"골다공증 초고위험군 치료에 '이베니티' 효과적"

• [인터뷰] 펠리시아 코스만 교수(콜롬비아 바젤로스 의과대학)
• 골절 위험 높은 위험군에 골형성제로 골강도 높일 수 있어
• 이베니티, 강력한 골형성으로 모든 골절 위험 38% 낮춰

[데일리팜=정새임 기자] 골다공증 치료 전략의 패러다임이 변화하고 있다. 그간 골다공증은 치료를 받는 비율도 낮고 고위험군이라 하더라도 비스포스포네이트(BP) 등 골흡수 억제제로 주로 치료해 왔다. 최근에는 더욱 공격적인 치료 패러다임이 자리잡고 있다.

치료 트렌드가 달라진 계기는 약제의 발전이다. 골흡수 억제제와 달리 골형성 촉진제는 테리파라타이드로 한정됐으나 2019년 암젠의 '이베니티(성분명 로모소주맙)'가 등장하며 반향을 일으켰다. 이베니티는 골형성 촉진과 골흡수 억제를 동시에 일으키는 유일한 이중 작용 기전이다.

강력한 신약 등장에 발맞춰 국제학회인 미국임상내분비학회와 내분비학회(AACE/ACE)는 골절 발생 위험이 높은 초고위험군을 새롭게 정의하고, 이들에겐 초기 치료부터 이베니티 등 강력한 약물 치료를 할 것을 권고했다.

미국 콜롬비아 바젤로스 의과대학 펠리시아 코스만(Felicia Cosman, MD) 교수를 통해 최신 골다공증 치료 방향성을 들어봤다. 코스만 교수는 내분비대사내과·골다공증 전문의로 미국국립보건원(NIH)과 미국국립골다공증재단, 유럽골다공증학회 등에서 다양한 연구와 자문 활동을 이어오고 있다. 이베니티 3상 임상인 FRAME 연구의 제1저자이기도 하다.

다음은 펠리시아 코스만 교수와의 일문일답.

펠리시아 코스만(Felicia Cosman, MD) 교수. 지난 4일 화상으로 진행된 웹세미나에서 코스만 교수가 골다공증치료 최신지견에 대해 설명하고 있는 모습.(사진: 화상인터뷰 캡쳐본)

-지난해 국제 가이드라인에서 골다공증 골절 '초고위험군'을 새롭게 정의하고 위험도에 따른 치료전략을 제시했다. 제정 배경과 구체적인 내용은

=국내외 학회에서 골절 발생 위험이 높은 환자를 '골절 초고위험군'으로 정의하고 빠르게 골강도를 높이기 위해 골형성 촉진제가 보다 효과적일 수 있다고 추천했다. 이들은 가까운 시일 내 골절 발생 위험이 높은 '골다공증의 응급상황'으로 표현할 수 있다.

국제골다공증재단(IOF)은 골다공증 골절 초고위험군을 '2년 이내 골절이 발생할 확률이 10% 이상인 환자군'으로 정의했다. 아울러 발라수브라마니언 교수가 최근 골절을 겪은 65세 이상 여성 37만7561명을 대상으로 진행한 후향적 코호트 연구 결과에 따르면 피험자들에게 1년 이내 추가 골절이 발생할 위험은 10%, 2년 이내는 18%로 나타났다.

주목해야 할 부분은 첫 골절 발생 시 골절 부위에 따라 후속 골절이 발생할 위험 또는 위치가 달라진다는 점이다. 첫 번째 골절 부위가 척추인 환자의 재골절 위험이 14%로 가장 높았고, 발목 골절은 5%로 가장 낮았다. 하지만 발목 골절 환자 역시 2년 이내 재골절 발생 위험이 10%로 나타나 역시 초고위험군으로 분류됐다. 다발성 골절 환자도 골절이 최근에 발생하지 않았더라도 초고위험군에 해당한다고 봐야 한다.

이와 같은 초고위험군은 치료 초기부터 빠르게 뼈를 생성하는 골형성 촉진제를 사용해야 한다. 지금까지는 고위험군과 초고위험군에 골흡수 억제제를 첫 치료 옵션으로 고려했지만, 이제는 골형성 촉진제를 초기 치료부터 사용하는 방식으로 치료 패러다임이 변화하고 있다. 빠른 골절 발생 감소 효과 외에도 골밀도 증가라는 추가 이점을 갖고 있기 때문이다.

-새 가이드라인은 초고위험군에게 4가지의 치료 전략을 권고했다. 여기엔 골흡수 억제와 골형성 촉진을 동시에 보이는 이베니티도 처음으로 포함됐다. 이에 대한 평가와 권고된 약제를 활용한 치료 전략을 어떻게 세워야 한다고 보나.

=앞서 패러다임이 변화하고 있다고 언급한 것처럼 이베니티와 같은 골형성 촉진제로 치료를 시작하고 골흡수 억제제로 이어가는 방식이 골형성에 훨씬 효과적이라고 보기 때문에 이베니티도 옵션에 포함됐다.

이베니티와 테리파라타이드 가운데 무엇을 선택할지에 대한 직접비교(head to head) 연구는 많지 않지만, 2014년 NEJM에발표된 연구가 있다. 골밀도가 낮은 55~85세 여성을 대상으로 진행한 2상 연구에서 이베니티는 테리파라타이드보다 고관절과 대퇴경부, 척추 모두에서 높은 골밀도 향상 효과를 보였다. 후속연구에서도 이베니티는 테리파라타이드와 비교해 고관절과 척추에서 높은 골강도 강화 효과를 보였다.

실제 임상에서는 환자 상황에 따른 접근이 필요하다. 예를 들어 척추 골절을 한번 겪은 60대 환자의 경우 척추 BMD는 낮지만 고관절 BMD는 정상이고 다른 위험 요인이 없다면 테리파라타이드를 선택할 수 있다.

만약 70대 이상이 고척추와 고관절의 골밀도 수치인 BMD가 낮을뿐 아니라 비척추성 골절을 겪었다면 빠르게 골밀도를 높여줄 이베니티가 훨씬 효과적이다. 특히 피질골이 취약해 골절이 발생한 환자라면 이베니티가 효과적이다. 이베니티는 골형성 촉진과 골흡수 억제가 동시에 가능해 테리파라타이드와 비교했을 때 의료진과 환자 모두 안심하며 경과를 지켜볼 수 있다.

폐경 전후 여성이라면 반드시 BMD 검사를 받아야 한다. 기대수명이 늘어나면서 대부분 여성이 폐경 이후에도 40~50년을 살아야 하기 때문에 자신의 골밀도를 확인하고 이베니티 혹은 테리파라타이드와 같은 치료제를 고려해야 한다.

-제1저자로 참여했던 이베니티의 대표 임상 FRAME에서는 이베니티-프롤리아군이 위약-프롤리아군 대비 효과적인 골절 발생 위험을 확인했다. 직접 임상에 참여한 입장에서 이베니티-프롤리아 치료의 강점은 무엇인지, 또 이 요법에 특히 높은 효과를 볼 수 있는 환자군이 있는지 궁금하다.

=FRAME 연구는 1년간 이베니티와 위약 투여군을 비교하고, 이후 1년 동안 두 피험자군 모두 프롤리아로 전환해 골절 발생 위험을 평가한 연구다. 연구결과, 치료 12개월 시점에 이베니티군이 위약군 대비 척추 골절 발생 위험을 73%, 모든 임상적 골절 발생 위험을 38% 감소했다. 또 이베니티군에서 요추 13.3%, 전체 고관절 6.8%, 대퇴경부 5.2%의 골밀도 증가를 확인했다. 이는 단일·이중요법을 모두 포함해 비교하더라도 우수한 골밀도 증가 수치다.

이 결과를 바탕으로 이베니티는 상당히 빠르게 골절 발생 위험을 감소하는 동시에 골형성을 촉진한다는 사실을 알게 되었고, 골절 초고위험군의 최우선 치료 옵션이라는 것을 다시 한번 확인할 수 있었다. 특히 척추뿐 아니라 고관절과 비척추 골격계의 골밀도가 낮은 환자에게 이베니티는 더욱 적합하다.

-이베니티 효과가 강력한데 치료기간을 1년으로 한정하고 프롤리아로 넘어가는 이유가 궁금하다. 이베니티로 높은 효과를 경험한 환자라면 치료기간을 연장할 수 있는가

=이베니티 2상 결과를 반영했다. 2상에서 이베니티는 1년간 매우 높은 골형성 촉진 효과를 보였고, 2년 시점에서는 골흡수 억제제와 비슷한 수준이었다. 이베티니 치료 2년 시점에는 골량이 증가하는 등 추가 효과가 나타나지 않은 반면, 1년간 이베니티 투여 후 프롤리아로 전환한 환자군은 더 우수한 효과를 보였다. 이러한 내용을 바탕으로 투여주기와 횟수 등을 고려했을 때 이베니티 치료기간을 1년으로 하는 것이 합리적이라 판단한 것으로 알고 있다.

물론 1년간 이베니티 치료를 마치고 일정 기간이 지난 후 다시 초고위험군에 해당된다면 또 한번 이베니티 치료를 고려해볼 수 있다. 2상의 확장 연구에서도 재치료에서 첫번째 치료와 마찬가지로 우수한 골형성 효과를 확인했다. 따라서 2년에 걸친 지속 치료보다는 1년 치료 후 이베니티가 필요한 환자군에 다시 사용하는 전략이 적합하다. 이와 관련한 데이터는 제한적이지만 일부 환자에게는 혜택이 분명하다.

-유럽과 미국, 국내 허가사항에 반영된 이베니티의 심혈관 이상 반응에 대해서는 어떻게 보나

=이베니티 임상 중 심혈관 이상 반응이 나타난 연구는 알렌드로네이트 대조 3상 연구인 ARCH가 유일하다. 해당 연구에서 관찰된 심혈관계 사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 복합을 포함한 MACE(주요심혈관사건) 발생률은 치료 12개월 시점을 기준으로 알렌드로네이트군(1.1 %, 22명/2,014명) 대비 이베니티 군(2.0 %, 41명/2,040명)에서 좀 더 높았다. 하지만 심부전을 포함했을 때는 두그룹간의 유의한 차이는 없다. FRAME 연구에서 두 그룹간 MACE 발생률은 물론, 더 폭넓게 심장 관련 이벤트를 비교했을 때에도 유사하게 나타났기 때문이다.

결론적으로 이베니티 사용으로 얻을 수 있는 이익과 위험간 적절한 분석과 비교가 필요하다. 물론 허가과정에서 정해진 권고사항은 준수해야 한다. 미국 허가사항에 의하면 심혈관 사건 발생 초고위험군에 해당하는 환자에게는 이베니티 사용이 제한된다. 1년 내 뇌졸중이나 심근경색이 발생했던 환자들도 포함된다.

하지만 고혈압, 당뇨병, 흡연여부, 이상지질혈증 등 심혈관계 사건에 영향을 미칠 수 있는 수많은 위험요소를 가진 환자에게도 이베니티 사용을 제한해야 하는지에 대해서는 고민해볼 필요가 있다. 이들이야말로 골절 발생 위험이 상당히 높은 초고위험군이다.

-한국은 급여기준이 치료전략으로 이어진다. 현재 한국의 이베니티 급여기준을 살펴볼 때 추가 논의가 필요한 부분이 있다고 보는가.

=한국의 이베니티 급여 기준을 보고, 2개 이상 골절이 발생한 이후 적용이 과연 적절한지 의문이 들었다. (앞서 말했지만)한번의 골절만으로도 이베니티 처방의 타당성은 충분하다.

또 비스포스포네이트를 먼저 사용해야 하는 급여기준은 개정 이전의 가이드라인과 상당히 비슷하다. 문제는 비스포스포네이트를 먼저 사용하고나서 골형성 촉진제를 처방하면 골절 발생 감소 효과가 높지 않다는데 있다.

비스포스포네이트 처방 환자라면 테리파라타이드보다 이베니티로 전환하는 것이 우수한 임상적 효과를 거둘 수 있다는 점을 주목할 필요가 있다. 특히 고관절에서 이베니티의 골강도나 골형성 증가 효과는 테리파라타이드 대비 뛰어나다. 수년 전에 직접 이에 대한 연구를 진행하고 논문을 발표한 적 있다.

무엇보다 한국도 전세계적인 패러다임의 변화를 고려해야 한다. 과거에는 전세계적으로 비스포스포네이트를 먼저 쓰자는 기조였지만, 이제 패러다임이 완전히 바뀌었다. 이베니티의 등장으로 환자가 초고위험군으로 판단되는 초기 단계야말로 골형성 촉진제가 최적의 효과를 보이는 시기라는 인식이 글로벌적으로 확고하게 자리잡았다.

-아직 이베니티 처방 경험이 없는 국내 의료진과 환자들의 이해를 돕기 위해 덧붙일 설명이 있다면

=환자들에게 골절은 단순한 사고가 아니라 애초에 골이 부러질 정도로 약해진 상태였기 때문에 일어난 것으로 반드시 치료가 필요하고 또 가능하다는 부분을 말씀드리고 싶다. 한번 발생한 골절은 추가 골절 가능성을 높이기 때문에 최대한 강력하고 효과적인 치료제를 통해 초기부터 치료를 시작하는 것이 중요하다.

이베니티는 골절 위험이 높은 환자에게 혁신적인 기회를 열어준 치료제다. 실제 임상에서 환자들이 경험하는 고관절 및 척추 골밀도 증가는 매우 놀랍고, 골절 발생 위험 감소 효과 역시 전골격계에 걸쳐 광범위하고 빠르게 나타난다. 즉, 골다공증 환자를 관해 상태까지 이끌어낼 수 있는 치료제다. 따라서 중증 골다공증 환자에게는 반드시 이베니티를 최우선으로 고려한다.