[데일리팜=어윤호 기자] 최초의 MET 유전자 표적항암제의 국내 상용화가 임박했다.관련업계에 따르면 식약처는 한국노바티스의 '타브렉타(카브마티닙)'의 시판허가를 위한 최종 검토를 진행중이다. 연내 승인이 가능한 상황이다.MET 돌연변이는 전이성 비소세포폐암에서 약 3%~4%를 차지하는 희귀 유형으로 그동안 치료제가 없었던 만큼, 이들 신약에 대한 관심이 높아지고 있다.타브렉타는 간세포성장인자수용체(c-Met)를 타깃하며 지난해 5월 미국에서 MET 엑손14 변이 전이성 비소세포폐암(NSCLC, Non-small Cell Lung Cancer)치료제로 최초 허가됐다.이 약은 METex14 환자 97명을 대상으로 한 2상 GEOMETRY mono-1 연구를 통해 유효성을 확인했다.연구 결과, 치료 받은적이 없는 환자에서 68%, 이전에 치료받은 환자에서 41%의 전체 반응률을 나타냈다. 타브렉타를 복용한 환자 중 이전에 치료받지 않은 환자의 반응 지속 기간 중간값(DoR)은 12.6개월이었고 치료받은 환자는 9.7개월이었다.타브렉타는 향후 병용요법을 위한 연구에도 박차를 가하고 있다. 특히 폐암에서 EGFR TKI의 내성 문제를 해결할 수 있을 것이라는 기대를 받고 있다. 실제 타브렉타는 아스트라제네카의 3세대 EGFR TKI '타그리소(오시머티닙)'와 병용 임상을 진행중이다.구체적으로 1~2세대 EGFR TKI 또는 타그리소로 치료 중 T790M 음성이면서 MET 유전자가 증폭된 EGFR 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 타브렉타와 타그리소 병용요법을 백금 기반 항암화학요법과 비교한다.한편 한국얀센 역시 MET저해제 '리브레반트(아미반타맙)'의 허가 신청을 제출한 상태다. 리브레반트의 경우 지난 5월 미국 허가를 획득했는데, 상피세포성장인자(EGFR)와 MET 변이를 동시에 차단한다.이 약의 첫 적응증은 EGFR 엑손20 변이를 동반한 비소세포폐암이다. 리브레반트는 국산 신약인 유한양행의 '렉라자(레이저티닙)'와 병용 연구를 진행중이다.

[데일리팜=정새임 기자] 화이자는 미국 식품의약국(FDA)에 경구용 코로나19 치료제 '팍스로비드'의 긴급사용승인(EUA)을 신청한다고 가 16일(현지시간) 밝혔다.이와 함께 화이자는 유엔(UN)이 지원하는 의약품특허풀(MPP)에 제네릭 생산을 허용하는 라이선스 계약을 체결했다. 계약에 따라 전세계 소득 중·하위 95개 나라에서 저렴한 비용으로 팍스로비드를 사용할 수 있게 된다.팍스로비드가 FDA 승인을 받으면 경증 및 중등증 코로나19 치료에서 최초의 경구용 3CL프로테아제 약제가 된다. 3CL프로테아제는 바이러스 증식을 위해 필수로 복제해야 하는 효소다.앞서 화이자가 공개한 팍스로비드 2/3상 임상시험 중간 분석 결과에 따르면, 이 약은 증상 발현 사흘 내 치료제를 투여한 환자군에서 위약 대비 입원 또는 사망 위험을 89% 줄였다. 증상 발현 후 5일 이내 치료받은 환자에서도 일관된 효과를 보였다. 이상반응은 팍스로비드군 19%, 위약군 21%로 유사했으며, 대부분 강도가 경미했다.알버트 불라 화이자 최고경영자(CEO)는 "최근 팍스로비드 임상에서 얻은 압도적 효능은 환자의 입원을 예방하고 생명을 구함으로써 코로나19 팬데믹에서 중요한 역할을 할 것"이라며 "최대한 빠르게 약을 제공하기 위해 FDA 및 세계 규제 기관과 협력할 것"이라고 말했다.한편 MSD의 경구용 코로나19 치료제 '몰루피라비르'도 FDA에 긴급사용승인을 신청한 상태다.

[데일리팜=김진구·이정환 기자] 국회와 정부가 제약업계의 약가인하 회피를 위한 집행정지 악용을 뿌리 뽑기 위해 칼을 빼 들었다. 제약업계는 기본권 제한이라는 논리로 김원이 더불어민주당 의원이 대표발의한 개정안, 일명 '약가인하 환수·환급법'에 반대 입장을 내세우고 있다.약가인하 환수·환급법을 둘러싼 논란의 핵심은 '사법권 남용'과 '기본권 침해'의 대립으로 정리된다.양 측 주장의 명분이 확실한 데다, 해당 법안에 위헌적인 요소가 있느냐에 대해선 법조계에서조차 의견이 엇갈리는 상황이다. 제약업계에선 반대 입장을 분명히 하면서도 개정안이 통과될 경우에 대비한 출구전략 마련에 한창이다.◆국회·정부 "사법권 남용 차단" vs 제약업계 "기본권 침해"국회와 정부의 법 개정 이유는 한 마디로 정리된다. '약가인하 처분에 대해 제약업계가 집행정지 신청을 악용했으므로, 이를 사전에 차단할 법적 장치를 마련한다'는 것이다.제약업계에서도 정부의 법 개정 취지에는 대체로 공감하는 분위기다. 집행정지가 기각된 사례가 극히 드물었다는 점에서 국회·정부의 취지 자체에 문제를 제기하는 제약사는 많지 않다.한 제약업계 관계자는 "문제의 개정안이 발의됐다는 소식을 들었을 때 '올 게 왔다'고 생각했다"며 "그간 회사 입장에선 집행정지를 신청하지 않는 게 오히려 어리석은 것으로 여겨졌을 정도"라고 말했다.그럼에도 제약업계에선 이번 개정안에 대해 반대 의견을 분명히 하고 있다. 한국제약바이오협회(KPBMA)와 한국글로벌의약산업협회(KRPIA)는 개정안에 대한 업계 의견을 우려 혹은 반대로 정리해 국회에 제출한 것으로 전해진다. 이들은 개정안의 ‘환수’라는 장치가 사실상 기본권 침해에 해당한다는 주장을 펼치고 있다. 제약업계 입장에선 사법제도가 보장한 집행정지 제도를 이용했을 뿐이기 때문에, 여기서 발생한 이익은 '부당이득'으로 볼 수 없다는 설명이다.또, 입법을 통한 집행정지 신청의 '사전적 제한'이 아니라, 현행제도 하에서 환수협상 등 '사후적 조치'로 해결할 수 있다는 의견도 나온다.이미 정부는 콜린알포세레이트 임상재평가 사례에서 건보공단을 통해 제약업계와 환수협상을 활용한 바 있다. 다만, 콜린알포세레이트 사례와 같은 의약품 재평가에 따른 약가인하는 이번 개정안에 포함되지 않은 상태다.◆2015년 약가인하 환수법 개정안은 왜 무산됐나제약업계의 또 다른 주장은 기존에 비슷한 입법례가 없다는 것이다.민법에선 가처분신청 후 본안소송에서 사건이 뒤집혔을 때, 이 과정에서 발생한 손해를 과실로 추정한다. 특별한 사정이 없으면 당사자는 그에 대한 법적 책임을 지도록 하고 있다.이에 대해 제약업계에선 정부의 약가인하 처분과 업체의 집행정지 신청을 민사의 영역으로 볼 수는 없다는 주장을 펼친다. 나아가 다른 산업 분야에서도 행정부가 사실상 사법권을 제한하는 유사한 제도는 없다고 목소리를 높이고 있다.이런 상황에서 주목받는 게 지난 2015년 발의된 '국민건강보험법 개정안'이다. 당시 복지부는 정부입법으로 이번 약가인하 환수·환급법과 비슷한 취지의 개정안을 발의한 바 있다.2015년 정부가 발의한 국민건강보험법 개정안 내용. 다만, 이 개정안은 국회를 통과하지 못했다.당시 국회 회의록을 보면 보건복지위원회 수석전문위원은 개정안에 대해 "소송패소 등의 이유만으로 공단이 제약사로부터 손실 상당액을 징수하는 것은 특허권자가 선의로 권리를 행사하는 것에 대해 지나치게 제약을 가하는 것이라고 보는 시각이 있으며, 건보공단에게 과도한 행정권을 부여한다는 우려가 있다"고 평가했다.그러면서 "개별 특허권자의 권리보호라는 사적 가치와 건강보험재정 안정화 및 의료소비자 보호라는 공익적 가치를 균형 있게 고려해 징수 요건·금액 등에 관한 사항을 검토하는 것이 필요하다"고 설명했다.당시의 상황을 잘 아는 한 법조계 관계자는 "해당 개정안에선 정부의 약가인하 환수만을 규정했다"며 "반대의 경우, 즉 제약사가 집행정지 기각 후 본안소송에서 승리했을 때 정부가 건강보험 재정을 환급해주는 내용이 포함되지 않아 지나치게 일방적이라는 의견으로 결국 통과되지 않았다"고 말했다.◆법조계서도 '기본권 제한' 여부 두고 의견 분분이번 개정안에 대해선 법조계에서도 의견이 갈린다. 개정안이 헌법에서 보장한 기본권을 제한하는지를 두고 법리적 해석이 분분한 모습이다.개정안에 찬성하는 쪽에선 개정안을 기본권 제한으로 보기 어렵다는 주장을 펼친다.한 법조계 관계자는 "개정안에선 정부가 직접적으로 집행정지 신청을 하지 못하도록 막지 않는다"며 "개정안이 통과되더라도 제약사는 계속 집행정지를 신청할 수 있다. 다만 여기서 발생한 건강보험재정의 손실을 제약사로 하여금 반환토록 하는 장치를 마련했을 뿐"이라고 설명했다.그는 "집행정지로 제약사가 얻은 이익의 성격을 어떻게 규정하느냐가 핵심이 될 것"이라며 "이를 집행정지 제도를 악용한 부가적인 이익으로 볼 것인지, 집행정지 제도를 영리하게 활용한 정당한 이익으로 볼 것인지 법률적 검토가 필요하다"고 말했다.개정안에 반대하는 쪽에선 개정안이 기본권을 제한한다고 주장한다.또 다른 법조계 관계자는 "법리적인 관점에서 본다면 정당하다고 보기 어렵다"며 "제약사가 소송 등 법률 대응을 할 때 환수 가능성을 정확히 예측할 수 없기 때문에 권리를 제한하는 규정이라고 생각한다"고 말했다.◆"과거 사건까지 소급적용 불가…환수범위 확대 우려"제약업계의 또 다른 걱정은 개정안이 통과됐을 때 과거 사건까지 소급 적용될 가능성이다.2011년 이후 올해 6월까지 제약사가 복지부의 약가인하 처분에 집행정지 신청을 한 사례는 총 58건이다. 이 가운데 개정안에서 규정하는 제네릭 출시에 따른 오리지널 약가인하가 27건, 리베이트 관련 약가인하가 22건이다. 만약 과거 사건까지 소급 적용된다면 최대 49건에 대한 급여 환수가 가능한 셈이다.다만 개정안에선 소급적용과 관련한 근거를 포함하지 않고 있다. 개정안이 국회를 통과하더라도 지금까지 발생한 집행정지 관련 소송은 영향권에서 벗어난다는 의미다.문제는 추가 발의될 개정안에 소급적용 규정이 있느냐다. 현재 국회에선 남인순 더불어민주당 의원이 약가인하 환수·환급법 추가 발의를 검토 중인 것으로 전해진다. 여기에 소급적용 규정이 담길 경우 제약업계의 큰 반발이 예상된다. 또 다른 걱정은 개정안이 우선 통과된 후, 후속 입법을 통해 적용 범위가 넓어질 가능성이다.현재 개정안에선 약가인하 집행정지 환수·환급의 범위를 '제네릭 출시에 따른 오리지널 약가인하'와 '리베이트 관련 약가인하'로 한정하고 있다. 콜린알포세레이트 사례와 같은 재평가 사례는 포함되지 않는다.한 제약업계 관계자는 "첫 번째 개정안이 국회를 통과하는 것이 어렵다. 반면 제2, 제3의 개정안은 비교적 수월하게 통과될 것"이라며 "정부가 약가인하 환수·환급법의 적용 범위를 확대하려는 의도를 갖고 있는 것으로 안다. 향후 적용범위가 확대될 가능성이 있다는 의미"라고 말했다.그는 "임상재평가로 인한 약가인하는 리베이트나 제네릭 출시에 따른 오리지널 약가인하의 사례와 성격이 다르다"며 "콜린알포세레이트 사례처럼 제약사가 정말로 부당하다고 생각할 수 있는 것 아니냐"고 목소리를 높였다.또 다른 제약업계 관계자는 "환수액 혹은 환급액을 사실상 건보공단이 산정하는 것도 문제라고 본다"며 "환수·환급과 관련해 제약업계가 예측 가능한 방향에서 매우 세세한 규정을 마련해야 한다"고 강조했다.

[데일리팜=천승현 기자] 메디톡스에 이어 휴젤과 파마리서치바이오의 보툴리눔독소제제도 위기를 맞았다. 정부 승인을 받지 않은 제품을 유통했다는 이유에서다. 위법 여부를 놓고 치열한 법적 공방이 예고됐지만 모두 허가 취소가 확정되면 국내 생산실적 60% 이상의 제품이 퇴출되면서 시장에 큰 혼란이 발생할 수 있다는 우려가 나온다.10일 식품의약품안전처는 휴젤과 파마리서치바이오의 보툴리눔독소제제 6개 품목에 대해 품목허가 취소 등 행정처분과 회수·폐기 절차에 착수했다고 밝혔다. 국가출하승인을 받지 않고 판매했다는 혐의에서다. 휴젤의 보툴렉스, 보툴렉스50단위, 보툴렉스150단위, 보툴렉스200단위 등 4종과 파마리서치바이오의 리엔톡스100단위와 리엔톡스200단위 등 총 6종이 처분 대상이다.파마리서치바이오는 수출 전용 의약품을 판매용 허가없이 판매했다는 이유로 전 제조업무정지 6개월 처분이 예고됐다. 다만 파마리서치바이오는 보툴리눔독소제제만 취급하고 있어서 전 제조업무정지에 따른 실효는 없을 전망이다. 파마리서치바이오는 바이오기업 바이오씨앤디가 2018년 1월 파마리서치프로덕트에 인수된 이후 사명을 변경한 기업이다. 이로써 메디톡스에 이어 총 3개 업체의 보툴리놈독소제제가 허가 취소 위기에 몰렸다.식약처는 지난해 6월25일부터 메디톡신, 메디톡신50단위, 메디톡신150단위 등 3개 품목의 허가를 취소한다고 결정했다. 식약처는 메디톡스가 메디톡신을 생산하면서 허가 내용과 다른 원액을 사용했음에도 마치 허가된 원액으로 생산한 것처럼 서류를 조작했다고 판단했다.작년 10월 식약처는 추가로 국가출하승인을 받지 않고 판매한 메디톡신주 50･100･150･200단위, 코어톡스주에 대해 약사법 위반으로 품목 허가취소 행정처분 절차에 착수했다. 첫 허가취소 처분에 메디톡스200단위와 코어톡스가 추가됐다. 지난해 12월에는 이노톡스에 대해 잠점 제조·판매·사용 중지와 허가 취소 등 처분 절차에 착수했다. 메디톡스가 제기한 행정처분 집행정지가 인용되면서 아직 판매는 진행 중이다.메디톡신 4종, 코어톡스, 이노톡스, 보툴렉스 4종, 리엔톡스 2종 등 총 12종의 보툴리눔독소제제가 퇴출 위기에 놓였다. 식약처로부터 허가받은 보툴리눔독소제제는 수출용을 포함해 총 31종으로 집계됐다.이중 국내 업체는 메디톡스를 시작으로 휴젤, 대웅제약, 휴온스바이오파마, 파마리서치바이오, 종근당, 휴메딕스, 메디카코리아, 이니바이오, 프로톡스, 제테마, 한국비엠아이, 한국비엔씨 등 13개사에 달한다. 다국적제약사는 엘러간, 멀츠, 입센 등 3곳이다.국내 허가받은 16개 제약사의 보툴리눔독소제제 31종 중 38.7%가 허가 취소가 예고된 셈이다.행정처분이 예고된 보툴리눔독소제제는 국내에서 차지하는 비중이 절반이 넘을 정도로 영향력이 크다.식약처에 따르면 지난해 국내 보툴리눔독소제제 생산·수입실적은 총 2445억원으로 집계됐다. 수입실적은 원달러 환율 1100원을 기준으로 계산했다.지난해 생산·수입실적을 낸 보툴리눔독소제제는 보툴렉스, 메디톡신, 나보타, 이노톡스, 리즈톡스, 제오민, 제테마더톡신, 리엔톡신, 원더톡스, 보톡스, 코어톡스, 대웅부툴리눔톡신, 하이톡스, 디스포트, 비에녹스, 프로톡신, 이니보 등 총 17개 제품이다. 공교롭게도 시장 점유율이 가장 높은 메디톡스와 휴젤의 보툴리눔독소제제 모두 처분 대상에 포함됐다. 지난해 전체 보툴리눔독소제제 생산·수입실적 중 메디톡스와 휴젤의 점유율이 각각 30%, 29%로 가장 높다.행정처분 대상에 포함된 제품의 생산실적을 보면 휴젤의 보툴렉스가 지난해 721억원의 생산실적을 기록했다. 국내 판매 보툴리눔독소제제 중 가장 생산실적이 많다. 용량별로는 보툴렉스가 475억원어치 생산됐고, 보툴렉스주200단위와 보툴렉스50단위가 각각 226억원 19억원의 생산실적을 합했다.메디톡스의 메디톡신이 작년 생산실적 584억원으로 전체 2위를 기록했다. 허가 취소 여파로 2019년 1041억원에서 1년만에 43.9% 축소됐지만 여전히 시장에서 차지하는 영향력은 크다. 메디톡스의 이노톡스와 코어톡스는 지난해 각각 126억원, 28억원을 기록했다.파마리서치바이오의 리엔톡스는 작년에 48억원치 생산됐다. 행정처분이 예고된 3개 제품 12종의 보툴리눔독소제제의 지난해 생산실적은 총 1507억원으로 전체의 61.6%를 차지했다. 만약 이들 제품의 허가 취소가 확정된다면 국내 생산·수입 제품의 3분의2가 퇴출된다는 얘기다. 전체 시장에 막대한 영향을 미치는 제품들이 퇴출되면 적잖은 혼란이 발생할 수 있다는 우려가 나오는 실정이다.현재 처분 대상 제약사들이 “위법행위가 없다”며 강하게 맞서고 있어 식약처와 장기간 법정공방이 불가피할 전망이다.이날 휴젤은 “해당 제품은 수출을 목적으로 생산 및 판매됐기에 국가출하승인 대상 의약품이 아니며, 약사법에 명시된 법의 제정 목적 및 ‘약사(藥事)’의 범위에 ‘수출’은 포함되지 않으므로 약사법 적용 대상이 아니다”라고 위법행위가 아니라고 반발했다.휴젤 측은 “명백한 법리적 판단의 차이가 존재하는 규정에 대해 무리한 해석을 내린 식약처의 이번 처분은 법적 절차를 통해 충분히 해결 가능한 문제다”면서 “즉각적으로 식약처 조치에 대한 취소소송을 제기하면서 동시에 집행정지 신청을 진행해 영업과 회사 경영에 지장을 초래하는 일이 없도록 조속히 대응할 방침이다”라고 말했다.

[데일리팜=정새임 기자] 한국오노약품공업(대표이사 최호진)은 9일 식품의약품안전처로부터 B세포성 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 환자의 단독요법으로 브루톤형 티로신인산화효소(이하 BTK) 저해제 '베렉스브루' 판매 승인을 받았다고 밝혔다.아직 표준치료법이 확립되지 않은 PCNSL 치료에서 첫 BTK 저해제가 등장한 것.승인 근거는 일본에서 재발성 또는 불응성 PCNSL 환자를 대상으로 베렉스브루의 유효성 및 안정성을 평가한 1/2상 임상시험(ONO-4059-02) 결과다. 1차 유효성 평가지수는 독립중앙심사(BICR)에 따른 객관적 반응률(ORR)이었다.해당 연구에서 베렉스브루 투여군의 ORR은 52.9%(9/17명)로 나타났다.3, 4등급에 해당하는 주요 부작용으로는 호중구감소증 및 백혈구감소증, 고중성지방혈증 등이 있었으며 각각 11.8%(2/17명)에서 나타났다.

[데일리팜=천승현 기자] 뇌기능개선제 ‘콜린알포세레이트’(콜린제제)는 전체 허가 건수 대비 생산 업체가 많지 않은 제품이다. 식품의약품안전처에 따르면 허가 이력이 있는 278개 품목에 달하지만 직접 생산하는 제약사는 10여개에 불과하다. 90% 이상이 위탁 방식으로 허가받고 판매해왔다는 의미다.◆동구·프라임 등 10여개사만 콜린알포 생산...위탁사들 대거 이탈동구바이오제약은 총 57개사가 콜린제제 연질캡슐의 위탁생산을 맡는 것으로 등록됐다. 한국프라임제약에 콜린제제 정제의 생산을 위탁한 업체는 34곳에 달했다. 다산제약은 30개사가 위탁한 콜린제제의 정제를 생산했다. 한국프라임제약은 25개사가 위탁 의뢰한 콜린제제 연질캡슐을 생산했고 서흥은 23개사의 콜린제제 연질캡슐에 대한 수탁 생산을 담당했다. 이들 4개사 5곳의 공장에서 생산하는 콜린제제가 200개에 육박할 정도로 특정 업체들의 위수탁 쏠림현상이 심각했다는 얘기다.한국바이오켐제약, 대원제약, 비보존제약, 대한뉴팜, 삼익제약 등도 10개 안팎의 위탁사의 콜린제제 생산을 대행했다. 제네릭 위탁 허가가 범람했을 때 콜린제제의 허가도 봇물을 이룬데다 콜린제제 중 가장 많이 팔리는 연질캡슐의 경우 생산시설을 보유한 업체가 많지 않아 위탁 제네릭 비중이 컸다는 분석이다. 콜린제제 중 가장 높은 시장 점유율을 기록 중인 대웅바이오의 ‘글리아타민’과 종근당의 ‘종근당글리아티린’도 서흥 오송 제2공장에서 생산된다.최근 콜린제제의 임상재평가 지시 이후 무더기로 시장 철수 제품이 속출하면서 위수탁 시장도 요동쳤다.동구바이오제약은 콜린제제 연질캡슐 위탁사 57곳 중 70.2%에 달하는 40곳이 시장에서 사라졌다. 동구바이오제약에 콜린제제의 위탁을 맡긴 업체 중 35개사가 허가를 자진 취하했다. 3개사는 허가가 취소됐고 2곳은 유효기간 만료로 시장에서 퇴장했다. 동구바이오제약의 위탁사 57곳 중 29.8%에 불과한 17곳만 시장에 잔류한 셈이다.한국프라임제약은 콜린제제 정제 위탁사 35곳 중 14곳이 허가 취하와 취소 등으로 시장에서 철수했다. 한국프라임제약의 콜린제제 연질캡슐 위탁사는 25곳 중 절반이 넘는 14곳이 허가를 취하하거나 취소 처분으로 퇴장했다. 다산제약은 콜린제제 정제 위탁사 30곳 중 60%가 넘는 19곳이 허가를 취하했다. 서흥이 생산하는 콜린제제 연질캡슐 위탁 제품 22개 중 9개가 시장 철수를 결정했다.한국바이오켐제약, 대원제약, 비보존제약, 대한뉴팜, 삼익제약, 제뉴원사이언스, 콜마파마, 일성신약 등도 콜린제제 위탁사들의 적잖은 이탈이 있었다. 대한뉴팜은 자사 제품을 포함애 생산 중인 콜린제제 주사제 모두 허가를 취하했다. 삼익제약과 제뉴원사이언스는 수탁사인데도 자사 제품의 허가를 자진 반납했다. 콜린제제 수탁사 중 제뉴파마 1곳만 수탁 생산 중인 콜린제제 연질캡슐 2개 제품 모두 시장에 잔류했다.◆콜린알포 무더기 취하에도 전체 시장은 성장세콜린제제가 무더기로 퇴장했지만 정작 전체 시장 성장세는 큰 변화가 나타나지 않았다.9일 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난 3분기 콜린제제의 외래 처방금액은 1273억원을 기록했다. 전년동기대비 5.4% 감소했지만 작년 4분기 이후 1167억원을 기록한 이후 3분기 연속 상승세를 나타냈다. 올해 3분기까지 콜린제제의 누적 처방액은 3687억원으로 전년보다 2.3% 증가했다.콜린제제가 효능 논란에 따른 임상재평가, 급여 축소, 환수 협상 등 각종 이슈의 중심에 있는데도 여전히 처방 시장에서 강세를 나타내는 모양새다. 3분기 콜린제제의 처방 규모는 4년 전인 2017년 3분기보다 2배 가량 증가했다. 콜린제제 보유 업체 중 절반 이상이 재평가를 포기하며 시장에서 철수했는데도 전체 시장 규모는 성장세를 나타냈다는 점이 흥미로운 현상이다. 시장에서 사라진 제품을 또 다른 콜린제제가 대체했다는 해석이 나온다.◆중견·중소제약사들 약진...수탁사들 처방액 껑충주요 품목별 처방액을 보면 일부 제품을 중심으로 큰 변화가 일었다. 시장 이탈 제품의 처방을 경쟁 제품이 흡수하면서 갑작스럽게 높은 성장세를 나타낸 제품들이 크게 눈에 띄었다.한국프라임제약, 한국휴텍스제약, 알리코제약, 동구바이오제약, 에이치엘비제약, 코스맥스파마, 안국약품 등 중견·중소제약사들이 최근 콜린제제 시장에서 크게 두각을 나타냈다. 모두 콜린제제 임상재평가 계획이 윤곽을 드러내기 시작한 작년 말이나 올해 초부터 갑작스럽게 상승세를 나타냈다는 공통점이 있다.한국프라임제약의 ‘그리아’는 3분기 처방금액이 67억원으로 전년동기보다 35.5% 뛰었다. 그리아의 처방액은 작년 4분기 46억원에서 올해 1분기 51억원으로 급증했고 2분기 58억원에 이어 3분기에도 높은 상승세를 나타냈다. 그리아의 3분기 누계 처방액은 176억원으로 작년보다 30.6% 상승했다. 콜린제제의 임상재평가 지시 이후 지난해부터 시장 철수 제품이 속촐하면서 그리아도 가파른 상승세를 나타내는 형국이다.동구바이오제약의 ‘글리포스’는 지난해 3분기 처방금액 11억원에서 1년만에 31억원으로 3배 가까이 확대됐다. 작년 4분기 10억원에서 올해 1분기 17억원으로 큰 폭으로 상승한 데 이어 2분기와 3분기에도 높은 성장세를 기록했다. 한국프라임제약과 동구바이오제약은 콜린제제의 위탁사를 가장 많이 보유한 수탁사다.한국휴텍스제약의 ‘실버세린’은 3분기 처방액이 38억원으로 작년 같은 기간보다 15.5% 늘었다. 알리코제약의 ‘콜리아틴’은 전년보다 11.1% 증가한 37억원의 처방액을 올렸다. 실버레린과 콜리아틴도 올해 1분기부터 상승세가 가팔라지기 시작했다.알리코제약의 ‘콜리아틴’은 작년 3분기 33억원에서 1년 만에 처방규모가 11.1% 늘었다. 에이치엘비제약의 ‘글리티아’는 작년 3분기 6억원에 불과했던 처방액이 27억원으로 4배 이상 치솟았다.에이치엘비제약의 ‘글리티아’, 코스맥스파마의 ‘콜린맥스’, 안국약품의 ‘카노아’ 등도 올해 들어 높은 상승세를 나타내기 시작했다. 글리티아는 작년 3분기과 4분기에 각각 6억원의 처방액을 기록했는데 올해 들어 1분기 10억원, 2분기 21억원, 3분기 28억원으로 급증했다.콜린맥스는 작년 4분기까지 처방금액이 발생하지 않았는데 올해 들어 분기 처방금액이 20억원대로 상승했다. 안국약품의 ‘카노아’는 3분기 처방액이 13억원으로 전년동기 3억원보다 4배 이상 확대됐다. 대형 제약사들의 콜린제제의 처방액이 큰 변화를 보이지 않는 것과는 대조적이다.시장 선두 그룹인 대웅바이오와 종근당은 예년과 비슷한 수준을 기록했다. 대웅바이오 글리아타민은 3분기 처방액이 281억원으로 전년보다 1.6% 감소했지만 3분기 누계처방액은 817억원으로 작년보다 1.7% 늘었다. 종근당글리아티린의 3분기 처방액은 전년대비 3.3% 감소한 234억원을 기록했는데 지난 9월까지 처방액은 672억원으로 전년보다 2.7% 증가했다.최근 콜린제제 성장률이 높은 업체들 중 상당수는 영업대행업체(CSO)를 활용하는 것으로 알려졌다. 통상적으로 CSO는 다양한 업체의 제품을 동시에 취급하는 경우가 많다. CSO가 주도적으로 시장에서 철수한 콜린제제의 처방을 다른 고객의 제품으로 전환하면서 일부 업체들의 반사이익을 본 것이라는 진단이 나온다.콜린제제를 생산하는 수탁사들이 위탁사의 이탈로 발생한 손실을 만회하기 위해 적극적으로 영업전을 펼칠 수 있다는 관측도 제기된다. 가장 많은 위탁사 이탈이 발생한 한국프라임제약과 동구바이오제약은 자사의 콜린제제 처방실적이 크게 뛰었다.최근 시장에서 철수한 제품들의 매출이 크지 않았기 때문에 결과적으로 전체 시장에 미치는 영향은 미미할 것이란 전망도 제기된다.지난해부터 약 2년간 허가가 사라진 콜린제제는 총 129개 품목에 이른다. 이들 제품의 허가 연도는 2015년부터 2019년에 집중된다. 2019년 허가받은 콜린제제 중 49개 품목은 시장에 등장한지 1년만에 시장 철수를 결정했다.위탁 방식 제네릭의 허가가 수월할 당시에 시장에 진입했다가 시장에서 존재감을 보이지 않은 상황에서 정부의 규제 강화 움직임에 시장 철수를 결정한 제품이 많다는 의미다.콜린제제는 지난해 4600억원의 처방규모를 기록했는데 임상재평가 참여사 57개사들은 총 4047억원 규모의 처방실적을 냈다. 전체 시장의 88.0%를 올리는 업체들이 시장 잔류를 위한 임상시험에 참여했다는 얘기다. 매출 규모가 작은 업체들을 중심으로 시장 철수를 결정하면서 일부 이탈 업체들의 시장을 차지하기 위한 쟁탈전이 치열하게 전개될 전망이다.

[데일리팜=천승현 기자] 국내 허가받은 뇌기능개선제 ‘콜린알포세레이트’(콜린제제) 의약품 중 지난해부터 절반 가량 시장에서 철수한 것으로 나타났다.정부의 효능 검증을 위한 임상재평가를 회피하기 위해 허가를 반납하고 시장에서 사라지는 움직임이 활발했다. 다른 의약품의 임상재평가보다 유도 허가 취소나 취하 제품이 많았다. 정부 규제 변화 움직임에 판매 계획이 없는 제품이 무분별하게 위탁 방식으로 시장에 진입한 이후 무더기로 철수하면서 시장에 혼선이 발생하고 사회적 비용 낭비가 초래됐다는 지적이다.◆콜린제제 278개 중 작년 이후 129개 철수...재평가 지시 이후 퇴장 봇물7일 식품의약품안전처에 따르면 국내 허가받은 이력이 있는 콜린제제는 총 278개 품목으로 집계됐다. 지난 2005년 첫 제품이 허가받았고 2006년 10개 진입했다. 이후 매년 1~7개의 콜린제제가 허가받았는데 2014년부터 허가 건수가 급증하기 시작했다. 2014년 27개의 콜린제제가 새롭게 진입했고 2015년, 27개, 2016년 39개, 2017년 28개, 2018년 30개 등 매년 30개 안팎의 허가건수를 기록했다. 2019년에는 1년 동안 무려 82개의 콜린제제가 신규 허가를 받았다.식약처 허가를 받은 콜린제제 중 134개 품목이 허가 취하나 취소 등의 이유로 시장에서 철수했다. 콜린제제의 시장 철수는 최근에 집중됐다. 2019년 5개 품목이 허가 취하를 통해 시장에서 철수했고 지난해 78개, 올해 51개 품목이 사라졌다. 지난해부터 약 2년 동안 지난 17년간 허가받은 278개 중 절반에 육박하는 129개 품목이 시장 철수를 선택한 셈이다. 총 113개 제품이 허가를 자진 취하했고, 9개 제품은 허가 취소 처분을 받았다. 6개 품목은 유효기간 만료, 1개 품목은 폐업으로 시장에서 퇴장했다. 콜린제제의 동시다발적인 시장 철수의 직접적인 요인은 임상재평가로 지목된다. 식약처는 지난해 6월 콜린제제 보유 업체들을 대상으로 임상재평가를 지시했다. 당초 식약처는 총 134개사를 대상으로 콜린제제의 임상재평가를 지시했는데 절반에도 못 미치는 57개사가 재평가 임상시험 계획을 승인받았다. 77개사는 콜린제제의 재평가를 포기하고 시장 철수를 선택했다는 의미다.콜린제제의 시장 철수 비중은 다른 의약품의 임상재평가 사례와 비교하면 유독 높은 편이다. 지난 2013년 식약처는 뇌기능개선제 '아세틸-L-카르니틴' 성분 의약품을 보유한 53개사를 대상으로 임상재평가를 지시했다. 이때 44개사가 임상시험에 참여했다. 재평가 대상 제약사 중 17%만 이탈한 셈이다.콜린제제의 임상재평가를 회피하는 업체가 유독 많은 이유 중 하나는 임상 성공에 대한 확신이 크지 않은 요인이 큰 것으로 관측된다.콜린제제는 ▲뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 ▲감정 및 행동변화 ▲노인성 가성우울증 등 3개의 적응증을 보유 중인 약물이다. 이중 ‘뇌혈관결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군’만 재평가 대상에 해당하고, 나머지 적응증 2개는 임상시험 성패와 상관없이 삭제됐다.재평가 임상은 종근당과 대웅바이오의 주도로 진행된다. 종근당이 퇴행성 경도인지장애와 혈관성 경도인지장애 임상시험을 각각 수행하고, 대웅바이오가 치매 환자 대상 임상시험을 진행하는 방식이다. 일부 제약사들은 치매 환자 등을 대상으로 진행하는 임상 특성상 성공 확률이 높지 않다고 판단하고 재평가 참여를 포기했을 가능성이 제기된다.콜린제제의 매출 규모가 크지 않은 영세제약사의 경우 임상비용이 부담으로 작용했을 수 있다. 종근당·대웅바이오 컨소시엄이 추정한 예상 임상비용은 총 271억원으로 알려졌다. 제약사 57곳이 약 4억7500만원씩 부담하는 방식이 유력하다. 예를 들어 콜린제제의 1년 매출에 1억원에도 못 미칠 경우 임상시험 참여가 실익이 없다는 판단을 내릴 수 있다.최근 들어 콜린제제가 효능 논란 이후 정부 압박이 거세지고 있다는 점도 임상재평가 참여를 주저한 이유로도 제기된다.우선 효능 논란 이후 급여 축소가 예고됐다. 보건복지부는 지난해 8월 콜린제제의 새로운 급여 기준 내용을 담은 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항’ 일부 개정고시를 발령했다. 치매 진단을 받지 않은 환자가 콜린제제를 사용할 경우 약값 부담률은 30%에서 80%로 올라가는 내용이다. 제약사들이 청구한 집행정지가 인용되면서 작년 9월 시행 예정이었던 급여 축소는 아직 적용되지 않은 상태다. 하지만 만약 본안 소송에서 패소하면 급여 축소로 인한 콜린제제의 상업성은 떨어질 수 밖에 없다. 환자들의 약값 부담이 커지면 처방 시장에서 수요도 감소할 가능성이 크기 때문이다.보건당국의 환수 협상 요구가 제약사들 입장에선 더 큰 압박으로 작용했다. 작년 말 복지부는 국민건강보험공단에 콜린제제를 보유한 업체들에 '임상시험에 실패할 경우 처방액을 반환하라‘는 내용의 요양급여계약을 명령했다. 협상 명령 8개월만에 제약사들은 환수율 20%에 합의했다. 콜린제제의 재평가 임상 실패로 최종적으로 적응증이 삭제될 경우 식약처로부터 임상시험 계획서를 승인받은 날부터 삭제일까지 처방액의 20%를 건보공단에 돌려주겠다고 약속한 셈이다. 제약사 입장에선 추후 임상실패시 콜린제제의 처방액을 돌려줘야 한다는 점이 큰 부담으로 작용하면서 집단 취하로 이어졌을 것이란 해석이 가능하다.재평가 임상시험은 최대 6년 6개월 이내에 종료된다. 종근당이 진행하는 경도인지장애 환자 대상 임상시험의 경우 종료시한이 3년 9개월로 설정됐다. 대웅바이오의 알츠하이머 환자 대상 임상시험의 경우 4년 6개월로 기한이 정해졌다. 부득이한 사유로 인해 재평가 결과 자료 제출을 정해진 기한 내에 완료하지 못하는 경우 제출기한을 1회에 한해 최대 2년까지 연장할 수 있다. 환수비율 20%에 합의하고 6년 6개월간 진행한 임상시험이 실패했을 때 1년 처방금액 이상을 돌려줘야 하는 상황이 올 수 있다는 얘기다.◆허가 취하 제품 제네릭 범람 시기 집중 허가...정부 규제 변화에 무더기 허가·퇴장이러한 리스크를 고려하더라도 콜린제제의 무더기 취하는 상식적으로 이해하기 힘들다는 견해가 많다. 콜린제제의 높은 상업적 가치를 포기하기 쉽지 않다는 이유에서다. 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 콜린제제의 지난해 원외 처방금액은 4600억원을 기록했다. 외래 처방 의약품을 성분별로 보면 콜린제제는 아토르바스타틴 단일제에 이어 처방 규모가 전체 2위에 해당한다.콜린제제는 최근 들어 가장 가파른 상승세를 기록 중인 시장이다. 지난 2015년 1518억원에서 2016년 1955억원으로 28.8% 증가한데 이어 매년 20% 이상의 성장률을 기록했다. 지난 5년새 처방 규모가 3배 이상 확대됐다. 콜린제제가 치매를 근본적으로 치료하는 약물은 아니지만 근본적으로 치매를 치료하는 약물이 제한된데노인 환자들을 중심으로 뇌기능개선제에 대한 수요가 높아지면서 콜린제제의 사용량도 급증한 것으로 분석된다.업계 일각에서는 최근 시장 철수한 콜린제제 중 애초부터 판매 의도가 크지 않은 제품이 많았을 것이란 진단을 내놓는다. 허가 취하·취소 콜린제제의 허가 시기를 보면 2014년부터 2020년에 가장 집중된다. 7년 동안 총 콜린제제 246개의 허가가 집중됐는데 이중 절반이 넘는 132개 품목이 시장에서 사라졌다. 나머지 10년 동안 32개의 콜린제제가 진입했는데 이중 15.6%에 불과한 6개 제품만이 취하 결정을 내렸다. 2014년부터 2020년 사이에 가장 많은 제품이 진입한 만큼 시장 철수 제품도 많았는데 전체 허가 건수 대비 철수 비중도 더 높았다는 의미다.이 기간은 유례없이 제네릭 허가가 범람했던 시기다. 정부 정책이 복합적으로 작용하면서 2013년 이후 제네릭이 봇물처럼 쏟아졌고 콜린제제도 2014년부터 허가 건수가 치솟았다.2014년 이후 콜린제제 허가 급증의 가장 큰 원인 중 하나는 '공동(위탁) 생동 규제'의 철폐다. 식약처(당시 식약청)는 제네릭 난립을 억제하기 위해 생동성시험을 진행할 때 참여 업체 수를 2개로 제한하는 공동생동 제한 규제를 2007년 5월부터 시행했는데 규제개혁위원회의 개선 권고에 식약처는 2011년 11월 이 규제를 폐지했다.지난 2012년 약가제도 개편을 통해 제네릭의 약가 등재 순서에 따라 높은 가격을 책정하는 ‘계단형 약가제도’가 되면서 제네릭 허가를 더욱 부추겼다. 2012년부터는 시장에 뒤늦게 진입한 제네릭도 최고가격(특허 만료 전 오리지널 의약품의 53.55%)을 받을 수 있도록 했다. 시장에 늦게 진입해도 높은 가격을 받을 수 있다는 이유로 제약사들은 특허가 만료된지 오래 지난 시장도 적극적으로 제네릭을 발매할 수 있게 됐다.2014년 또 한번 제네릭 허가규제가 완화됐다. 식약처는 지난 2014년 의약품을 생산하는 모든 공장은 3년마다 식약처가 정한 시설기준을 통과해야 의약품 생산을 허용하는 내용의 ‘GMP 적합판정서 도입’이라는 새로운 제도를 시행했다. 기존에는 다른 업체가 대신 생산해주는 위탁 의약품의 허가를 받으려면 3개 제조단위(3배치)를 미리 생산해야 했다. 하지만 이때부터 위탁을 통해 제네릭 허가를 받을 때 별도의 생동성시험과 허가용 의약품 생산 절차를 거치지 않아도 된 것이다.◆2019년 이후 허가 폭증...위탁제네릭 대거 퇴장콜린제제는 2019년 허가 건수가 폭발적으로 증가했는데, 공교롭게도 정부의 규제 강화 움직임에 따른 변화다.2018년 불순물 발사르탄 파동 이후 복지부와 식약처는 2018년 9월부터 ‘제네릭 의약품 제도개선 협의체’를 꾸려 제네릭 난립을 억제하기 위한 대책 마련에 착수했고 이후 위탁제네릭의 허가 규제가 엄격해졌고 약가 산정기준도 하향 조정됐다.약가제도 개편으로 지난해 7월부터 제네릭 제품은 생동성시험 직접 수행과 등록 원료의약품 사용을 모두 충족해야만 현행 특허만료 전 오리지널 대비 53.55% 상한가를 받을 수 있다. 개편 약가제도에는 급여등재 시기가 늦을 수록 상한가가 낮아지는 계단형 약가제도가 담겼다. 식약처는 지난해 10월 ‘의약품 등의 안전에 관한 규칙’ 개정 공포를 통해 오는 2022년부터 위탁 제네릭에 면제됐던 허가용 제품 의무생산이 다시 시행된다.제약사들은 정부의 제네릭 규제 강화 이전에 최대한 많은 제네릭을 장착하려는 움직임을 보였고 유례없는 제네릭 범람 현상으로 이어졌다.지난해부터 시장에서 사라진 콜린제제 129개의 허가 시기는 2015년부터 2019년에 집중된다. 2019년 허가받은 콜린제제 82개 중 50개는 시장에 등장한지 1년만에 시장 철수를 결정했다. 사실상 시장에서 판매도 하지도 않고 재평가 지시 이후 퇴장한 모양새다. 최근 시장 철수를 결정한 콜린제제 대부분 위탁 제품이라는 점이 이채롭다. 2020년 이후 허가 취하·취소 콜린제제 129개 중 93.8%에 달하는 121개가 위탁 방식으로 허가받은 것으로 집계됐다. 제약사들이 뚜렷한 판매 목표가 없는데도 시장 규제가 강화되기 전에 위탁 방식으로 최소한의 비용을 들여 진입하고 규제 강화에 시장에서 무더기로 철수하는 상황이 펼쳐진 셈이다.다만 의약품 공동개발을 규제하는 개정 약사법이 도입되면서 제약사들의 무제한 위탁제네릭 허가 관행은 봉쇄된 상태다. 생동성시험을 직접 시행한 제약사의 의약품과 동일한 제조소에서 동일 처방·제조법으로 모든 제조공정을 동일하게 제조하는 경우 생동성자료 사용이 3회로 제한된다. 1건의 생동성시험으로 4개의 제네릭만 허가받을 수 있다는 의미다. 임상시험자료 역시 직접 수행 제약사의 의약품 외 3개 품목까지만 임상자료 동의가 가능하다.제약사 한 관계자는 “제네릭 시장 진입 장벽이 낮을 때 판매 계획이 없는데도 가급적 많은 제네릭을 장착하려는 전략이 확산하면서 유례없는 제네릭 난립 현상으로 이어졌다”면서도 “정부의 정책 변화에 따라 제네릭의 집단 진입과 퇴출로 이어지면서 사회적 비용 낭비도 초래됐다”라고 지적했다.

[데일리팜=김진구 기자] 종근당의 고혈압복합제 '텔미누보(텔미사르탄+에스암로디핀)' 특허에 단독 도전했던 비씨월드제약이 1심에서 승리했다. 비씨월드제약은 지난달 회피한 제제특허에 이어 남은 1건의 또 다른 제제특허까지 회피하는 데 성공하면서 텔미누보 제네릭 단독 출시 자격 획득 가능성이 높아졌다.8일 제약업계에 따르면 특허심판원은 비씨월드제약이 종근당 텔미누보 제제특허에 제기한 소극적 권리범위확인 심판에서 최근 청구성립 심결을 내렸다.비씨월드제약은 지난 6월 텔미누보 제제특허 2건에 소극적 권리범위확인 심판을 청구한 바 있다. 텔미누보 특허는 총 2건으로 모두 제제특허다. 하나는 2035년에, 다른 하나는 2037년에 각각 만료된다.이 가운데 비씨월드제약은 2035년 만료되는 특허를 지난달 20일 회피했다. 이어 2037년 만료 특허까지 회피하는 데 성공했다.두 건의 특허를 모두 회피하면서 비씨월드제약은 텔미누보 제네릭 단독 출시 자격 획득에 근접했다. 비씨월드제약은 텔미누보 특허에 단독 도전했다. 최초 심판청구 이후 14일 내에 아무도 도전장을 내지 않았다.비씨월드제약 입장에선 현재 진행 중인 생동성시험이 성공적으로 마무리될 경우 단독으로 후발의약품을 출시할 수 있는 상황이다. 비씨월드제약은 지난 7월 텔미누보 제네릭 생동성시험에 착수했다. 현재는 환자모집이 완료된 상태다.관건은 종근당의 항소 여부다. 종근당이 1심 심결에 불복해 사건을 특허법원으로 끌고 간다면 비씨월드제약에겐 제네릭 조기출시가 부담으로 작용할 전망이다. 2심에서 판결이 뒤집힐 경우 특허침해에 따른 손해배상 청구가 가능해지기 때문이다.ARB+CCB 계열 고혈압 복합제 시장의 경쟁 상황은 또 다른 관건이다. 종근당의 항소 여부와 관계없이 제네릭 출시를 강행하더라도 ARB+CCB 계열 고혈압 복합제 시장에선 이미 300개 넘는 품목이 경쟁 중이다. 텔미사르탄과 에스암로디핀 성분 조합으로는 텔미누보에 이어 두 번째 제품이 될 수 있지만, 다른 조합의 복합제들과의 경쟁이 불가피하다.

[데일리팜=노병철 기자] 한국유나이티드제약(대표 강덕영)이 최근 대만 특허청으로부터 개량신약 ‘실로스탄CR정(실로스타졸 성분)’의 특허를 등록 받았다고 4일 밝혔다.이번 특허 등록으로 한국유나이티드제약은 2036년까지 대만에서 실로스타졸의 서방화 기술에 대한 독점적 권리를 보장받게 됐다.2013년 발매된 개량신약 실로스탄CR정은 이중제어방출기술(Double Controlled Release System)을 적용한 서방형제다.24시간 동안 지속적으로 약물이 방출됨에 따라 실로스타졸 제제 중 유일하게 1일 1회 1정 복용이 가능하다.급작스러운 약물 방출에 따른 두통과 빈맥의 부작용을 최소화했다. 혈중에서 일정하게 약물 농도를 유지하기 때문에 장기 복용 시에도 안전하고 지속적인 효과를 발휘하는 장점이 있다.이번에 등록된 특허는 종래 서방성 제제화의 문제점을 해결하기 위해 연구한 결과다. 특정 서방성 담체의 혼합물과 가용화제로 실로스타졸을 서방성 매트릭스 정제로 제형화할 때 특정 범위 입자경의 실로스타졸 사용과 에탄올 용매량을 제어했다.이를 통해 초반 적절한 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 갖는 것을 기술적 특징으로 한다.해당 특허는 2015년에 국내 및 PCT 출원 이후, 국내뿐만 아니라 러시아, 필리핀에서도 특허가 등록되어 있다.한편, 실로스탄CR정은 2015년 매출액 100억원을 돌파함으로써 한국유나이티드제약의 첫 번째 블록버스터 품목이 된 제품이다. 2020년 매출액은 약 372억원, 올해 상반기 매출액은 약 184억원이다.