샤페론 누세핀 ‘전신 염증 증후군 치료 조성물’ 특허 등록 결정

• 혈관마비·전신염증반응증후군 예방·치료 권리 확보
• 대동물 심폐우회술서 승압제 투여량 감소 확인
• 코로나19 임상 2b상 조기 회복 데이터 특허 근거로 활용

데일리팜=이석준 기자] 샤페론은 자사의 정맥주사용 염증복합체(inflammasome) 억제제 ‘누세핀(NuSepin)’의 핵심 용도가 특허청으로부터 특허결정을 받았다고 25일 밝혔다.

이번 출원은 원인을 가리지 않는 ‘혈관마비 증후군’과 그 상위 개념인 ‘전신염증반응증후군(SIRS)’ 전반으로 대상 질환을 넓혔다. 특정 원인이 아니라 전신적 과염증으로 혈관 긴장도가 소실되고 다발성 장기 부전으로 진행하는 병태생리 자체를 권리범위에 포함한 것이다.

이에 따라 심장수술 후 혈관마비 증후군을 비롯해 심장이식·심실보조장치 이식 후 혈관마비, 패혈증·패혈성 쇼크에 동반되는 혈관마비 등이 권리범위에 포함된다. 중증 외상, 광범위 화상, 중증 급성 췌장염 등 비감염성 SIRS와 중증 바이러스 감염에 따른 과염증·급성호흡곤란증후군, 말라리아 등 중증 감염에 동반되는 전신염증반응과 장기 손상도 해당한다.

SIRS는 감염 여부와 관계없이 과도한 염증반응이 전신에서 나타나는 상태다. 특허 명세서에 따르면 외과계 중환자실 입원 환자의 최대 93%가 SIRS 진단 기준을 충족하며, 감염이 동반되지 않은 경우에도 사망률은 7~9%에 이른다.

회사 관계자는 “SIRS를 표적으로 하는 치료 개념을 용도 권리로 확보해 향후 적응증을 확장할 때 별도의 권리 확보 부담을 줄일 수 있게 됐다”고 설명했다.

이번 특허의 근거에는 고려대학교 의과대학 동물실험윤리위원회 승인 아래 수행된 요크셔 돼지 8마리 대상 심폐우회술 모델 연구가 포함됐다. 심폐우회술은 보체계와 혈구·가용성 단백질을 활성화해 전신염증반응을 유발하며, 실제 임상에서도 수술 후 혈관마비와 다발성 장기 부전의 주요 원인으로 꼽힌다.

연구 결과 누세핀 투여군은 다른 혈역학 지표의 유의한 교란 없이 노르에피네프린 요구량이 감소했다. 전신혈관저항도 체외순환 이탈 후 수술 전 기저치 수준을 유지했다. 회사는 상류 염증반응 차단이 혈관 긴장도 소실을 예방할 가능성을 보여준 결과로 해석했다. 해당 연구는 2024년 국제학술지 ‘사이언티픽 리포트(Scientific Reports)’에 게재됐다.

사람을 대상으로 한 임상 근거도 특허에 반영됐다. 불가리아, 세르비아, 북마케도니아, 보스니아헤르체고비나, 한국 등 5개국 15개 기관에서 진행한 다기관 무작위배정 이중눈가림 위약대조 임상 2b상(NCT05352347) 데이터다.

산소 공급이 필요한 코로나19 폐렴 입원 환자 175명을 위약군과 누세핀 0.2mg/kg군, 0.4mg/kg군에 1대 1대 1로 배정해 최대 14일간 하루 2회 투여했다. 1차 평가변수는 세계보건기구(WHO) 8점 순위척도에서 2단계 이상 개선되기까지 걸린 시간이었다.

사전에 지정된 3개 군 로그순위검정에서는 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 회사는 누세핀 투여 후 첫 1주에 회복 효과가 집중된 반면 후반 1주에는 위약군에서도 자연 회복이 늘어나면서, 시간에 따라 위험비가 일정하다는 비례위험 가정이 성립하지 않았다고 설명했다.

비례위험 가정 위반 여부는 여러 통계방법으로 분석됐다. Grambsch–Therneau 검정에서는 위험비가 시간에 따라 감소하는 경향이 나타났다(ρ=-0.18, χ²=3.58, p=0.058). 회복 도달 위험비는 투약 후 1~5일 3.82에서 6~10일 1.15, 11~28일 1.07로 낮아졌다.

단순 사건발생률도 투약 후 1~7일 위약 대비 1.47에서 8~14일 1.09로 감소했다. 제한평균회복시간(RMST) 분석에서는 최종 회복 이득의 약 79%가 투약 14일 이내 형성된 것으로 나타났다.

회사는 이를 토대로 비례위험 가정에 의존하지 않는 사후 분석을 추가로 진행했다. 조기 발생 사건에 더 큰 가중치를 두는 Gehan–Breslow–Wilcoxon 검정을 적용한 결과, 누세핀 0.4mg/kg군과 위약군의 차이는 전체 분석군에서 p=0.0495, 계획서 순응군에서 p=0.023으로 나타났다.

임상적 개선에 도달하기까지 걸린 평균 시간은 위약군 9.18일, 누세핀 0.4mg/kg군 7.49일로 누세핀군이 약 1.7일 짧았다. 투약 14일 시점의 제한평균회복시간을 기준으로는 위약군보다 평균 1.13일 빠른 회복을 보였다(p=0.045).

다만 이 결과는 사후 분석에서 확인된 만큼 후속 확증 임상을 통한 재검증이 필요하다. 샤페론은 임상 2b상에서 나타난 초기 회복 양상을 반영해 조기 사건에 가중치를 두는 검정과 제한평균회복시간을 사전에 지정한 후속 임상 설계를 준비할 계획이다.

안전성 측면에서 치료 관련 이상반응 발생률은 위약군 29.8%, 저용량군 22.4%, 고용량군 22.0%였다. 중대한 약물이상반응은 3개 군 모두에서 보고되지 않았으며, 이상반응으로 인한 시험 중도 탈락도 없었다.

임상 2b상의 1차 평가변수로 사용된 WHO 8점 순위척도는 산소 비투여부터 마스크 산소, 고유량 산소, 비침습 환기, 인공호흡기, 체외막산소화, 사망까지 환자의 처치 수준을 단계별로 구분하는 지표다.

임상적 개선 도달 시점과 주요 2차 평가변수인 퇴원 시점은 대부분의 피험자에서 유사하게 관찰됐다. 혈중 염증 지표인 C반응성단백(CRP) 감소와 동물모델에서 확인된 사이토카인 억제·승압제 절감 결과도 같은 방향성을 보였다는 게 회사 측 설명이다.

누세핀은 화학 합성으로 대량생산할 수 있는 저분자 화합물이다. 동결건조 분말 바이알 형태로 공급되며 하루 2회, 최대 14일 투여하는 방식이다. 회사는 기존 중환자실 SIRS 치료에 사용되는 약제와 비교해 원료의약품 비용에서 경쟁력이 있어 글로벌 공급과 대규모 확증 임상용 시험약 조달에 유리하다고 설명했다.

회사가 겨냥하는 분야는 패혈증을 포함한 SIRS와 혈관마비, 심장수술 후 혈관마비 증후군이다. 세계보건기구는 전 세계에서 매년 약 4900만명이 패혈증을 겪고 약 1100만명이 사망하는 것으로 추정한다.

혈관마비 치료제 시장에서는 2017년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 합성 안지오텐신Ⅱ ‘지아프레자(GIAPREZA)’가 2025년 미국에서 7180만달러의 순매출을 기록했다. 2026년 1분기와 2분기 매출은 각각 1970만달러, 2100만달러였다.

심폐우회술을 동반한 심장수술은 전 세계에서 연간 100만~150만건 시행되는 것으로 추산된다. 체외순환 후 혈관마비 증후군 발생률은 연구에 따라 5~45%이며, 발생 환자의 사망률은 30~50%로 보고된다.

현재 임상에서 사용하는 혈관마비 치료제는 이미 소실된 혈관 긴장도를 높이는 대증요법이 대부분이다. 과염증 반응 자체를 차단하지 못하고 승압제 투여에 따른 말초·장간막 허혈이나 혈전색전증 등의 부작용 가능성도 있다.

염증복합체 억제제 개발에는 노바티스와 아스트라제네카, 일라이릴리, 노보노디스크 등 글로벌 제약사들이 참여하고 있다. 다만 대부분 경구 제형으로 신경퇴행성·대사·만성 심혈관질환을 겨냥하고 있으며, 아직 승인된 선택적 NLRP3 억제제는 없다.

샤페론은 누세핀이 정맥주사 제형으로 급성 중환자 치료를 겨냥하고 임상 2b상까지 마쳤다는 점에서 차별성이 있다고 보고 있다. 동물모델에서 확인된 승압제 요구량 감소 결과를 토대로 기존 승압제와 병용해 사용량과 관련 부작용, 중환자실 재원 기간을 줄이는 치료전략을 검토하고 있다.

고령화에 따른 중환자실 입원과 심장수술 증가, 항생제 내성 심화도 관련 치료제 수요를 키우는 요인이다. 병원체를 직접 겨냥하는 치료의 한계가 커지면서 감염 원인과 관계없이 숙주의 과염증 반응을 조절하는 치료제 개발도 확대되고 있다.

샤페론은 이번 특허결정을 바탕으로 누세핀의 후속 확증 임상 설계와 글로벌 기술이전 협의를 병행할 방침이다. 이번 특허는 누세핀 유도체 화합물 특허와 함께 2047년까지 권리를 보호할 수 있을 것으로 회사는 예상하고 있다.

회사 관계자는 “누세핀은 특정 병원체가 아니라 숙주의 과염증 반응을 표적으로 해 감염성·비감염성 전신염증반응에 적용할 가능성이 있다”며 “대동물 심폐우회술 모델의 승압제 절감 효과와 임상 2b상의 초기 회복 데이터를 하나의 권리로 묶었다는 점에서 향후 기술이전 협상에서도 자산 가치를 뒷받침할 수 있을 것”이라고 말했다.