[데일리팜=김진구 기자] 골다공증치료제 '본비바(성분명 이반드로네이트)'를 둘러싼 특허분쟁이 2심에서 다시 한 번 다뤄진다.본비바 제네릭을 판매 중인 국내사들의 수백억원대 손해배상 불씨가 아직 완전히 꺼지지 않았다는 분석이다.10일 제약업계에 따르면 본비바 특허권을 보유한 영국계 제약사 아트나스파마는 최근 특허법원에 특허심판원 심결을 취소해달라는 내용의 소송을 제기했다.앞선 1심에선 아트나스파마가 패배했다. 특허심판원은 지난 3월 본비바 용법용량 특허가 무효에 해당한다고 심결한 바 있다.국내사들은 본비바 제네릭을 2012년 출시했다. 이후 수년간 특허분쟁 없이 판매가 지속됐다. 오리지널사인 로슈는 본비바의 용법용량 특허를 보유하고 있었으나, 제네릭 출시에도 특허소송을 제기하지 않았다.당시만 해도 특허법원과 대법원에서 용법용량 특허를 인정하지 않았기 때문이다. 오리지널사 입장에선 패배가 확실한 상황에서 특허분쟁으로 끌고 갈 이유가 없었다.그러나 2015년 상황이 반전됐다. 대법원이 바라크루드(성분명 엔테카비르) 특허분쟁에서 기존 판례를 폐기하고, 용법용량 특허를 전격 인정한 것이다. 본비바에도 영향을 끼쳤다. 본비바에 걸려 있던 용법용량 특허가 힘을 얻게 됐다.다만, 이때만 하더라도 로슈 측은 별도의 특허분쟁을 제기하지 않았다. 2018년 본비바의 글로벌 특허권이 로슈에서 영국 아트나스파마로 넘어가면서 문제가 불거졌다. 아트나스파마는 국내 본비바 제네릭사들을 상대로 특허침해 금지 소송과 거액의 손해배상청구 소송을 제기했다.본비바 제네릭을 판매하던 테라젠이텍스·알리코제약·우리들제약·조아제약·한국콜마·휴비스트·동광제약 등 10여개 제네릭사가 공동대응 전선을 펼쳤다. 본비바 용법용량 특허에 무효심판을 제기했다.특허심판원은 제네릭사들의 손을 들어줬다. 거액의 손해배상 위기를 맞았던 제네릭사들은 한숨 돌릴 수 있었다. 다만 아트나스파마의 항소로 사건이 2심에서 다시 다뤄짐에 따라 손배소 위기도 되살아났다는 설명이다.의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 본비바의 지난해 원외처방액은 29억원이다. 국내에선 한독이 판매하고 있다. 본비바 제네릭은 국내에서 93개 품목이 허가받았다. 이들의 지난해 처방액 합계는 103억원 내외로 집계된다.만약 2심에서 1심과 다른 판결이 나오고 그 판결이 확정될 경우, 제네릭사들은 2012년 이후 지금까지 판매수익 중 상당부분을 오리지널사에 손해배상금 명목으로 전달해야 한다.

[데일리팜=노병철 기자] 차바이오텍(대표 오상훈)이 9일 신경 전구세포(前驅細胞)의 증식 방법 및 증식된 신경 전구세포를 포함하는 신경 질환 치료용 조성물에 대한 유럽 특허(출원번호: 14903548.7)를 획득했다.이번에 획득한 특허는 신경 전구세포(neuronal progenitor cell)를 저산소 조건 하에서 대량으로 증식, 배양하는 기술이다. 신경 전구세포는 여러 형태의 신경세포로 분화할 수 있는 세포를 말한다.이 특허 기술을 활용하면 공여자 1명으로부터 분리 된 소량의 신경 전구세포를 약 25만명이 치료 받을 수 있는 양으로 대량 증식할 수 있다. 대량 증식한 신경 전구세포를 신경세포로 분화를 유도해 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병 등 신경질환 치료에 이용할 수 있다.차바이오텍은 이미 ‘신경 전구세포를 도파민 세포로 분화 유도하는 방법’에 대한 국내 특허와 유럽 특허, ‘신경 전구세포 증식 방법’에 대한 국내 특허를 각각 획득했고, 미국 특허 등록을 진행 중이다. 이번 유럽 특허 획득으로 대량 생산을 위한 기반 기술을 확보, 국내 뿐만 아니라 해외에서도 뇌신경계 질환 세포치료제 개발 사업에서 독보적인 지위를 확보했다.차바이오텍은 신경질환 치료제 사업화를 가속하기 위해 준비 중이며, 현재 임상시험 도입을 위한 전임상 시험을 진행하고 있다.오상훈 대표는 “차바이오텍은 뇌신경계질환에 최적화된 맞춤형 세포치료제 개발을 위한 대량 생산 공정을 확립했고, 특허 획득을 통해 국내뿐만 아니라 유럽에서도 그 기술을 인정받았다”며 “특허 기술을 기반으로 파킨슨병 등 뇌신경계질환 세포치료제 개발을 가속화 할 예정”이라고 말했다.

[데일리팜=천승현 기자] 국내 제약업계에서 또 다시 불순물 공포가 확산하고 있다. 캐나다발 불순물 의약품 대규모 회수 여파가 국내에도 불똥이 튈 수 있다는 우려가 크다. 지난 3년간 검증 시스템을 구축해놓은 니트로사민 계열이 아닌 새로운 유형의 불순물이라는 점에서 제약사들의 긴장감은 더욱 높아지는 분위기다.◆캐나다발 새 유형 불순물 조사 착수...“시험법도 없는데” 안절부절7일 업계에 따르면 제약사들은 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARB) 계열 고혈압치료제 3개 성분의 원료의약품 사용내역과 불순물 함유 여부를 살펴보고 있다.지난 4일 식품의약품안전처가 3개 성분의 ‘아지도(Azido)’ 불순물 평가와 시험검사 결과를 14일까지 제출하라고 지시하자 대책 모색에 착수했다.캐나다 연방보건부는 지난달 31일 테바, 산도즈 등 9개 제약사의 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도 불순물이 검출돼 자진 회수가 진행 중이라고 밝혔다. 캐나다에서 회수 조치된 3개 성분 의약품은 총 227개 제조번호(로트)에 달할 정도로 대규모 물량이다. 이르베사르탄이 124개 로트로 가장 많았고 로사르탄은 97개, 발사르탄은 6개 로트에 대해 각각 회수가 진행 중이다.캐나다 연방보건부는 지난달 31일 9개 제약사의 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도 물순물이 검출돼 자진 회수가 진행 중이라고 밝혔다. 제약사들은 캐나다에서 검출된 불순물이 기존에 발견되지 않은 새로운 유형이라는 점에서 크게 긴장하는 눈치가 역력하다.제약사 한 관계자는 “원료의약품 공급 업체에 아지도 불순물 관련 자료를 요청했지만 관련 자료가 있는지 불투명한 상황이다”라고 토로했다.아지도는 아자이드계열 발암가능 물질의 일종이다. 암의 위험을 증가시킬 수 있지만 인체에 암을 유발하는 구체적인 위험은 알려진 바 없다. 지난 2018년부터 국내에서 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)', 'N-니트로소디에틸아민(NDEA)' 등 니트로사민류 불순물이 검출됐지만 아자이드계열 불순물 검출로 회수조치가 내려진 적은 없다. 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 원료에서 아지도는 규격기준이 없는 유해물질이다. 사전에 아지도 검출 위험성을 인지하지 못했고, 현재 아지도 불순물의 점검 시험법도 없다.3년 전 발사르탄 성분에서 NDMA가 검출될 때와 전개 상황이 흡사하다. 발사르탄 파동에서 검출된 발암가능물질 NDMA는 애초에 발사르탄 원료에서 규격기준이 없는 유해물질이다. 정부와 제약업체 모두 발사르탄 원료에서 NDMA 검출 위험성을 인지하지 못했다는 얘기다.발사르탄 파동 이후 식약처는 발사르탄 원료에서 NDMA를 검출하는 시험법을 도출했고, 기준치도 새롭게 마련했다.아지도 불순물의 생성 원인이 파악되지 않았다는 점도 불안감을 증폭시키는 요인이다.식약처는 불순물 발사르탄 파동이 불거진 이후 NDMA가 생성될 수 있는 제조환경을 살펴봤다. 발사르탄 원료의약품에서 검출된 NDMA는 제조과정에서 화학반응을 일으키면서 만들어졌다. 발사르탄 제조과정에서 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 제조하는데, 비페닐테트라졸을 합성하는 과정에서 디메틸포름아미드(DMF)라는 용매를 사용해야 하고 테트라졸 형성 이후 아질산을 사용해 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다. 최초 NDMA가 등장했을 때와 마찬가지로 아지도 불순물의 위험성도 아직 파악되지 않은 상태다. 캐나다 연방보건부는 "아지도 불순물을 허용 수준 이하 함유한 의약품을 70 년 동안 매일 복용하는 사람은 암 위험이 증가 할 것으로 예상되지 않는다"라고 설명했다.공교롭게도 제약사들은 최근까지 NDMA, NDEA와 같은 니트로사민계열 불순물에 대한 점검을 마친 상태다. 식약처는 2019년 11월 제약사들에 모든 원료·완제의약품의 니트로사민계열 불순물 발생가능성 보고서 제출을 지시했고 1년 6개월 만에 자료 제출이 완료됐다.식약처는 모든 의약품의 불순물 조사 자료를 제출해야만 니트로사민류 불순물 시험 검사 없이 출하가 가능하다는 원칙이다. 하지만 니트로사민류가 아닌 새로운 유형의 불순물 초과 검출로 대규모 판매중지 등의 상황으로 불거지면 업계 전반으로 또 다시 불순물 혼란이 확산할 전망이다.식약처 관계자는 “현재 캐나다에서만 아지도 불순물 의약품의 회수가 진행 중이다”라면서 “캐나다에서는 시험 검사를 통해 불순물을 확인한만큼 원료의약품 거래처를 통해 관련 자료를 수집할 수 있을 것으로 예상한다. 현재 정보 수집 단계다”라고 말했다.◆국내 제품 불순물 검출시 혼란 확산 전망...매출 타격도 불가피 제약사들 입장에선 추후 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등의 성분에서 아지도 불순물이 검출됐을 경우 후속조치를 걱정해야 하는 처지다.만약 일부 제품이라도 판매중지 조치를 받으면 제약사들은 직접적인 손실이 발생할 수 있다.발사르탄의 경우 식약처는 2015년 1월부터 문제의 원료를 한번이라도 사용한 완제의약품을 대상으로 판매를 중단했다. 상당수 제품은 문제의 원료를 사용하지 않았는데도 판매가 중지됐을 가능성이 크다. 라니티딘제제는 국내에서 전 제품 판매가 중지됐다.니자티딘제제의 경우 NDMA 초과 검출 제조번호에 대해서만 회수를 결정했지만, 회수가 완료될 때까지 해당 제품의 판매를 금지했다. 식약처는 최근 니자티딘제제의 안정성시험 결과 NDMA가 검출된 일부 제품에 대해 시중 유통품에 대해서만 회수를 진행하고 있다.불순물 검출에 따른 판매금지는 매출 손실로 이어진다.의약품 조사기관 유비스트에 따르면 발사르탄 성분 함유 고혈압치료제는 지난 2017년 3819억원의 처방실적을 기록했는데 2018년 3764억원, 2019년 3320억원으로 2년 연속 하락세를 나타냈다. 불순물 파동의 여파로 발사르탄 처방 시장이 내리막을 걸었다.불순물 조치가 내려지기 직전인 2018년 2분기 발사르탄 고혈압치료제의 외래 처방액은 1016억원을 기록했는데 2018년 3분기부터 800억원대로 내려앉았다. 판매금지 제품 중 상당수는 동일 성분 다른 의약품으로 처방이 넘어갔지만 일부는 유사 제품으로 처방이 바뀌면서 발사르탄제제의 처방 감소는 불가피했다.지난해 발사르탄 고혈압치료제의 처방금액은 3451억원으로 전년대비 4.0% 증가하며 2017년 이후 3년 만에 반등에 성공했다. 하지만 또 다시 불순물 이슈에 연루되면 시장 축소는 불가피할 전망이다.제약사 한 관계자는 "정부가 신속하게 새로운 불순물의 위험성을 파악하고 시험법 제시와 함께 불순물이 검출됐더라도 문제가 확인된 제품만 회수 조치를 하면서 처방현장 혼란과 제약사 손실을 최소화할 수 있는 조치를 취해야 한다"라고 말했다.

[데일리팜=정새임 기자] 바이오젠의 '아두카누맙'이 효능 논란을 딛고 최초로 알츠하이머 치료제 품목허가를 획득했다.미국 식품의약국(FDA)은 7일(현지시간) 아두카누맙(제품명 아두헬름)을 가속 승인(accelerated approval)했다. 알츠하이머병을 치료하는 최초의 신약이자 첫 베타아밀로이드 타깃 제제다.아두카누맙이 허가를 받기까지 여러 우여곡절이 있었다. 바이오젠이 진행한 두 건의 3상 임상(EMERGE, ENGAGE) 결과를 두고 평가가 분분했기 때문이다. 바이오젠조차 무용성 평가로 개발을 중단했다가 8개월 뒤 입장을 뒤집은 바 있다.바이오젠 분석 결과에 따르면 아두카누맙은 EMERGE 임상에서는 고용량군이 1차평가변수인 CDR-S(임상치매평가척도)와 2차 변수인 MMSE(간이정신상태검사), ADAS-Cog13(일상생활능력평가검사) 등에서 유의미한 개선을 보였다. 반면 ENGAGE 임상에서는 저용량과 고용량 모두 임상적 유의성에 도달하지 못했다.이에 FDA 자문위원회 외부 전문가는 지난해 11월 아두카누맙에 대해 비승인 권고를 내린 바 있다.불리한 상황에서도 바이오젠은 허가에 자신감을 보였다. 스위스에 대규모 아두카누맙 제조시설을 확보하는 등 신약 출시 준비에 몰두했다. 임상 데이터가 만족스럽지 않더라도 기존 치료제가 없어 허가를 내줄 것이란 의견도 있었다.FDA는 7개월간 논의 끝에 자문위 권고를 받아들이지 않고 아두카누맙을 허가하기로 최종 결정했다. FDA는 "아두카누맙은 축적된 베타아밀로이드 플라크를 감소시키며, 이는 환자에게 중요한 이점을 가져다줄 것이라 예측한다"고 설명했다. 베타아밀로이드의 축적은 알츠하이머병의 원인으로 꼽힌다.이로써 아두카누맙은 알츠하이머병을 치료하는 최초의 신약으로 등극했다. 그간 알츠하이머병으로 인한 치매 증상을 개선시키는 약만 존재할뿐 병을 근본적으로 치료하는 약은 전무했다. 이마저도 2003년 승인된 엘러간의 '나멘다'가 마지막이다.다만 이번 허가는 조건부 허가로 바이오젠은 시판 후 임상으로 아두카누맙을 재평가해야 한다. 재평가에서 아두카누맙의 효능이 입증되지 않을 경우 허가가 취소될 수 있다.

펠루비서방정 제품사진. [데일리팜=김진구 기자] 대원제약의 소염진통제 '펠루비'의 특허분쟁이 서방정을 둘러싼 2차전으로 흘러갈 것으로 전망된다.앞서 1차전 격으로 진행된 펠루비정 특허분쟁에선 영진약품·휴온스·종근당이 승소했다. 이 가운데 영진약품이 단독으로 우선판매품목허가(우판권)를 받아낸 상태다.7일 제약업계에 따르면 펠루비서방정 특허 도전을 검토 중인 업체는 마더스제약, 휴온스, 종근당 등 최소 3곳으로 전해진다. 이들은 아직 정식으로 특허심판을 청구하진 않았지만, 자체적으로 제네릭 개발에 돌입한 것으로 알려졌다.업계에선 펠루비서방정 특허분쟁이 앞선 펠루비정의 경우보다 치열하게 전개될 것으로 예상하고 있다.펠루비서방정의 처방실적이 펠루비정보다 높기 때문이다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 펠루비정과 펠루비서방정의 지난해 원외처방액은 301억원이다. 이 가운데 중 60~70%는 서방정에서 나오는 것으로 파악된다.두 제품 모두에 각각 조성물특허가 등록돼 있다. 펠루비서방정 특허는 2033년 10월 만료된다.현재 휴온스와 마더스제약이 공식적으로 펠루비서방정의 제네릭 개발에 뛰어든 상태다. 각각 지난해 5월과 7월 생동성시험을 승인받아 진행 중이다. 여기에 최근엔 종근당이 자체적으로 제네릭 개발에 나선 것으로 전해진다.제약업계에선 이들 업체의 펠루비서방정에 대한 특허도전이 임박한 것으로 파악하고 있다. 3개 업체 외에 영진약품 등 기존 펠루비정 특허에 도전했던 업체들의 재도전 여부도 관심을 모은다. 이들 중 한 업체가 특허심판을 청구할 경우, 나머지 업체들의 특허도전이 14일 내에 잇따를 전망이다.관건은 제네릭 개발 성공여부다. 펠루비정과 펠루비서방정은 제제 특성상 개발이 까다로운 편인 것으로 전해진다.한 제약업계 관계자는 “특허분쟁에서 이기는 것보다 생물학적 동등성을 입증하는 것이 더 어려울 것으로 예상된다. 앞선 펠루비정 특허분쟁에서도 3개 업체가 자진취하했는데, 이 역시 제네릭 개발에 실패했기 때문으로 안다”고 말했다.2028년 11월 만료되는 펠루비정 특허의 경우 영진약품과 휴온스, 종근당이 1심에서 승리한 바 있다. 이들과 함께 특허에 도전했던 마더스제약·한국휴텍스제약·넥스팜코리아는 특허심판을 자진취하했다.펠루비정 제네릭 우판권은 영진약품이 단독으로 획득했다. 영진약품은 지난달 말 펠루비정의 제네릭인 '펠프스정'을 허가받았다. 식품의약품안전처는 같은 날 펠프스정에 우판권을 부여했다. 휴온스도 같은 날 펠루비 제네릭인 '휴비로펜정'을 허가받지만, 우판권을 받지는 못했다. 식약처가 자료보완을 지시했기 때문으로 전해진다.

[데일리팜=천승현 기자] 식품의약품안전처가 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARB) 계열 고혈압치료제 원료의약품의 불순물 조사에 나섰다. 캐나다에서 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 성분에서 무더기로 새로운 유형의 불순물 검출로 회수가 진행되면서 국내에서도 후속조치에 착수했다.6일 업계에 따르면 식약처는 지난 4일 제약사들에 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄 등 3개 원료의약품의 아지도(Azido) 불순물 평가와 시험검사 결과를 오는 14일까지 제출하라고 요청했다. 식약처는 원료제조원에서 관련 자료 확보가 불가능한 경우에도 사유서를 제출하라고 지시했다. 최근 캐나다에서 아지도 불순물이 초과 검출된 의약품을 회수한 데 따른 후속조치다. 캐나다 연방보건부는 지난달 31일 테바, 산도즈 등 9개 제약사의 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도가 초과 검출됐다며 회수 조치를 내린 바 있다.캐나다에서 회수 조치된 3개 성분 의약품은 총 227개 제조번호(로트)에 달한다. 이르베사르탄 124개 제조번호로 가장 많았고 로사르탄은 97개, 발사르탄은 6개 제조번호에 대해 각각 회수가 진행 중이다.아지도는 아자이드계열 발암가능 물질의 일종이다. 암의 위험을 증가시킬 수 있지만 인체에 암을 유발하는 구체적인 위험은 알려진 바 없다. 캐나다 연방보건부는 "아지도 불순물을 허용 수준 이하 함유한 의약품을 70 년 동안 매일 복용하는 사람은 암 위험이 증가 할 것으로 예상되지 않는다"라고 설명했다.지난 2018년부터 국내에서 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)', 'N-니트로소디에틸아민(NDEA)' 등 니트로사민류 불순물이 검출됐지만 아자이드계열 불순물 검출로 회수조치가 내려진 적은 없다.앞서 식약처는 지난 2018년 7월과 8월 NDMA 검출 원료의약품을 사용했다는 이유로 발사르탄 함유 단일제와 복합제 175개 품목에 대해 판매금지 조치를 내리면서 불순물 파동이 촉발됐다. 이후 로사르탄 성분 1개 제품에서 NDEA 초과 검출로 판매중지와 회수조치를 받았다. 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민 등에서 NDMA 검출로 판매중지 등의 조치가 내려졌다.기존의 불순물 조치 모두 해외에서 불순물 위험성이 불거지면 식약처가 국내 사용 원료의약품과 완제의약품을 수거 검사하고 후속조치를 진행하는 패턴이 반복됐다. 국내에서도 ARB 계열 의약품 성분의 조사 결과 아지도 검출 가능성을 배제할 수 없는 상황이다.이번에 검출된 아지도 불순물은 기존에 검출되지 않은 물질이라는 점에서 제약사들의 긴장감은 크다.현재 제약사들은 NDMA, NDEA와 같은 니트로사민계열 불순물에 대한 점검을 마친 상태다. 식약처는 지난달까지 제약사들로부터 니트로사민류 불순물 자체조사 자료를 제출받았다. 2019년 11월 제약사들에 모든 원료·완제의약품의 불순물 발생가능성 보고서 제출을 지시한 이후 1년 6개월 만에 자료 제출이 완료됐다.식약처는 최근 제약사들에 발송한 '니트로사민류 불순물 자체조사 관련 안내 및 지시'를 통해 모든 의약품의 불순물 조사 자료를 제출해야만 니트로사민류 불순물 시험 검사 없이 출하가 가능하다는 원칙을 제시했다. 불순물 조사 자료를 제출하지 않으면 모든 제조단위별로 니트로사민류 불순물 시험 검사를 실시해 관리기준 내에 있음을 확인해야만 출하승인할 수 있다. 이런 이유로 대다수 제약사들이 불순물 자체조사 자료를 제출한 것으로 알려졌다.하지만 니트로사민류가 아닌 새로운 유형의 불순물 초과 검출로 대규모 판매중지 등의 상황으로 불거지면 업계 전반으로 또 다시 불순물 혼란이 확산할 전망이다.

[데일리팜=안경진 기자] 녹십자는 식품의약품안전처에 제출한 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 혈장치료제 지코비딕'주의 허가신청을 자진 취하한다고 4일 공시했다.'지코비딕주'는 코로나19 회복기 환자의 혈액 속 혈장에 들어있는 항체를 고농도로 농축해 만든 혈장분획치료제다.GC녹십자는 지난 4월 30일 식약처에 코로나19 치료용도로 '지코비딕주'의 품목허가를 신청했는데, 지난달 열린 '코로나19 치료제·백신 안전성·효과성 검증 자문단' 회의에서 치료 효과를 확증할 수 없다는 결론이 도출되면서 조건부 허가가 불발됐다.국내 13개 의료기관에서 수행한 초기 2상임상의 참여 환자수가 적은 데다 대조군 및 시험군에 고르게 배정되지 못하는 등의 한계가 존재한다는 지적이다.녹십자는 자문단의 심사 의견을 수용해 '코비딕주'의 품목허가신청을 자진 취하하기로 결정했다.다만 치료 효과를 확증할 수 있는 추가 임상 결과를 제출하지는 않을 것으로 보인다. 녹십자는 품목허가를 위한 추가 임상을 진행하는 대신, '지코비딕주'의 치료목적 사용을 지원한다는 방침이다.국립감염병연구소의 SARS-CoV-2 변이 바이러스 유효성 연구를 지원하는 한편, 코로나19 완치자의 중화항체 측정을 통한 3년간의 면역원성 연구를 진행하겠다고 밝혔다.

[데일리팜=천승현 기자] 제약사들이 기허가 의약품의 불순물 자체조사 자료 제출을 완료했다. 원료의약품과 완제의약품 모두 불순물 생성 가능성이 있는 제품을 점검했다. 지난해에는 시행한 신규 허가 의약품 불순물 자료 제출 규제가 시행됐다. 발사르탄 파동 3년 만에 모든 의약품에 대해 상시 불순물 점검 시스템이 본격적으로 가동됐다는 평가다.2일 업계에 따르면 식품의약품안전처는 지난달까지 제약사들로부터 니트로사민류 불순물 자체조사 자료를 제출받았다.식약처가 지난 2019년 11월 제약사들에 모든 원료·완제의약품의 불순물 발생가능성 보고서 제출을 지시한 이후 1년 6개월 만에 자료 제출이 완료됐다. 당초 식약처는 지난해 5월까지 자료 제출을 요청했지만 두 차례의 연기를 통해 올해 5월로 제출기한을 유예했다.식약처는 최근 제약사들에 발송한 '니트로사민류 불순물 자체조사 관련 안내 및 지시'를 통해 모든 의약품의 불순물 조사 자료를 제출해야만 니트로사민류 불순물 시험 검사 없이 출하가 가능하다는 원칙을 제시했다. 불순물 조사 자료를 제출하지 않으면 모든 제조단위별로 니트로사민류 불순물 시험 검사를 실시해 관리기준 내에 있음을 확인해야만 출하승인할 수 있다. 이런 이유로 대다수 제약사들이 불순물 자체조사 자료를 제출한 것으로 알려졌다.식품의약품안전처넌 제약사들에 니트로사민류 불수물 발생가능성 평가 자료를 제출하지 않을시 매 제조단위별로 시험검사를 실시해야만 출하할 수 있다고 공지했다. 제약사들은 허가받은 모든 원료의약품과 완제의약품에 대해 불순물 생성 가능성을 표기한 자료를 제출했다. 자료에는 약물의 특성이나 제조환경이 N-니트로소디메틸아민(NDMA)과 같은 니트로사민류 불순물 생성 가능성 여부를 점검한 결과가 담겼다. 보유 중인 원료와 완제의약품 목록과 불순물 생성 가능성 여부만 표기한 자료다.예를 들어 원료의약품의 경우 NDMA가 생성될 가능성이 있는 2차, 3차 아민이나 4차 암모늄 존재 하에서 아질산나트륨 또는 다른 아질산염을 사용하는 경우 니트로사민류 불순물 생성 가능성이 있는 제품으로 분류된다. 완제의약품 생산시 아질산염 또는 아민을 함유한 의약품 성분이 용액 또는 현탁액으로 존재하거나 고온에서 유지되는 작업 유무에 따라 니트로사민류 불순물 생성 위험성이 있다.제약사들은 니트로사민류 불순물 발생 가능성이 있다고 평가된 제품에 대해서는 2022년 5월31일까지 불순물 시험검사 결과를 보고해야 한다.제약사들은 자료 제출 이후에도 수탁사 변경이나 주성분 제조원 추가 또는 변경과 같은 변경허가 사유가 니트로사민류 불순물 발생가능성 평가 결과에 영향을 줄 수 있다면 추가로 관련 자료 제출 의무가 있다.제약사들은 자료 제출 이후에도 수탁사 변경이나 주성분 제조원 추가 또는 변경과 같은 변경허가 사유가 니트로사민류 불순물 발생가능성 평가 결과에 영향을 줄 수 있다면 추가로 관련 자료를 내야 한다.식약처는 제약사들이 제출한 자료를 토대로 불순물 생성 가능성이 높은 제품들을 중심으로 수거·검사 등을 통해 실제 불순물 검출 여부를 살펴볼 계획이다.식약처 관계자는 “불순물 자체조사 자료 작성은 제약사들이 자율적으로 의약품의 불순물 생성 위험성을 점검하라는 취지다”라면서 “이번 자료 제출을 통해 제약사들이 판매 중인 모든 의약품의 불순물 생성 가능성을 살펴보는 계기가 됐다”라고 설명했다. 미국과 유럽 보건당국도 제약사 들에 자체적으로 불순물 위험성 자료를 확보하도록 지시했다.이로써 지난 2018년 9월 불순물 발사르탄 파동 이후 신규 허가 의약품과 기허가 의약품에 대해 불순물 검출 여부를 점검하는 상시 시스템이 구축됐다.앞서 지난해 9월30일부터 불순물 안전관리 기준 강화를 담은 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시가 시행됐다. 개정고시는 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다.기존에는 의약품 허가시 기준규격에 제시된 유해물질의 안전성 여부를 검증하는 자료를 제출했지만, 앞으로는 기준규격에 없어도 제약사가 자율적으로 생성 가능성이 있는 유해물질에 대한 안전관리 점검을 실시해야 한다. 식약처는 잠재적인 물순물에 대해서도 안전성 검증이 완료된 의약품만 허가를 허용하겠다는 의미다.모든 의약품은 원료의약품 제조과정에서 화학구조를 분석하면 생성 가능한 발암물질을 예상할 수 있기 때문에 제약사들이 자발적으로 생성 가능한 발암물질을 예상해 허가받기 전에 점검을 해야한다는 취지다.식품의약품안전처가 발간한 ‘불순물 유전독성 평가는 어떻게 하나요’ 가이드라인을 보면 유전독성 불순물 평가대상은 원료와 완제의약품에 존재하는 실제 불순물 뿐만 아니라 생성 가능한 잠재적 불순물도 포함된다.유전독성 불순물 분류 및 관리방법(자료: 식품의약품안전처) 유전독성 또는 발암성이 확인된 불순물은 발암위해 10만분의 1 수준 이하로 관리됨을 입증하는 자료를 내야한다. 최대 용량을 70년 간 매일 복용 시 암 발생 가능성이 10만명당 1명 미만으로 관리됨을 입증하는 자료다.식약처는 불순물별 변이원성 및 발암성 정보수집, 변이원성 예측 또는 시험결과를 종합분석해 위해평가기반 클래스를 분류한 후 관리 수준을 정할 것을 주문했다. 예를 들어 변이원성과 발암성이 확인된 물질은 클래스1로 분류하고 화합물-특이적 허용한계 수준 또는 그 이하로 관리해야 한다.가이드라인에는 불순물의 유전독성 확인 방법,유전독성 불순물의 기준설정관리 방법, 유전독성 불순물 평가 심사를 위한 근거자료 제출 방법 등을 제시했다.다만 제약사 입장에서는 불순물 규제 강화로 비용 부담이나 업무 과부화를 호소하기도 한다. 제약사들은 자체적으로 발암물질 점검을 위한 분석기를 도입해야 하는 상황이다. 모든 제약사들이 수억원에 달하는 분석기를 구매하기는 힘들뿐더러 분석기를 확보한 업체들에 안전성 검증을 의뢰하면서 종전보다 의약품 허가 자료 준비에 시간이 더욱 소요될 전망이다.식약처는 규제영향분석서를 통해 “유전독성·발암성 유연물질 안전성 입증을 위해 컴퓨터 독성 예측자료 또는 복귀돌연변이 시험자료를 제출하므로 허가심사 자료 준비에 추가 비용이 소요된다”라고 명시했다.제약사 한 관계자는 “신규 허가 의약품 뿐만 아니라 기허가 제품의 불순물 생성 가능성을 모두 점검해야 하기 때문에 시험검사에 적잖은 시간과 비용이 소요된다”라면서 “많게는 100개 이상의 제품에 대해 자체적으로 불순물 점검 시험을 진행하면서 업무도 크게 늘었다”라고 토로했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 암젠이 KRAS 표적항암제 상용화를 위해 민첩하게 움직이고 있다.관련업계에 따르면 암젠코리아는 지난달 28일(현지시간) 최초의 KRAS 표적항암제 '루마크라스(소토라십)'의 미국 FDA 가속 승인(accelerated approval) 직후, 곧바로 국내 식약처에 허가 신청을 제출했다.'퍼스트 인 클래스(First in Class)'로써 확실한 자리매김을 위해 속도를 내는 모습이다. 이 약은 이미 지난 3월 식약처로부터 희귀의약품 지정을 받기도 했다. 특별한 결격 사유가 없는한 무난하게 승인이 이뤄질 것으로 예상된다.루마크라스는 KRAS 유전자가 발견된 지 약 40년 만에 탄생한 첫 신약이다. 최초 적응증은 비소세포폐암(NSCLC, Non-small Cell Lung Cancer)으로, KRAS G12C 변이가 확인된 환자 중 적어도 한 번 이상 전신요법을 받은 경우 루마크라스를 사용할 수 있다.KRAS 종양 유전자는 지난 1982년 처음으로 폐암 세포에서 발견됐다. 폐 선암에서 KRAS 변이 환자는 서양에서 약 25%까지 보고되고, 아시아인에서는 약 10~15% 발견된다. 국내에선 약 5~8% 환자에서 KRAS 변이가 나타난다. 현재까지 마땅한 표적 치료제가 없어 탁산 계열의 항암화학요법을 썼다.암젠이 진행한 루마크라스 CodeBreaK 100 임상에 따르면, KRAS G12C 변이 양성 비소세포폐암 환자 124명에 루마크라스 960mg을 투여한 결과 객관적반응률(ORR)이 36%로 나타났다. 반응 지속기간 중앙값은 10개월이었다.한편 그간 KRAS 표적치료제를 개발하기 위한 노력이 꾸준히 있었으나 임상에서 좋은 결과를 얻지 못했다. 점차 이 유전자의 신호전달체계가 드러나면서 G12C, G12D, G12F 등 다양한 서브타입(아형)에 맞춘 세분화된 표적 치료제로 개발이 이어졌다. 소토라십은 KRAS 종류 중 하나인 G12C를 타깃한다. KRAS G12C는 폐암에서 가장 흔하다고 알려져 있다.암젠, 미라티, 베링거인겔하임 등 글로벌 빅파마가 KRAS 표적치료제 개발에 뛰어들었는데 암젠이 가장 먼저 결실을 맺었다.