도 상당수 환자에서 불충분한 반응이나 재발이 발생하며, 장기간 면역억제에 따른 이상반응이나 침습적 치료의 부담도 존재한다. 웨이릴즈는 이러한 미충족 의료수요(unmet medical need)를 해결하기 위해 개발된 새로운 기전의 치료제로서, 기존 치료에 실패하거나 적절한 반응을 얻지 못한 환자에서 새로운 치료 선택지를 제공한다.

웨이릴즈의 가장 큰 특징은 다중 면역조절 기전이다. BTK를 선택적으로 억제함으로써 B세포에서는 B세포 수용체 신호전달을 차단하여 항혈소판 자가항체 생성을 감소시키고, 대식세포에서는 Fcγ 수용체 매개 혈소판 식세포작용을 억제하여 혈소판 파괴를 감소시킨다. 또한 비만세포와 호염기구의 Fcε 수용체 신호전달과 NLRP3 inflammasome 활성도 억제하여 선천면역과 적응면역을 동시에 조절한다. 이러한 기전은 단순히 혈소판 수치를 증가시키는 치료가 아니라 ITP의 근본적인 면역 이상을 조절하는 질환 표적치료(disease-targeted therapy)라는 점에서 중요한 의미를 가진다.

기존 치료와 비교할 때 웨이릴즈는 뚜렷한 차별성을 가진다. TPO 수용체 작용제는 혈소판 생성을 증가시키지만 자가항체 생성이나 혈소판 파괴에는 직접적인 영향을 미치지 않는다. 리툭시맙은 CD20 양성 B세포를 제거하여 자가항체 생성을 감소시키지만 Fcγ 수용체를 통한 혈소판 파괴에는 제한적인 영향을 미친다.

포스타마티닙은 SYK를 억제하여 주로 Fcγ 수용체 매개 식세포작용을 감소시키지만 B세포에서의 자가항체 생성 억제 효과는 상대적으로 제한적이다. 반면 웨이릴즈는 B세포와 대식세포를 동시에 표적으로 하여 자가항체 생성과 항체 매개 혈소판 파괴를 함께 억제하는 이중 작용기전을 나타낸다.

임상적으로도 웨이릴즈는 지속적인 혈소판 반응과 출혈 위험 감소를 입증하였다. LUNA 3 임상시험에서는 이전 치료에 불충분한 반응을 보인 지속성 또는 만성 ITP 환자에서 위약 대비 유의하게 높은 지속 혈소판 반응(sustained platelet response)을 보였으며, 구조 치료(rescue therapy)의 필요성을 감소시키고 환자의 삶의 질을 개선하였다. 또한 중대한 감염, 출혈 또는 심혈관계 이상반응의 발생률은 낮았으며, 장기간 치료에서도 양호한 안전성과 내약성을 보여 만성 질환에서 장기 유지치료의 가능성을 제시하였다.

종합하면, 웨이릴즈는 ITP의 병태생리를 직접 표적으로 하는 최초의 경구용 BTK 억제제로서, B세포와 선천면역세포를 동시에 조절하는 다중 면역조절 기전을 통해 기존 치료와 차별화된 치료 효과를 제공한다. 이러한 특성은 기존 치료에 불충분한 반응을 보인 환자에서 새로운 치료 옵션을 제시할 뿐 아니라, 향후 만성 ITP 치료 패러다임을 혈소판 수치 중심의 치료에서 질환의 면역병태를 조절하는 표적치료 중심으로 전환시키는 중요한 전환점이 될 것으로 기대된다.

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