새로운 항전간제가 5년만에 개발돼 뇌전증환자에게 큰 도움이 될 것으로 기대하고 있다. 새로운 항전간제인 '파이콤파(페람파넬, perampanel)'은 신경의 과흥분을 억제하는 AMPA 수용체 길항제로 기존 제제와는 다른 새로운 작용 기전의 제제다. 데일리팜은 이에 저명한 신경학자 Dr. Rogawski를 초빙, 이 제제의 작용기전에 대해 살펴보고 대표적인 임상연구를 통해 이 제제의 유효성, 안전성, 임상적 유용성을 논한 전문가 좌담회 내용을 공개한다. [왜 AMPA 수용체인가?]-Michael A. Rogawski(University of California, Davis) 오랜 기간 우리는 항전간제의 작용기전에 대해 연구했다. 1998년부터 항전간제에 대해 연구했고 쥐 모델을 이용해 AMPA 수용체를 차단하는 항전간제 개발에 힘써왔다. 뇌의 백질(White Matter) 구조를 MRI 뇌신경섬유지도(Tractography)와 DSI(Diffusion Spectrum Imaging)를 통해 살펴보면, 신경 섬유가 뇌의 중앙 깊은 곳에서 피질(Cortex)로 매우 복잡하고 미세하게 연결돼있음을 알 수 있다. 최근에는 기술의 발달로 신 피질(Neocortex)을 얇게 잘라내어 내부를 관찰하고 이를 다시 3D 모형으로 표현할 수 있게 됐는데, 이 기술을 이용해 신 피질을 보면, 흥분성 축삭돌기(Excitatory axons)의 밀도는 높았고 억제성 축삭돌기(Inhibitory axons)의 밀도는 낮았다. 외피 회로(Cortical Circuits)를 살펴보자. 흥분성 신경세포(Neuron)는 또 다른 흥분성 신경세포와 연결되며 있으며, 신경전달물질은 그 접합부에 있는 글루탐산 수용체(Glutaminergic Receptor)를 통해 다른 신경 세포로 전달된다. 또한, 억제성 신경세포는 GABAA 수용체를 통해 전달된다. AMPA 수용체와 NMDA 수용체 통로형 글루탐산 수용체(Ionotropic Glutamate Receptor)는 NMDA, AMPA, kainate로 나뉘며 각각 1개 이상의 단백질 소단위체(subunit)로 구성돼 있다. 이 중 AMPA 수용체는 GluA1, GluA2, GluA3, GluA4의 4가지 소단위체로 나뉘며 주로 Na2와 K+을 투과시켜 중추에서 빠른 흥분성 시냅스를 전달하는 역할을 한다. 이 외의 NMDA와 kainate는 Na2와 Ca2+을 투과시킨다. 항전간제로 가장 먼저 NMDA 수용체 길항제를 개발했는데, 임상 연구 결과 뇌전증을 더 악화시키는 사례가 나타나 연구를 중단했다. 이에 반해 AMPA 수용체 길항제는 뇌전증을 억제하는 데 우수한 효과를 나타냈다. 두 제제의 차이는 무엇인가? AMPA 수용체와 NMDA 수용체는 여러 소단위가 중합된 채널로 이 둘의 작용은 매우 다르다. 시냅스 후부에서 AMPA 수용체를 통해 Na+ 가 투과하며 NMDA 수용체를 통해 Na+, Ca2+ 가 투과해 흥분성 시냅스 후 전위(Excitatory Postsynaptic Potential, EPSP)가 발생한다. AMPA 수용체에서 흥분성 시냅스 후 전위(EPSP)는 정점이 높고 빠르게 나타났으나 NMDAR는 낮고 느렸다. 또한, EPSP는 대부분 AMPA 수용체에서 발생하고 NMDA에서는 적게 발생했다. 동력학적으로 AMPA 수용체에 의한 반응은 매우 빠르며, NMDA에 의한 반응은 느렸다. 왜 NMDA 수용체의 반응이 적고 느린가? 많은 이유가 있겠지만 또 다른 작용기전에 의해 NMDA 수용체가 차단되는 것으로 추측된다. 쥐의 기저측 편도(Basolateral Amygdala)에 있는 AMPA 수용체를 소단위체 중 하나인 GluA2 항체로 확인한 결과, 많은 AMPA 수용체가 기저측 편도에 존재하고 있음을 확인하였다. 인지능력과 관련된 두 수용체의 차이 NMDA수용체와 AMPA 수용체의 또 다른 구별되는 차이점은 학습과 기억에 대한 것이다. NMDA 길항제인 AP5 투여 시 해마의 CA3에서 CA1에 이르는 Schaffer Collateral 경로 중 CA1에서 학습과 기억의 기초가 되는 장기 상승 작용(Long-term Potentiation, LTP)이 차단됐으나, AMPA 길항제인 GYKI 52466 투여 시에는 장기 상승 작용이 차단되지 않았다. 즉, NMDA 수용체 길항제는 학습과 기억에 영향을 끼칠 수 있지만, AMPA 수용체 길항제는 학습과 기억에 영향을 주지 않음을 확인했다. 이를 확인한 동물 실험을 보면, AMPA 수용체 길항제인 NBQX 3.5,7,10mg/kg을 쥐에 투여 시 쥐의 인지 능력은 위약 및 NBQX 용량에 따라 차이가 없었다. 또 다른 NMDA와 AMPA의 인지능력을 비교한 동물실험을 보면, 전기 충격이 있는 암실과 전기 충격이 없는 명실을 이용하여 쥐의 학습 및 기억 능력을 측정 시, AMPA 수용체 길항제인 NBQX 10,20, 40mg/kg투여 시는 100% 학습한 것을 기억했는데, NMDA 수용체 길항제인 D-CPP-ene 1,3,5mg/kg 투여 시에는 용량이 증가할수록 기억력이 떨어졌다. AMPA 수용체의 발작에 대한 역할 Pilocarpine 투여로 인위적으로 만든 발작을 일으키는 쥐의 과립세포(Granule Cell)를 보면 정상의 쥐보다 탈분극이 지나치게 격해져 있는 것을 알 수 있으며, AMPA 수용체가 이와 관련이 있었다. 발작 중 Interictal 발작적 감극 이동(Paroxysmal Depolarizing Shift)에 가장 밀접한 관련이 있는 이온 채널은 AMPA 수용체로 다른 GABA, gca, gk, NMDA 수용체보다 더 밀접하게 발작에 관여했다. 발작이 발생하면 주위에 억제 기전이 발생하는데, 이 같은 억제 기전과 활동전위 뒤에 이어지는 음성적인 후과분극(After-Hyperpolarization)의 손실에 의해 부분 발작(Focal Seizure)이 발생하게 된다. 이 때 주로 관여하는 것이 AMPA수용체이다. 수용체 억제 연구를 보면, AMPA 수용체 억제 시 발작 작용을 억제할 수 있었으며, NMDA 수용체 억제 시에는 발작 억제 효과가 나타나지 않았다. 또한 부분 발작 뇌전증 환자의 신 피질 조직에서 정상인보다 AMPA 수용체가 더 활성화 되어있는 것을 확인하였다. 쥐의 최대 전기 충격 발작(Maximal Electroshock Seizure) 시험 시 AMPA 수용체 길항제인 GYKI 52466 및 NBQX 투여 용량이 높을수록 쥐의 생존율이 증가했으며, 투여 후 시간이 지남에 따라 발작을 예방하였으며, 2시간 이후에는 거의 발작이 발생하지 않았다. 페람파넬 AMPA 수용체 길항제 개발에 많은 노력을 기울였으며 1998년 Perampanel이 항전간제로 개발됐다. Perampanel은 배양된 쥐의 피질 신경세포에서 AMPA에 의한 Ca2+의 유입을 억제하며, 전뇌 세포막(Forebrain Membranes)에 우수한 친화도와 포화 결합력을 나타냈다. 또한, AMPA 수용체에 대한 선택성이 높아 NMDA 수용체가 아닌 오직 AMPA 수용체만을 비가역적으로 억제해 다른 부작용을 줄일 수 있다. Perampanel은 Glutamate와 경쟁적으로 AMPA 수용체를 억제하는 것이 아니라 비 경쟁적으로 억제함으로써 효과적으로 AMPA 수용체를 억제할 수 있다. 쥐를 이용한 동물 실험에서도 전신 발작을 일으키는 쥐에 Perampanel 1.6mg/kg 투여 시 저 용량이었지만 우수한 발작 억제 효과가 나타났다. 이 같은 연구를 바탕으로 설계된 임상 3상 연구를 살펴보자. 강직-간대발작(PGTC) 환자에게 Perampanel 투여 시 발작 빈도 변화율이 -76.5%로 위약의 -38.4%보다 통계적으로 유의하게 감소하였으며, 발작빈도 50% 감소 달성률도 Perampanel군 64.2%, 위약 군 39.5%로 우수한 효과를 나타냈다(그림1). 3개의 임상 연구를 종합한 연구에서도 Perampanel군은 2차 전신 발작에서 모든 부분 발작보다 더 우수한 효과를 나타냈다. 임상 연구 결과, 2차 전신 발작에 perampanel이 다른 발작에 비해 더 우수한 효과를 나타내는 이유는 전신 발작 기전에 AMPA 수용체가 대부분 관여하기 때문인 것 같다. 결론 Perampanel는 발작의 작용기전과 밀접한 관련이 있는 AMPA 수용체를 선택적으로 억제하는 길항제이다. AMPA 수용체에 대한 선택성이 높아 다른 부작용이 적고 발작 억제 효과 특히, 2차 전신 발작 억제 효과가 매우 우수한 제제이다. DISCUSSION Q: Perampanel의 작용 기전은 특별한 것 같다. 다른 제제와 병용 시 부가적인 효과에 대한 연구 결과가 있는가? Dr. Rogawski: Perampanel의 작용 기전은 유일무이하다. 따라서 다른 요법과 병용해도 문제가 없을 것이다. Q: 해마 피질에서 수용체 분포를 보면, AMPA 수용체는 많고 NMDA 수용체는 적었는데, 이것이 AMPA 수용체 길항제 효과와 관련이 있는가? Dr. Rogawski: 아직 발작에 대한 정확한 기전을 모른다. 수용체의 분포도에 따른 효과에 대한 정확한 기전을 알고 싶지만 아직 이에 대한 연구 결과가 적다. 많은 작용 기전이 작용할 것으로 생각한다. AMPA 수용체와 NMDA 수용체는 매우 다르다. AMPA 수용체는 매우 역동적이며 변화 가능하다. Q: NMDA 수용체 길항제 효과는 어떤가? Dr Rogawski: NMDA 수용체 길항제는 항전간제보다는 마취제로 우수한 효과를 나타낸다. AMPA 수용체와는 다른 효과를 나타내는 것 같으며, AMPA 수용체 길항제는 우수한 발작 억제 효과가 있는 제제이다. [Fycompa Pivotal 연구]-이상건(서울의대) Perampanel의 3상 임상 연구에 대해 알아보자. 304, 305연구는 각각390명, 389명의 뇌전증 환자를 대상으로 perampanel 8mg, 12mg를 투여한 연구이고, 306연구는 약 712명을 대상으로 2mg, 8mg, 12mg을 투여한 연구이며, 이 세 연구를 종합한 연구가 307연구이다. 무작위 배정 전 기간을 6주, titration 기간을 6주, 유지 기간을 13주로 설정했으며 4주간의 추적 관찰 기간을 가졌다. 피험자는 두 가지 이상의 항전간제를 투여한 과거력이 있으며 6주간 5번 이상의 부분 발작(partial-onset seizure)이 발생하며 현재 2~3개 이상 항전간제를 투여하고 있는 환자를 대상으로 하였다. 유효성은 발작빈도 50% 감소 달성률, 28일간 발작 빈도 변화, 복잡 부분 발작(complex partial)과 이차 전신 발작(secondarily generalized seizures) 빈도 변화로 평가하였다. 피험자의 중간 발작 빈도는 28일간 10~13 번으로 매우 severe한 환자군을 대상으로 진행되었다. 유효성 연구 결과 Perampanel 2mg은 효과가 없었으나 4,8,12mg의 발작빈도 50% 감소 달성률은 약 35%였으며, 발작 빈도율은 약 30% 감소했다. 발작 형태에 따른 발작빈도 50% 감소 달성률을 살펴보면, 전체 발작은 35%, 복잡 부분 발작과 이차 전신 발작은 40%이며, 특히 2차 전신발작에서 61%에 달하는 우수한 효과를 입증했다. (그림 2) Sizure Free는 전체 발작에서 4%, 복잡 부분 발작과 이차 전신 발작은 8% 였으며, 역시 2차 전신발작만으로는 약 30%에 달하는 우수한 효과를 나타냈다. 연구 중 병용 투여 중인 항전간제 투여량은 Perampanel군에서 감소하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하진 않았다. 발작 빈도 변화는 Inducer 투여 시 투여하지 않을 때보다 더 감소했으며, 이 같은 경향을 보면, Inducer투약시 고용량의 Perampanel을 투여 해야 할 것으로 생각된다. 안전성 연구 결과 Perampanel 4,8,12mg 투여 시 위약대비 치료 후 발생한 유해사례(Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) 발생률은 높지 않았으며, 이 중 두통 발생률은 거의 비슷했다. 또한, 현기증, 졸림, 피로, 흥분 등 부작용에 의해 약을 중단하는 비율도 높지 않았다. 각성, 인지 및 정신 질환과 관련된 부작용을 보면, 기억 감퇴 및 우울감은 높지 않았으나 공격성은 조금 증가하였다. 또한 7% 이상 체중 증가가 12~19% 나타났으나 타 항전제와 비교시 큰 차이가 없었다. 이 외 활력 증후(vital signs), 심전도, 간 및 신장 수치는 위약과 비교해 차이가 없었다. 장기 효과-307 확장 연구 307 확장 연구는 304, 305, 306 연구의 피험자인 1,218명의 환자를 대상으로 Perampanel를 12mg까지 자유롭게 증량해 16주간 투여 후 256주간 유지기간을 가진 뒤 4주간 추적 관찰한 연구이다. 92%의 환자들이 Perampanel 10~12mg을 투여하였다. 연구 결과, 발작빈도 50% 감소 달성률은 변화 없이 장기간 지속됐고, 발작 빈도도 큰 차이가 없었다. Seizure Free Rate은 6개월 추적 관찰 시 4.9%, 2년 관찰 시 3% 였으며, 최근 6개월간 Seizure Free Rate은 1년 추적관찰 시 7.6%, 2년 시 10.6%에 이르는 우수한 효과를 나타냈다. 장기 치료 유지율(treatment retention)은 58.5%였고 약을 중단한 환자는 대부분 연구 초기에 발생했다. 10% 이상 관찰된 부작용은 현기증, 졸림, 두통, 피로, 흥분 등으로 중증의 부작용은 발생하지 않았으며, 정신 질환과 관련된 부작용도 발생률이 낮았다. 중증 부작용은 2건 발생했는데, 이는 경련(Convulsion), 뇌전증 지속증(Status Epilepticus)으로 약물에 의한 부작용은 아니었다. 활력 증후, 간 및 신장 수치에는 큰 차이가 없었으며, 5% 미만 환자에게서 백혈구 감소, 저 나트륨증 등이 나타났으나 약물 치료로 개선됐다. 335 연구 2015년 아시안 및 오세아니안 환자를 대상으로 한 335연구를 보면, perampanel 4,8,12mg 투여 시 50% 반응률이 23%, 36%, 43%였으며 위약의 19.4%보다 우수했으며, 뇌전증 감소율도 17.32%, 28.95%, 38.03%로 위약의 10.76%보다 우수했다. 뇌전증 종류에 따라 살펴보면, 복합 부분 발작, 2차 전신발작 모두 위약보다 감소하였으며, 특히 2차 전신 발작이 더 많이 감소하였다. 따라서 perampanel는 아시아 및 오세아니아 인에게 더 우수한 효과를 기대할 수 있는 제제이다. Perampanel의 특징 Perampanel는 2, 4, 6, 8, 10,12mg로 다양한 용량이 있어 용량의 증, 감량이 용이하고, 환자의 Seizure Free 상태를 유지하기가 편리하다. 2mg을 시작으로 4mg부터 유효성을 나타내며, 반감기는 105시간으로 1일 1회 음식과 함께 투여 가능하다. 그러나 CYP3A4에 의해 대사되므로 CYP3A4 유도제 중 carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin와 병용 투여 시 Clearance가 증가하여 혈중 농도가 감소할 수 있으므로 경우에 따라 증량할 수 있다. 결론 Perampanel는 1일 1회 투여가능 한 제제로 부분 발작에 우수한 효과가 있고, 중증 부작용은 발생하지 않는 비교적 안전하며, 여러 용량으로 시판되어 용량 조절이 비교적 자유로운 제제이다. DISCUSSION Q: Perampanel은 매우 우수한 제제인 것 같다. Levetiracetam과 비슷한 효과를 보이는 것 같은데, Levetiracetam이 6개월 후 내성이 발생하는 반면에 perampanel는 약효가 꾸준히 지속 되는 것 같다. Perampanel는 levetiracetam와 유사하게 약물 투여를 중단할 정도로 정신질환 부작용이 발생하는 것 같으므로, 정신질환 위험이 있는 환자에게는 신중하게 투여해야 한다. 이상건: 환자 추적 관찰 시 흥분이 발생한 적이 있지만 용량을 감소하면 호전되었다. 또한, Perampanel가 levetiracetam와 다른 점은 perampanel가 2차 전신 강직-간대 발작(secondary generalized tonic-clonic seizures)에서 매우 우수한 효과가 있다는 것이다. Q: 강직-간대 발작은 근간대성 발작(myoclonic seizures)과 관련이 있는데, 이에 대한 효과는 어떤가? 이상건: 아직 이 외 발작에 대한 연구 결과는 없는 것으로 안다.