[데일리팜=천승현 기자] 제약업계에서 좀처럼 불순물 공포가 사그라들지 않는 양상이다. 발사르탄, 라니티딘, 니자티딘 등의 불순물 파동의 여진이 지속되는 상황에서 당뇨약 메트포르민의 불순물 검출 가능성이 대두됐다.

메트포르민은 1차 당뇨치료 용도로 가장 광범위하게 사용되는 약물이어서 불순물 검출로 판매중지 등의 조치가 내려지면 처방현장에 극심한 혼선이 불가피할 전망이다. 식약처의 불순물 조치가 해외보다 강경했다는 점에서 제약사들은 심각한 우려를 내놓는 상황이다.

◆싱가포르, 메트포르민제제 3개 회수...미국·EU 이어 국내서도 조사 착수


8일 업계에 따르면 식품의약품안전처는 국내 판매 메트포르민의 불순물 조사 여부를 검토 중이다. 미국과 EU에서 메트포르민의 ‘N-이트로소디메틸아민(NDMA)’ 점검에 착수하자 국내에서도 후속조치를 진행할 예정이다. NDMA는 지난해부터 최근까지 발사르탄, 라니티딘, 니자티딘 등에서 검출된 발암가능물질이다.

앞서 싱가포르 보건부(HSA)는 최근 현지에서 판매 중인 메트포르민제제 46개 품목을 조사한 결과 3개 제품을 회수했다. 1일허용치(96나노그램) 이상의 NDMA가 검출됐다는 이유에서다. 싱가포르 제약사 글로리어스 덱사(Glorious Dexa)와 파마젠(Pharmazen Medical Pte Ltd)이 판매 중인 3개 제품이 회수 대상으로 지목됐다.

미국 식품의약품국(FDA)은 미국 내 메트포르민 제품의 NDMA의 검출 여부에 조사를 시작했다. NDMA가 과다 검출된 메트포르민제제는 회수를 권고하겠다는 입장도 내놓았다. 유럽의약품청(EMA)도 기업들에게 메트포르민의 NDMA 검출 조사를 지시했다.

국내에서도 메트포르민의 NDMA 조사에 대해 식약처는 “면밀히 검토 중이다”라고 했다. 발사르탄과 라니티딘의 불순물 검출 사건에 비춰보면 싱가포르에서 회수된 제품의 국내 유입 여부부터 국내 판매 중인 메트포르민 원료와 완제의약품 전반에 걸쳐 조사가 진행될 공산이 크다.

싱가포르에서 회수된 메트포르민 완제의약품은 국내에 수입되지 않은 것으로 확인됐다. 다만 해당 제품에 사용된 원료의약품의 국내 유입 여부는 아직 확인되지 않은 상태다.

지금까지 전개되는 상황을 보면 발사르탄, 라니티딘 등에서 불순물 검출로 혼란이 야기된 양상과 크게 다르지 않은 흐름이다. 발사르탄의 경우 유럽에서 중국 제지앙화하이 원료의약품의 NDMA 검출로 회수가 진행되자 국내에서도 동일한 원료를 사용한 제품의 판매중지와 회수조치가 내려졌다. 라니티딘은 미국에서 잔탁에 NDMA가 검출됐다는 소식에 국내에서도 후속대응에 착수했다.

발사르탄, 라니티딘과 마찬가지로 메트포르민도 제조나 보관환경에 따라 NDMA 생성 위험성을 가진 화학구조를 가진 것으로 알려졌다.

발사르탄의 원료의약품에서 검출된 NDMA는 제조과정에서 화학반응을 일으키면서 만들어졌다. 발사르탄 제조과정에서 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 제조하는데, 비페닐테트라졸을 합성하는 과정에서 디메틸포름아미드(DMF)라는 용매를 사용해야 하고 테트라졸 형성 이후 아질산을 사용해 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다.

라니티딘의 화학구조에 포함된 아질산염과 디메틸아민이 특정 조건에서 자체적으로 분해·결합해 생성되거나 제조과정 중 아질산염이 비의도적으로 혼입돼 생성된 것으로 식약처는 추정한다.

◆메트포르민 시장 규모 4천억 상회...대체약 없어 불순물 검출시 대혼란 불가피

현재 메트포르민의 국내 조치의 향방을 예측하기 힘들다. 하지만 만약 국내 판매 제품에서 불순물이 기준치 초과 검출 사실이 드러나면 극심한 혼란으로 이어질 것으로 예상된다.

메트포르민은 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하는 1차 치료제로 가장 광범위하게 처방되는 당뇨약이다. 최악의 경우 메트포르민의 판매중지 등 조치가 내려지면 처방현장에서는 막대한 혼선이 불가피할 전망이다.

발사르탄과 라니티딘의 경우 대체약물이 많다는 이유로 식약처의 판매중지 등의 조치에 환자들의 처방약물 공백은 나타나지 않았다. 발사르탄은 175개 제품이 판매가 중단됐지만 같은 성분의 다른 의약품이나 동일한 안지오텐신Ⅱ수용체 차단제(ARB) 계열 약물로 처방을 변경하면 됐다.

라니티딘은 269개 전 제품의 판매가 중지됐지만 동일 H2수용체길항제나 다른 항궤양제가 많았다. 실제로 라니티딘의 판매중지 이후 파모티딘, 에소메프라졸, 애엽, 레바미피드 등 유사 치료영역 약물의 처방이 급증했다.

하지만 2형 당뇨병환자는 1차치료제로 대부분 메트포르민을 처방하기 때문에 판매중지가 현실화하면 처방공백이 발생할 수 밖에 없다. 당뇨치료제 중 최대 규모 시장을 형성하는 DPP-4 억제계열 약물은 메트포르민 복용 이후 사용하는 2차치료제다.

제약사 입장에서도 메트포르민의 불순물 후속조치에 촉각을 기울일 수 밖에 없는 상황이다.

식약처에 따르면, 국내 허가된 완제의약품 중 메트포르민 함유 제품은 642개에 달한다. 사실상 모든 제약사들이 메트포르민제제를 보유하고 있다는 의미다. 메트포르민의 불순물 검출 사실이 확인되면 모든 제약사들이 영향권에 포함된다는 얘기다.

메트포르민의 시장 규모도 발사르탄, 라니티딘에 비해 훨씬 크며 최근 처방량도 빠른 속도로 증가하는 추세다.

의약품 조사기관 유비스트 자료를 보면, 지난해 메트포르민 함유 의약품의 원외 처방시장 규모는 4200억원으로 집계됐다. 지난 2014년 2571억원에 비해 4년 만에 63.4% 늘었다. 전 제품 판매중지 조치가 내려진 라니티딘은 2000억원 가량의 처방시장을 형성했는데 이보다 2배 이상 큰 시장이다.



DPP-4 억제계열 약물이 메트포르민 시장 팽창을 가져왔다. 지난해 DPP-4 억제제와 메트포르민을 결합한 복합제는 원외 처방규모가 3075억원에 달했다. 메트포르민 시장의 70% 이상이 DPP-4 복합제가 차지한 셈이다. DPP-4억제제·메트포르민 복합제 처방시장은 2014년 1552억원에서 4년 만에 2배 가량 성장했다.


◆정부, 발사르탄·라니티딘 강경대응...업계 "또 제약사 희생 강요할까" 긴장감

국내에서 불순물 의약품에 대한 후속조치가 해외보다 더욱 강경했다는 점이 제약사들이 긴장하는 가장 큰 이유로 지목된다.

발사르탄의 경우 식약처는 2015년 1월부터 문제의 원료를 한번이라도 사용한 완제의약품을 대상으로 판매를 중단했다. 상당수 제품은 문제의 원료를 사용하지 않았는데도 판매가 중지됐을 가능성이 크다.

미국에서는 제조단위별로 구분해 제지앙화하이 원료를 사용한 제품에 대해서만 회수가 진행됐다. 품목 전체에 대한 판매중지 조치는 내려지지 않았다. 유럽에서도 미국과 조치 강도가 유사했다.

라니티딘제제는 국내에서 전 제품 판매가 중지된데 반해 미국과 유럽에서는 제약사 자체적으로 제조번호별 회수가 이뤄졌다. 최근 13개 품목 판매중지 조치가 니자티딘의 경우 일본에서 일부 제품의 회수가 이뤄졌지만 미국과 유럽에서는 회수 명령을 받은 제품은 아직 없다.

업계에서는 메트포르민제제에서 NDMA가 초과 검출됐을 때 과연 식약처가 발사르탄과 라니티딘처럼 강력한 후속조치를 진행할 수 있을지 우려하는 시선이 많다.

국내에서의 불순물 의약품 후속조치에 대한 적절성 논란은 진행 중이다. 이미 보건당국과 제약사들의 법정공방이 시작된 상태다.

제약사 36곳은 최근 서울중앙지방법원에 국민건강보험공단을 상대로 채무부존재 확인 소송을 제기했다. 건보공단이 청구한 발사르탄 손해배상에 대한 책임이 없다는 내용의 소송을 선제적으로 제기했다.

건보공단은 지난 10월 제약사 69곳을 대상으로 20억3000만원 규모의 구상금을 납부할 것을 요구했다. 지난해 불순물 발사르탄 파동의 발생 이후 환자들에 기존 처방 중 잔여기간에 대해 교환해주면서 투입된 금액을 제약사들로부터 돌려받겠다는 보건복지부의 결정에 따른 후속조치다.

정부는 불순물 의약품의 책임이 제약사들에 있다고 주장하지만 제약사들은 억울함을 호소한다.

건보공단은 발사르탄 손해배상 근거로 제조물책임법을 제시했다. 제조사의 제조물 및 안전성 결함이 있는 것으로 판단돼 제조물책임법에 따라 제조물 결함 사유로 손해배상청구가 가능하다는 판단이다. ‘제조업자는 제조물의 결함으로 생명·신체 또는 재산에 손해를 입은 자에게 그 손해를 배상해야 한다’라는 내용의 제조물책임법 제3조에 근거했다.

제약사들은 불순물 발사르탄에 대한 제조·설계상 결함이 없다는 점을 강조한다. 발사르탄 파동에서 검출된 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'은 애초에 발사르탄 원료에서 규격기준이 없는 유해물질이다. 정부와 제약업체 모두 발사르탄 원료에서 NDMA 검출 위험성을 인지하지 못했다는 얘기다. 제조물책임법에 따르면 ‘제조업자가 해당 제조물을 공급한 당시의 과학기술 수준으로는 결함의 존재를 발견할 수 없었다는 사실’이 입증되면 손해배상 책임을 면해준다는 내용이 명시됐다.

불순물 발사르탄의 유해성이 드러나지 않았다. 식약처는 지난해 12월 “NDMA가 검출된 화하이 발사르탄 사용 완제의약품을 실제로 복용한 환자의 개인별 복용량과 복용기간을 토대로 조사한 결과 추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준으로 나타났다”라고 밝혔다.

제약사들이 건보공단과의 법정공방에서 승소하면 식약처를 상대로 판매중지 등의 조치가 부당하다는 내용의 소송도 제기할 가능성도 있다.

가장 최근 판매중지가 결정된 불순물 니자티딘 후속조치에 대해서도 제약사들의 불만은 크다.

식약처는 NDMA가 잠정 관리기준(0.32ppm)을 초과한 13개 제품의 판매중지를 결정했고 문제의 원료를 사용한 제조번호에 한해 회수 대상으로 분류했다. 하지만 발사르탄과 마찬가지로 한번이라도 NDMA 초과 검출된 제품은 문제 원료를 사용하지 않았다고 확인됐더라도 판매가 허용되지 않는다. 일부 제품은 회수 대상이 이미 사용기한이 만료돼 회수 물량이 없는데도 판매중지 결정이 내려지기도 했다.

제약사 한 관계자는 “지금까지 정부는 불순물 의약품의 유해성 여부가 드러나지 않았는데도 강경한 조치로 제약사들에 희생을 강요한 것이나 다름없다”라면서 “사용량이 훨씬 많고 대체약도 없는 메트포르민에도 불순물이 과다 검출됐다고 드러날 때 어떤 조치를 내릴지 걱정이 크다”라고 지적했다.