"2차 발사르탄, 대만 회수조치가 원인...조사 확대"

• 식약처, 대봉엘에스 원료 사용 59개 판매 중지..."원인 파악 노력 중"

[현장=식약처 고혈압약(발사르탄) 관련 중간조사 결과 발표]

식품의약품안전처는 오늘(6일) 대봉엘에스가 제조한 발사르탄 고혈압 완제의약품 59품목에 대해 판매중지 조치를 내렸다.

식약처가 N-니트로소디메틸아민(NDMA) 발생 가능성이 높은 제조공정을 시작으로 모든 발사르탄 의약품에 대해 자료 검토와 수거·검사를 하던 도중 대만에서의 회수 조치 사실을 파악하면서 추가로 판매중지 조치를 내렸다.

대봉엘에스는 중국 주하이룬두사 조품을 수입·정제한 발사르탄 원료의약품으로, 식약처는 이전 제지앙화하이사와는 전혀 다른 제조 공정에서 NDMA가 생성된 것으로 보고 있다.

제지앙화하이사의 경우 발사르탄 원료의약품 제조방법을 변경하는 과정에서 NDMA가 비의도적으로 생성됐다면, 대봉엘에스 원료의약품 등록사항에는 용매로 디메틸포름아미디의 사용이 확인되지 않고 있기 때문이다.

따라서 식약처는 룬두사에서 만든 발사르탄 조품 자체가 문제에 있다고 보고, 현재 상세 제조방법과 NDMA 발생 원인에 대해 제조회사, 대만정부기관, 유럽 등에 자료를 요청한 상태다.

식약처는 이 같은 내용을 담은 발사르탄 관련 중간조사 결과를 6일 오전 10시 30분 오송에서 발표했다. 이 자리에는 이원식 의약품안전국장과 김나경 의약품심사부장, 서경원 의료제품연구부장 등 현재 발사르탄 조사·분석 담당 고위직 공무원이 직접 설명에 나섰다.

이원식 의약품안전국장이 발사르탄 중간조사 결과를 발표하고 있다.

다음은 현장에서 나온 일문일답이다.

▶이번 대봉엘에스 발사르탄에서 NDMA 기준 초과 사실은 어떻게 알게 됐나.

이원식 국장= 대봉엘에스는 중국 룬두사 조품을 정제(씻는 과정)해 완성된 원료를 제공한다.

화하이사 제조공정은 DMF라는 용매와 시약, 고온환경이라는 3조건이 잘 맞아야 NDMA가 생길 수 있다고 전문가도 인정하고 있지만, 대봉엘에스의 룬두사 조품은 DMF 대신 다른 용매를 사용하고, 시약도 다른 종류를 쓰기 때문에 그 자체로 생기기 어렵다는 전문가들의 시각이다.

현재 우리에게 제출된 자료만 놓고 보면 (제조공정 과정에서) NDMA 생성 가능성이 낮다. 원인을 밝히려고 노력 중이다. 가능성이 높은 것부터 확인하고 있다. 점점 뒤로갈수록 검출되지 않을 가능성이 높은 상태가 될 것이다.

김나경 의약품심사부장= 대봉엘에스는 DMF라는 용매를 쓰지 않았다. 용매는 전체 합성 공정에서 혼합물을 녹이는데 쓴다.

DMF를 비점(끓는 점)이 상당히 높은 155도에 쓰면서 용매 자체가 분해돼 중간 분해물인 NDMA가 생겼다. 여기에 아질산염을 시약으로 추가하면서 그 반응으로 NDMA가 생성된 것이다. (이러한 공정을 쓰는 이유는) 제약사에서 반응과 수율을 높이기 위해서라는게 밝혀졌다.

대봉엘에스는 DMF와 아질산염 조건을 만족하는 공정을 사용하지 않았다. 추가적인 원인 제공이 있었는지는 조사 중이며, 유럽의 각 규제기관과 일본, 대만과 협력해서 원인을 찾고 있다.

▶룬드사 조품이 문제라면 어떻게 확인할 계획인가.

이 국장=국회업무보고에서도 언급했지만 해외제조소 등록이 되면 실사나, 등록 자료 요청을 강제화 할 수 있다.

현재는 대봉엘에스(중국 룬두사 수입사), 제삼바이오잠(중국 제지앙 화하이 수입사) 등 수입원료사를 통해 자료를 확인하고 있다. 지난 주말에도 대봉엘에스에 가서 룬드사 자료를 받았다.

조품에서 문제가 있다고 말한 것은 조품이 들어와서 완성된 원료로 되기 위한 과정은 정제 밖에 없다. 이 과정에서 NDMA가 나올 확률은 없다고 보는 게 상식이다.

▶NDMA 기준을 0.3ppm이하로 봤다면, 다른 고혈압 약도 이 기준으로 다시 한번 살펴본다는 것을 의미하나.

이 국장=말했다시피 NDMA 검출 가능성이 높은곳부터 해결해야 한다. NDMA가 생기지 않는 화학식도 존재하는 만큼, 현재 모든 고혈압약을 조사하는 것은 과도한 조치라 본다.

▶다른 원료에서도 NDAM가 발생 할 수 있다. 위해성이 높은 것부터 접근한다면 다른 성분 제조품의 관리·검사는 어떻게 하겠다는 것인가.

이 국장=중앙약심을 통해서 기준을 정식화 했기 때문에 제약사도 자사 제품을 검사해서 위험 기준 이상 나오지 않게 할 책임이 있다.

김 부장=현재 심사 과정에 대해 이해를 돕기 위해 말한다면 우리는 원료약 등록제도를 운영하고 있다. 제조방법과 공정, 자료를 다 받는데 전세계적으로 동일하다. 화학반응식에서부터 출발물질이나 용매에서 잔류 가능성을 ICH 불순물 관리기준에 따라 의약품 허가심사 과정부터 적용하고 있다.

M7 가이드라인은 유전독성 유발 불순물에 대해 엄격히 관리하자고 해서 ICH가 2014년 6월 가이드라인을 마무리하고, 우리는 현재 제정한 단계로 법제화를 추진 중이다. 오늘(6일) 중앙약심을 통해 효력이 발생했다고 보면 된다.

▶식약처는 대봉엘에스 발사르탄 사태를 지난주에 파악하고 주말 동안 보건당국과 관련단체를 만나 회의를 진행한 것으로 안다. 국민들이 가장 늦게 사실을 알게 됐는데, 이유는.

이 국장=화하이사 발사르탄 원료는 자체 보고서가 있었지만 이번 경우는 경과 자체가 너무 적어 주말동안 수거해 검사할 수 밖에 없었다.

순차적으로 위해성이 높은 제품부터 검토하는 과정에서 대만에서 원료의약품 수입 과정(중국 룬두사)에서 회수가 있었다는 정보가 있었다. 이를 통해 대봉엘에스 제품을 수거해 검사했다.

현장조사 확인과 수치량을 본 결과 화하이사 제품에서 나왔던 것보다는 적게 나오는 정도였지만, 우리가 생각한 0.3ppm이라는 잠정관리기준은 ICH M7 가이드라인에 따라 10만분의 1명에서 암이 더 생기는 것으로 위험도를 보고 접근했다.

주말에 (발표하면) 확대 혼란을 겪은 분이 많아 정상적으로 모든 준비가 된 상태에서 리스트를 발표하게 됐다.

안만호 식약처 대변인이 NDMA 생성과정 등 중간조사 조치 결과와 관련해 얘기하고 있다.

▶지난번 화하이사 발사르탄 복용 환자 중 1만명 이상은 대봉엘에스로 바꿨는데도 문제가 될 수 있다. 이분들은 또 재처방 받아야 하는데 다른 약은 안전하다고 생각하도 복용해도 되는 것인가.

이 국장=조품에서부터 문제가 있었다. 리스크가 높은 것에서부터 접근하고 있어 (NDMA 검출)가능성이 떨어질 것이다.

비의도적이기 때문에 과학 발전에 따라 내일은 또 다른 물질이 나올 수 있다. 이런 것을 관리하기 위해 ICH M7이 생기는 것이다.

0.3ppm은 굉장히 위험도가 적은 양이다. 앞으로 완전히 안 생길 것이라 말하기 힘들지만 줄여나가는 노력을 제약사와 정부도 노력해야 한다.

▶문제된 의약품이 미국 등에 비해 월등히 많아 공동생동 신뢰 저하로 이어질 거 같다. 또 발사르탄 외 다른 의약품 문제는 없나.

이 국장= 제네릭 수가 많은 것은 심각하게 여기고 있다. 복지부와 공동으로 협의체를 만들어 가능하면 빠른 시간 내 여러 대책을 마련하려고 준비 중이다. 식약처와 복지부는 국민에게 위해가 가지 않게 하기 위해 최선을 다하고 있다.

이번 사태는 발사르탄에서 NDMA가 나온 것에서 시작했다. 이와 공정이 유사해 (검출)가능성이 높은 순서부터 검토하고 있다.

제약사에서도 관리를 해야 한다. 만드는 과정에서 원래 의도하지 않았던 예측 못한 불순물이 나오면 관리 가능한 수준으로 낮추도록 하는 게 제약사가 할 일이다.

ICH M7 가이드라인을 알고 있는 제약사약사가 있겠지만 중앙약심 자문을 통해 시험법과 0.3PPM 기준을 공식화 한 것이다. 가능하면 0.3PPM 미만으로 관리하라는 것이 우리의 주문이다.

▶1만1800명 중 1명의 발암 가능성은 무엇을 기준으로 했나.

서경원 연구부장= 우리가 말했던 1만1800명 중 1명이 암에 걸릴 가능성이란 것은 자연적으로 암이 발생할 확률에 더해 NDMA가 검출된 고혈압 약을 먹었을 때 1명이 더 걸릴 가능성이라는 것이다. FDA는 8000명 중 1명, EMA는 5000명 중 1명이라는 똑같은 공식 계산으로 산출했다. 차이는 우리는 제조공정 변경 기간 이후 3년 동안 노출된 것으로 했고, FDA는 4년, EMA는 7년으로 해 최종 결론이 다르다.

지금 말한 것은 1차 위해성 평가 결과다. 심평원으로부터 연령별, 복용량, 투여기간에 대해 추가적인 자료를 받아 검토 시에는 더 명확한 평가결과를 밝힐 수 있을 것으로 기대한다. ICH M7 가이드라인(의약품 중 불순문 관리)에서 제시된 산술식으로 계산했으며 FDA와 EMA도 동일한 공식을 산출했다.

이 국장=NDMA 검출 가능성 있는 공정을 가진 비슷한 제조원을 수거해서 원료와 완제약을 검토해 0.3ppm이라는 잠정 관리기준을 넘지 않았다. DMF라는 원료약 등록제도가 있지만 이중 출발물질이나 조품에서 시작해서 제조과정을 정확히 알 수 없었던 것이 있다. 대봉엘에스가 이중에 해당한다.

100만분의 1은 벼락맞을 확률과 같다. 그것은 위해성이 없다는 얘기다. 그리고 1000만분의 1 이하는 평생동안 정상적으로 암이 생길 확률에 비해 적지만 좀 위험하다는 것이다. 0.3PPM 잠정 관리 기준은 이를 용납할 수 있는 수치로 설정했다.

▶암유발 가능성과 영향평가 결과를 발표했는데, 0.3PPM 수치가 암 유발 가능성이 높다 낮다 비교 가능한 자료가 있나.

김헌 충북의대 교수= 이 수치는 기본적으로 그동안 이뤄진 연구결과와 데이터를 인체에 적용한 것이다. 그중 가장 소량으로도 암이 발생하는 경우 데이터를 인체에 대입해 만들었다.

320mg의 고혈압 약을 3년간 복용 시 1만1788분의 1이라는 확률로 암이 생길 수 있다는 얘기다. 쉽게 말하면 11만명 정도가 3년 동안 320mg을 복용하면 그 중 1명에서 안 생길 암이 발생할 수도 있다는 얘기다.