'베링거 1조 러브콜' 유한 NASH신약 전임상 결과는?

• 베링거와 YH25724 기술이전 계약...주1회 투여 GLP-1/FGF21 이중작용제
• EASD·EASL 등 국제학회서 발표한 전임상결과 간세포 손상·간염증 감소효과 확인

유한양행이 베링거인겔하임과 최대 1조원 규모의 거래를 성사시키면서 2019년 하반기 기술수출 계약 포문을 열었다. 국내 바이오기업 제넥신의 체내 지속형 바이오신약기술이 접목된 비알코올성지방간염(NASH) 신약후보물질 YH25724를 공동개발하는 조건이다.

YH25724는 GLP-1 단백질과 FGF21 인자를 동시에 타깃하는 이중작용제다. 전임상 결과 지방간염 해소와 직접적인 항섬유화 작용을 통해 간세포 손상과 간염증을 감소시키는 효과가 확인됐다.

주 1회 투여하는 GLP-1/FGF21 이중작용제...연내 임상진입 전망

유한양행은 합성신약 3종과 바이오신약 1종을 통틀어 총 4건의 NASH 신약개발 프로그램을 가동해 왔다. 이번에 기술수출된 YH25724는 GLP-1/FGF21 이중작용제 계열 바이오신약후보물질이다. 유한양행이 보유 중인 NASH 신약후보물질 중 가장 진행 단계가 빠르다.

유한양행은 쥐 대상의 동물실험을 통해 간세포 손상과 간염증을 감소시키는 효과를 확인하고, 이 같은 성과를 유럽당뇨병학회(EASD)와 유럽간학회(EASL) 등 국제학술대회에서 공개한 바 있다. 하반기 중 미국식품의약국(FDA) 임상승인신청(IND)이 유력하다는 평가다.

유한양행이 홈페이지에 공개한 순환/대사질환 분야 R&D 파이프라인

유한양행은 2년 전 유럽간학회 연례학술대회(EASL 2017)에서 NASH 질환이 유도된 마우스모델 전임상 결과를 발표했다.

실험용 쥐에게 지방 40%와 과당 20%, 콜레스테롤 2%로 구성된 식단을 제공해 NASH 발생을 유도하고, YH25724 3nmol/kg 또는 10nmol/kg을 피하주사하는 방식이다. 체중과 혈장 내 간효소, 중성지방, 총콜레스테롤 수치를 비롯해 NASH 치료 효과 측정지표로 사용되는 NAS 점수(NAFLD Activity Score)와 섬유증 단계 등을 평가했다.

실험 결과 YH25724 3nmol/kg 투여군에서 16%, 10nmol/kg 투여군에서 26%의 체중감소 효과가 각각 나타났다. 간중량은 YH25724 3nmol/kg 투여군과 10nmol/kg 투여군에서 각각 47%, 58% 감소했다. ALT, AST 등 간효소는 최대 88%까지 증가했다. 혈장 내 중성지방과 총콜레스테롤 수치는 30%가량 줄었고, 간내 중성지방과 총콜레스테롤 수치는 각각 77%와 93% 감소한 것으로 확인됐다.

유한양행이 2016년 미국당뇨병학회에서 발표한 YH25724 전임상 데이터

NAS 점수는 YH25724 3nmol/kg 투여군의 경우 6.2점에서 1.4점, 10 nmol/kg 투여군의 경우 5.9점에서 0.8점으로 변화를 보였다. 고용량인 10nmol/kg 투여군에서는 간섬유화 단계가 개선되는 결과를 얻었다.

연구진은 GLP-1 단백질과 FGF21 인자를 동시 타깃하는 기전으로 이 같은 효과가 가능하다고 판단한다. GLP-1(Glucagon Like Peptide-1)은 인슐린 분비를 증가시키는 체내 호르몬의 일종이다. FGF21은 간에서 분비되는 물질로 간, 지방조직, 시상하부에서 신호전달을 통해 당, 지질대사와 에너지 항상성을 조절한다고 알려졌다. 복잡한 병태생리를 가진 NASH의 질환 특성을 고려할 때, 한가지 표적에만 작용하는 약물은 뚜렷한 증상완화 효과를 달성하기 어렵다는 평가다.

유한양행은 제넥신의 장기지속형제넥신의 플랫폼기술(HyFc)을 접목, 약물의 반감기를 늘려 YH25724를 주 1회 투약이 가능한 장기지속형 치료제로 개발하고 있다. 유한양행은 2015년 12월 제넥신에 200억원 규모 지분투자를 진행하면서 HyFc 플랫폼 기술 사용권을 확보했다.