전이성·절제 불가능성 GIST, 광범위 억제제 '리프레티닙'

• 최병철 박사의 노벨드럭 인사이트
• 4차 치료에서 의미 있는 생존 입증 유의미
• 국내서 7월 희귀약 지정...내성 극복은 과제

Qinlock(킨록, 성분명: ripretinib, ONO Pharma)은 광범위 KIT/PDGFRA 억제제다. 2020년 미국 FDA와 2021년 EMA에서 최소 3종의 TKI 치료 후에도 질환이 진행한 성인 전이성 또는 절제 불가능한 위장관기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)에 대한 4차 치료제로 승인됐다. 국내에서는 올해 7월 희귀의약품으로 지정됐다.

위장관기질종양(GIST)은 위장관 벽의 간질조직에서 발생하는 대표적인 연부조직 육종으로, 간질성 카할세포(interstitial cells of Cajal)의 발생학적·기능적 특징을 공유하는 전구세포에서 기원하는 것으로 알려져 있다. 분자생물학적 관점에서 대부분의 GIST는 KIT 또는 PDGFRA 유전자의 활성화 돌연변이를 보유하며, 이러한 변이는 주요 신호전달 경로를 지속적으로 활성화해 세포 증식, 생존, 침윤을 촉진함으로써 종양의 발병과 진행을 주도한다.

한편 GIST는 위장관 어느 부위에서도 발생할 수 있으며, 내시경으로 관찰되는 점막층이 아닌 그 아래의 점막하층이나 근육층에서 기원하기 때문에 조기 발견이 어렵다. 대부분은 양성으로 진단되지만 약 20~30%는 악성으로 진행할 수 있다. 증상은 종양이 커지거나 암세포가 점막하층 또는 근육층을 뚫고 점막을 침범할 때 시작되며, 복통이 발생하거나 경우에 따라 장폐색을 유발하기도 한다.

전이성 또는 절제 불가능한 GIST의 치료 패러다임은 표적치료제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)의 등장 이후 근본적으로 변화하였다. 2001년 도입된 이마티닙(Imatinib)은 기존 세포독성 화학요법에 반응하지 않던 GIST 환자의 생존 기간을 획기적으로 연장시키며 분자표적치료 시대를 열었다.

이후 수니티닙(Sunitinib), 레고라티닙(Regorafenib), 리프레티닙(Ripretinib) 등 다양한 TKI가 연속적으로 도입되면서 치료 순차 전략이 구체화되었으나, 획득 내성(acquired resistance)은 여전히 해결되지 않은 주요 임상적 과제로 남아 있다. 이에 따라 약제 순서의 최적화, 병용치료 전략, 새로운 분자 표적의 발굴 등에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

킨록은 INVICTUS 임상 3상 연구를 통해 유효성을 입증하였다. 총 129명의 GIST 환자를 대상으로 한 해당 연구에서 리프레티닙 투여군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 6.3개월로, 위약군의 1.0개월 대비 현저한 개선을 보였다. 또한 질병 진행 또는 사망 위험을 약 85% 감소시켜 통계적으로 유의한 치료 효과를 확인하였다.

전이성 또는 절제 불가능한 위장관기질종양(Gastrointestinal stromal tumor, GIST)는 어떤 질환인가?
위장관기질종양(GIST)은 소화관 벽에 위치한 특수 신경세포인 카할 간질세포(interstitial cells of Cajal, ICC)에서 기원하는 드문 중간엽성 종양(mesenchymal tumor)이다. ICC는 자율신경계의 일부로 위장관 고유근층 내에서 조율 세포(pacemaker cell) 역할을 수행하며, 위장관 연동운동을 조절하는 기능을 담당한다.
GIST의 발생 부위는 위가 약 60%, 소장이 약 30%로 가장 흔하며, 드물게 결장·직장·식도에서도 발생한다. 장간막이나 대망(greater omentum) 등 위장관 외부에서도 발생할 수 있으며, 이러한 경우는 장외(extra-gastrointestinal) GIST로 분류된다.

GIST는 KIT(Kinase Insert Domain-containing Receptor Tyrosine Kinase) 또는 혈소판유래성장인자수용체 알파(Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha, PDGFRA) 유전자의 활성화 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 연간 발생률은 인구 백만 명당 약 10–15건으로 추정되며, 주로 50~70대에서 진단된다.

KIT(CD117) 또는 PDGFRA 돌연변이는 전체 산발성 GIST의 약 85%에서 관찰되며, 티로신 키나제 수용체의 구성적 활성화를 통해 과형성과 종양 발생을 유도한다. 대부분은 후천적(somatic) 변이지만, 드물게 이러한 돌연변이가 유전되어 가족성 GIST를 일으킬 수 있다.

한편 이러한 주요 변이를 보유하지 않는 야생형(wild-type) GIST는 NF1, BRAF, HRAS 등 다양한 분자 변이를 포함하는 이질적 집단이며, 신경섬유종증 1형, Carney triad, Carney-Stratakis syndrome 등 특정 종양 증후군과 연관되기도 한다.

조직병리학적으로 GIST는 방추형, 상피양 또는 혼합형 세포 형태를 보이며, 면역조직화학적으로 KIT(CD117)와 DOG1(Discovered On GIST-1) 양성이 특징적이다. 임상 증상은 비특이적이며, 모호한 복부 불편감, 위장관 출혈, 조기 포만감, 혹은 촉지 가능한 종괴 등으로 다양하게 나타날 수 있다.

진단에는 조영 CT 또는 MRI, 내시경 초음파를 통한 조직 채취, 그리고 분자 진단을 위한 유전자 돌연변이 분석이 포함된다. 치료 결정 시 종양의 크기, 해부학적 위치, 유사분열지수, 분자 변이 등이 종합적으로 고려된다. 국소 질환에서는 음성 절제연(R0 resection)을 확보한 수술적 절제가 기본 치료이며, 방사선 치료는 역할이 제한적이지만 일부 진행성 질환에서 증상 완화 목적으로 사용될 수 있다.

임상적으로 GIST는 초기 단계에서 외과적 절제를 통해 완치를 기대할 수 있으나, 종양의 위치·크기·주변 장기 침윤 여부에 따라 완전 절제(R0)가 불가능한 경우가 적지 않다. 또한 진단 시 이미 간 또는 복막 전이가 동반된 사례가 흔하며, 이러한 전이성 또는 절제 불가능한 GIST는 더 이상 수술 중심의 국소치료로는 관리가 어렵고, 장기적인 전신 치료를 필요로 하는 만성적·재발성 종양의 특성을 보인다.
 
실제로 수술이 가능하더라도 광범위 절제가 필요하거나 주요 장기 기능 손상의 위험이 높아 근치적 수술의 이점이 기대되기 어려운 경우 ‘절제 불가능(unresectable)’ 범주로 분류되며, 이는 전이성 GIST와 동일한 치료 전략을 적용해야 하는 임상적 상황으로 간주된다.

이와 같은 배경에서 티로신 키나제 억제제(TKI)의 도입은 GIST 전신 치료의 패러다임을 근본적으로 변화시켰다. 이마티닙(Imatinib)은 진행성·절제 불가능·전이성 GIST의 1차 치료제로 사용되며, 환자의 생존율을 의미 있게 향상시켰다.

KIT(CD117) 또는 PDGFRA 돌연변이란 무엇인가?
KIT(CD117) 또는 PDGFRA 돌연변이는 위장관 기질 종양(GIST)의 발생을 유도하는 핵심 분자 이상으로, 두 유전자가 암호화하는 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase, RTK)에 구성적 활성화(activating mutation)를 일으키는 병적 변화이다.

KIT 돌연변이는 전체 GIST의 약 70–80%, PDGFRA 돌연변이는 약 10–15%에서 발견되며, 이 두 유전자의 활성화 돌연변이가 전체 GIST의 약 85–90%를 차지하는 대표적 분자 병인으로 알려져 있다.

특히 KIT 엑손 11, PDGFRA 엑손 18(D842V 등)의 특정 변이는 단백질 구조적 안정성과 자가활성화 억제 기전을 교란하여 종양 발생을 직접적으로 촉진한다. 동시에 이러한 변이들은 이마티닙을 포함한 여러 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor,TKI)에 대한 약물 반응성을 결정하는 중요한 예측 인자로 기능한다.

정상 상태에서 KIT과 PDGFRA는 성장인자 자극에 의해 제한적으로 활성화되며, 세포의 생존·증식·분화·이동을 정교하게 조절하는 신호전달 체계의 중심적 역할을 수행한다. 그러나 활성화 돌연변이가 발생하면 리간드 결합과 무관하게 수용체가 지속적으로 활성화되어, RAS–RAF–MAPK, PI3K–AKT, STAT 등 하위 신호 경로를 과도하게 자극함으로써 비조절적 세포 증식과 항아폽토시스 신호가 강화되고, 결국 종양 형성이 촉진된다.

또한 KIT 엑손 9, 11, 13·14, 17·18 및 PDGFRA 엑손 18 돌연변이 등은 단백질의 활성화 루프와 구조적 균형을 변화시켜 수용체가 비활성 상태로 유지되지 못하고 지속적으로 ‘on’ 상태를 유지하게 만드는 중요한 분자적 기전을 제공한다.

Structure of KIT and PDGFRA Receptors(출처: ONCOLOGY REPORTS 43: 751-764, 2020). 

이처럼 KIT 또는 PDGFRA 돌연변이는 GIST 발생을 유도하는 근본 병인일 뿐 아니라, 돌연변이의 위치와 종류에 따라 약물 감수성과 내성 패턴이 뚜렷하게 달라지므로 임상적 치료 전략 전반을 좌우한다. 실제로 이마티닙을 비롯한 TKI의 반응성은 돌연변이 유형에 따라 큰 차이를 보이며, 일부 변이는 매우 좋은 초기 반응을 보이지만, 다른 변이는 고도의 내성을 나타낸다.

티로신키나제 억제제(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)의 작동 원리는?
티로신 키나제는 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 핵심 효소로, 활성화 여부에 따라 다양한 성장·분화 경로가 조절된다. 이 효소는 두 개의 판이 맞물린 형태를 이루는 상·하부 로브(N-lobe, C-lobe)를 기본 골격으로 하며, 두 로브 사이의 좁은 틈은 ATP가 결합하는 중심 자리를 형성한다. ATP가 이 틈에 정확히 결합하면 인산전달 반응이 활성화되고, 이러한 구조적 배치가 유지될 때 정상적인 신호전달이 지속된다.

티로신 키나제의 활성 상태는 두 가지 주요 구조 스위치에 의해 정의된다. 첫 번째는 DFG(Aspartate–Phenylalanine–Glycine)라 불리는 스위치로, 이 잔기가 안쪽을 향하면 활성형(DFG-in), 바깥으로 뒤집히면 비활성형(DFG-out)을 형성한다. 두 번째는 αC-helix로, 이 구조가 안쪽으로 향하면 활성 배치를, 바깥으로 이동하면 비활성 배치를 이룬다. 두 스위치는 독립적으로 움직이지만, 어느 하나라도 비활성 방향으로 전환되면 전체 효소는 효과적으로 ‘잠긴’ 형태가 된다.

ATP 결합 틈은 전면부와 후면부로 나눌 수 있다. 앞쪽 공간은 ATP가 결합하는 전통적인 자리로, 대부분의 억제제가 공유하는 결합 부위이다. 반면 뒤쪽 공간(back pocket)은 DFG가 바깥으로 뒤집힌 비활성 상태에서만 열리는 특수한 포켓으로, 억제제의 결합 방식 차이를 결정하는 중요한 구조적 요소이다.

Type I 억제제는 활성형(DFG-in)의 ATP 앞자리만을 점유해 ATP 접근을 차단한다. 엘로티닙(Erlotinib), 게페티닙(Gefitinib), 크리조티닙(Crizotinib), 라파티닙(Lapatinib) 등이 대표적이며, 활성 상태의 키나제에 결합하기 때문에 활성형 구조에 크게 의존한다.

Type II 억제제는 ATP 앞자리뿐 아니라 DFG-out 상태에서 형성되는 뒤쪽 공간까지 함께 점유한다. 이러한 결합 방식은 비활성형을 안정적으로 고정시키며, 상대적으로 길고 굴곡진 분자 구조를 가진다. 이마티닙(Imatinib), 수니티닙(Sunitinib), 레고라티닙(Regorafenib), 리프레티닙(Ripretinib) 등이 대표적이다.

이 중 Ripretinib은 Type II 기전을 확장한 switch-control 억제제로, back pocket뿐 아니라 DFG 모티프와 αC-helix까지 동시에 고정한다. 이 기전은 ATP 경쟁 억제 수준을 넘어 키나제의 활성화 스위치 자체를 잠그는 방식으로, 다양한 돌연변이에 대해 보다 일관된 억제 효과를 보인다.

이처럼 티로신 키나제 억제제는 ATP 결합 틈의 어느 부분을, 어떤 구조 상태에서 차단하는지에 따라 Type I, Type II, switch-control 계열로 구분된다. 이러한 구조-기전적 이해는 돌연변이에 의해 발생하는 내성 패턴을 설명하며, 새로운 약물 설계의 근거가 된다.

최근에는 ATP-pocket 자체와 경쟁하지 않는 알로스테릭 기반 억제제가 개발되면서 억제제 분류는 더욱 확장되고 있다.

Type III 억제제는 ATP-pocket 인접의 알로스테릭(allosteric) 포켓에 결합해 ATP와 비경쟁적으로 작용하며, 트라메티닙(Trametinib)과 코비멭닙(Cobimetinib)이 대표적이다.

Type IV 억제제는 ATP 결합부와 물리적으로 떨어진 원거리 알로스테릭 포켓에 결합하며, BCR-ABL의 myristoyl 포켓을 표적하는 아시미닙(Asciminib)이 대표적이다. 이러한 원거리 결합 방식은 ATP-pocket 돌연변이에 거의 영향을 받지 않아 높은 선택성을 확보한다.

Type V 억제제는 두 개 이상의 독립된 결합 부위를 동시에 점유하는 bivalent inhibitor로, ATP-pocket과 별도의 알로스테릭 포켓을 동시에 결합해 구조를 강하게 고정한다. 주로 RAF나 CDK 계열을 중심으로 전임상 연구가 진행되고 있다.

마지막으로 Type VI 억제제는 특정 아미노산(주로 Cys)에 공유 결합을 형성하는 비가역 억제제로, 오시메티닙(Osimertinib), 아파티닙(Afatinib), 이부루티닙(Ibrutinib) 등이 대표적이다. 비가역적 특성으로 인해 강력한 결합 안정성과 돌연변이 선택성을 확보할 수 있으며, 기존 competitive TKI의 내성 문제를 보완하는 중요한 전략으로 자리잡았다.

결국 Type I에서 Type VI에 이르는 분류는 티로신 키나제가 갖는 구조적 유연성과 활성 조절 메커니즘을 다양한 수준에서 겨냥하는 전략적 도구이다. ATP-pocket의 활성·비활성 상태를 이용하는 고전적 억제제부터 구조 스위치를 직접 제어하는 switch-control 계열, 그리고 알로스테릭·이중 결합·공유 결합 방식의 차세대 억제제까지 설계 전략이 확장되면서, 내성 극복과 선택성 향상 측면 모두에서 의미 있는 진전이 이루어지고 있다.

Various Type Kinase Inhibitors(출처: Next Generation Kinase Inhibitors 15 July 2020 pp 29–59). 

특히 KIT과 PDGFRA가 종양의 성장에 직접 관여하는 GIST와 같은 질환에서는 이러한 구조적 통찰이 치료 기전 이해뿐 아니라 전략적 약물 선택과 신약 개발의 핵심 기반이 된다.

KIT/PDGFRA 억제제에는 어떤 약제가 있는가?
KIT와 PDGFRA의 돌연변이는 GIST의 발생과 진행에 핵심적인 역할을 하며, 이러한 분자 기전을 표적으로 한 티로신 키나제 억제제(TKI)의 도입은 지난 20여 년간 GIST 치료 패러다임을 혁신적으로 변화시켰다. 현재까지 1차부터 3차까지의 표준 치료 전략이 확립되어 있다.

가장 먼저 승인된 이마티닙(Imatinib, GleevecⓇ)은 2002년 미국 FDA에서 전이성 또는 절제불가능 GIST의 1차 치료제로 허가되었다. 원래 BCR-ABL 융합유전자를 표적으로 개발된 만성 골수성 백혈병 치료제로, KIT, PDGFRA, ABL 등 여러 키나제의 ATP 결합 부위를 경쟁적으로 억제한다. 이러한 기전을 바탕으로 전체 GIST 환자의 약 80%에서 우수한 초기 반응을, 약 85%에서 질병 조절 효과를 나타낸다.

특히 KIT 엑손 11 변이에서 반응률이 가장 높으나, KIT 엑손 9 변이나 무변이(wild-type) 환자에서는 효과가 다소 감소한다. 반면 PDGFRA D842V 변이는 이마티닙에 대한 고도 내성을 보이므로, 치료 전략 수립 시 KIT/PDGFRA 유전자 분석은 필수적이다.

이마티닙은 탁월한 초기 효과에도 불구하고, 장기 치료 과정에서 KIT에 다양한 2차 돌연변이가 축적되면서 내성이 발생할 수 있다. 이에 따라 이마티닙 실패 후 사용할 2차 치료제로 수니티닙(Sunitinib, SutentⓇ)이 2006년 미국 FDA의 승인을 받았다.

수니티닙은 KIT과 PDGFRA 외에도 VEGFR-1/2, FLT3, RET 등 여러 티로신 키나제를 억제하는 다중표적 TKI로, 이마티닙 내성 환자에서 새로운 치료 기전을 제공한다. 임상시험에서 무진행 생존기간(PFS)을 1.5개월에서 6.3개월로 유의하게 연장시키고 전체 생존율도 개선한 바 있다. 다만 피부 색소 변화 및 피로감 등 부작용이 흔하며, 돌연변이 이질성에 따라 반응 정도가 다르게 나타날 수 있다.

레고라페닙(Regorafenib, StivargaⓇ)은 2013년 이마티닙과 수니티닙 모두 실패한 환자를 위한 3차 치료제로 FDA 승인을 받았다. 경구 다중표적 TKI로서 KIT뿐 아니라 VEGFR-2, TIE2, PDGFRβ, FGFR, RET, RAF 계열 등을 억제한다.

이로써 종양 성장에 관여하는 여러 신호전달 축을 동시에 차단할 수 있으며, 대표적인 이상반응으로 손발 피부 반응과 고혈압이 보고된다. 임상 2상에서 진행성 GIST 환자에서 중앙 PFS 10개월, 부분 반응률 12%, 안정병변 비율 66.7%를 보이며 3차 치료제로서 임상적 유효성이 입증되었다.

GIST에서 KIT 또는 PDGFRA 활성화는 MAPK, PI3K–AKT, STAT3 등 다양한 하위 신호전달 경로를 자극하여 종양의 성장과 생존을 촉진한다. 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙은 모두 ATP 결합 부위(ATP pocket)에 경쟁적으로 결합함으로써 이러한 키나제 활성을 억제하고, 종양 진행 억제 및 생존 연장에 기여한다.

Oncogenic Tyrosine Kinase Signaling and Accessory Pathways Responsible for the Pathogenesis of GISTs[출처:Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 36), pp: 60589-60604]. 

반면, PDGFRA exon 18 변이를 표적으로 하는 아바라티닙(Avapritinib, AyvakitⓇ)이나 다양한 KIT/PDGFRA 내성 돌연변이를 억제하는 리프리티닙(Ripretinib, QinlockⓇ)과 같은 신약들은 이미 해외에서 1차 또는 4차 치료제로 확립된 바 있음에도 불구하고 2025년 11월 현재 국내 GIST 적응증으로는 아직 허가·급여가 이뤄지지 않아 실제 임상 현장에서의 사용은 제한적이다.

리프레티닙은 어떤 약제인가?
리프레티닙(Ripretinib)은 이마티닙을 포함한 세 가지 이상의 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료를 받은 성인 진행성 GIST 환자를 대상으로 2020년 5월 미국 FDA 승인을 받은 약제이다. 이 약제는 키나제의 스위치 포켓(switch pocket)과 활성화 루프(activation loop)를 동시에 조절하도록 설계된 새로운 type II switch-control kinase inhibitor로, 기존 type II 억제제의 기전을 확장한 이중 조절 구조가 특징이다.

리프레티닙은 스위치 포켓에 결합해 활성화 루프의 접근을 차단함으로써 키나제가 활성형으로 전환되는 과정을 억제한다. 이러한 기전은 단순히 ATP 결합 부위를 차단하는 수준을 넘어 활성화 스위치를 직접 잠그는 방식으로, 다양한 하위 신호전달 경로를 효과적으로 억제한다.

Switch Control Inhibition by Ripretinib. (A) Activated Tyrosine Kinase, (B) Inactivated Tryosine Kinase, with Ripretinib(출처: Front. Oncol. 11:672500).

더불어 활성화 루프 기반의 2차 내성 돌연변이를 포함해, 기존 type I 억제제로는 표적하기 어려웠던 광범위한 KIT/PDGFRA 돌연변이를 포괄적으로 억제하도록 설계되었다. 한편 KIT exon 11 또는 PDGFRA exon 18과 같이 키나제 구조 안정성 자체를 변화시키는 특정 변이는 억제제 타입에 따라 임상 반응성이 달라질 수 있어, 치료 전략 수립 시 중요한 고려 요소가 된다.

리프레티닙은 전임상 단계에서 GIST 및 비만세포증 모델에서 세포 증식 억제 및 세포사멸 유도를 통해 강력한 항종양 활성을 확인하였다. 또한 초기 TKI와 비교했을 때 야생형뿐 아니라 다양한 KIT 및 PDGFRA 돌연변이에 대해 훨씬 넓은 억제 스펙트럼을 보였으며, 특히 기존 약제에 고도의 내성을 나타내는 PDGFRA exon 18 D842V 변이에서도 우수한 억제 활성이 입증되었다.

현재 전이성 또는 절제 불가능한 위장관기질종양(GIST)에 대한 국내 급여 기준은 어떠한가? 
GIST의 국내 치료 환경은 분자표적치료제의 도입과 건강보험 제도의 정비를 통해 점차 체계화되어 왔다. 현재 KIT(CD117) 양성이 확인된 전이성 또는 절제불가능 GIST에 대해 이마티닙이 1차 표준 치료제로 인정되고 있으며, 이는 국제 임상근거가 국내 제도에 반영된 결과이다.

수술 후 보조요법(adjuvant) 영역에서도 고위험군(high-risk) GIST 환자를 대상으로 최대 3년간 이마티닙에 대해 보험급여가 적용된다. 이는 재발 위험 감소 효과에 대한 글로벌 근거를 국내 정책에 성공적으로 도입한 사례로 평가된다.

1차 치료 실패 이후의 약제 선택에서도 비교적 명확한 단계적(stepwise) 급여 구조가 확립되어 있다. 즉, 이마티닙에 저항성 또는 불내약성이 발생한 경우 수니티닙을 2차 치료제로 적용하며, 두 약제 모두 실패 시 레고라페닙을 3차 치료제로 급여 인정한다.

이처럼 국내 치료 알고리듬은 국제 가이드라인(NCCN, ESMO)과 대체로 일치하나, 비용-효과성 평가와 위험분담제(RSA) 도입 등을 통해 건강보험 재정의 지속가능성과 환자의 약제 접근성 간 균형을 도모했다는 점에서 국내 제도 상황이 반영된 결과라고 할 수 있다.

따라서 현재 국내 GIST 보험체계는 이마티닙–수니티닙–레고라페닙으로 이어지는 3단계 TKI 기반 치료를 표준 패스웨이로 운영하고 있으며, 그 외 리프레티닙 등 신약들은 향후 허가 및 급여 여부에 따라 제한적으로 활용될 가능성이 있다.

전이성 또는 절제 불가능한 위장관기질종양(GIST) 4차 치료제로서 리프레티닙의 임상적 의미는?
GIST는 KIT 또는 PDGFRA 활성화 돌연변이에 의해 발생하는 대표적 분자 표적 종양으로, 이마티닙을 시작으로 수니티닙과 레고라페닙에 이르는 연속적인 티로신 키나제 억제제(TKI)가 표준 치료로 확립되어 왔다.

그럼에도 불구하고 대부분의 환자에서 시간이 경과함에 따라 1차 또는 2차 치료제에 대한 내성 돌연변이가 축적되어, 결국 치료 옵션이 고갈되는 문제가 지속되고 있다.

특히 KIT 엑손 13·14 및 17·18을 포함한 다양한 2차 내성 돌연변이는 기존 TKI로 충분히 억제되지 않는 경우가 많으며, 후기선 치료에서 약물학적 개입의 한계가 분명하게 드러나는 영역이었다.

이러한 상황에서 리프레티닙은 키나제의 스위치 포켓과 활성화 루프를 동시에 제어하는 ‘스위치 컨트롤(switch-control)’ 이중 기전을 기반으로 개발된 새로운 type II형 TKI로, 기존 약제가 제한적으로 억제하던 광범위한 KIT 및 PDGFRA 내성 돌연변이를 포괄적으로 억제하도록 설계되었다.

이 약제의 구조적 특성은 활성화 루프 기반 돌연변이를 포함한 다양한 내성 변이를 안정적으로 차단할 수 있는 분자적 기반을 제공하며, 특히 기존 약제에 고도의 내성을 보이는 PDGFRA 엑손 18 D842V 변이에서도 우수한 억제 활성을 보인다는 점에서 임상적 의미가 크다.  

KIT/PDGFRA 억제제의 치료적 위치

이러한 기전적 우월성은 INVICTUS 임상시험에서 임상적으로 확인되었으며, 다수의 치료 실패를 경험한 환자군에서도 리프레티닙이 유의한 무진행 생존기간(PFS) 연장과 종양 성장 억제를 입증함으로써, 후기선(late-line) GIST 치료의 새로운 표준으로 자리매김이 가능하다.

리프레티닙(QinlockⓇ)의 허가임상은 어떠한가?
QINLOCK의 효능은 INVICTUS 연구에서 평가되었다. INVICTUS는 국제적, 다기관, 무작위배정(2:1), 이중눈가림, 위약대조 임상시험(NCT03353753)이다.

대상 환자는 절제가 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 GIST을 가지고 있으며, 이전에 이미티닙, 수니티닙, 레고라페닙 치료를 받은 환자들이었다.

무작위 배정은 이전 치료 횟수(3회 vs 4회 이상)와 ECOG 수행능력 점수(0 vs 1 또는 2)에 따라 층화되었다. 환자들은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 QINLOCK 150mg 또는 위약을 1일 1회 경구 투여받았다. 종양 반응 평가는 초기 4개월 동안은 28일마다, 그 이후에는 56일마다 시행되었다.

주요 효능 평가 변수는 수정된 RECIST 1.1 기준에 따른 맹검 독립 중앙판독(BICR)의 질병 평가를 기반으로 한 무진행 생존기간(PFS)이었다. 수정된 RECIST 1.1에서는 림프절과 골 병변을 목표병변에서 제외하며, 기존 종양 내에서 새롭게 발생하는 종양 결절이 ‘명확한 진행 증거’로 간주되기 위해서는 특정 요건을 충족해야 한다.

추가 효능 평가 변수로는 BICR에 의한 객관적 반응률(ORR)과 전체 생존기간(OS)이 포함되었다. 위약군으로 배정된 환자는 질병 진행 시 QINLOCK 치료로 전환이 가능했다.

총 129명의 환자가 무작위 배정되었으며, 85명은 QINLOCK군, 44명은 위약군에 배정되었다. INVICTUS의 전체 분석(ITT) 집단의 환자 특성은 중앙 연령 60세(범위 29~83세)였고, 이 중 39%는 65세 이상이었다. 남성 비율은 57%였으며, 75%는 백인이었고, 92%는 ECOG 수행능력 점수가 0 또는 1이었다.

이전 치료 횟수는 3회가 63%, 4회 이상이 37%였다. 위약군으로 무작위 배정된 환자의 66%는 질병 진행 후 QINLOCK으로 교차투여되었다. INVICTUS 연구의 효능 결과는 Table 6에 요약되어 있다.

리프레티닙의 향후 쟁점은 무엇인가?
리프레티닙은 기존 표적치료제에 모두 실패한 후기선(late-line) 위장관기질종양(GIST) 환자에게 새로운 치료적 돌파구를 제시한 약제로, 다양한 KIT 및 PDGFRA 활성화 돌연변이를 기반으로 한 GIST의 악성 생물학적 특성을 고려할 때 그 의의가 크다.

진행성 GIST는 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙으로 이어지는 표준 치료에도 불구하고 시간이 경과함에 따라 다수의 2차 내성 돌연변이가 축적되어 약물 감수성을 잃는 경우가 흔하며, 이에 따라 치료 선택지가 급격히 협소해지는 문제가 지속되어 왔다.

이러한 상황에서 스위치 포켓과 활성화 루프를 동시에 제어하는 이중 기전의 type II switch-control TKI로 설계된 리프레티닙은 기존 약제로는 충분히 억제되지 않던 활성화 루프 기반 내성 돌연변이를 포함해 KIT와 PDGFRA 돌연변이의 광범위한 스펙트럼을 효과적으로 차단하도록 고안되었다. 이를 통해 후기선 치료 영역에서 근거 기반의 생존 혜택을 제공한 최초의 약제로 평가된다.

INVICTUS 연구에서 리프레티닙은 종양 크기 축소보다는 질병 진행 억제에 초점을 둔 임상 이득을 보여 위약 대비 무진행생존기간(PFS)을 유의하게 연장하였고, 독성 프로파일 또한 기존 다중표적 TKI 대비 관리가 용이해 다수의 치료 실패를 경험한 환자군에서 임상적 실용성이 높다.

그럼에도 리프레티닙의 임상적 한계는 여전히 존재한다. 객관적 반응률(ORR)은 낮고 효과의 중심이 종양 축소보다는 질병 안정화에 있으며, 반응의 지속 기간 또한 제한적이어서 결국 대부분의 환자에서 새로운 내성이 발생한다. 또한 PDGFRA D842V 변이와 같은 고도 내성 아형에서는 전임상에서의 억제 가능성과 달리 실제 임상에서는 아바프리티닙 대비 효능이 제한적이다.

더불어 INVICTUS 시험은 다수의 치료에 실패한 고도로 선택된 환자군을 대상으로 한 위약 대조 연구로 표본 규모가 작아, 엑손별·클론별 내성 패턴에 대한 정밀 분석 및 실제 임상 현실의 다양성을 충분히 반영하기에는 한계가 있었다.

이러한 점들은 향후 연구 방향을 제시한다. 즉, 리프레티닙 내성의 구조적·분자적 기전을 규명하고, 초기선 또는 중간선 치료로의 확장 가능성을 평가하며, 병용 전략이나 돌연변이 기반 개인맞춤 치료 시퀀스 확립을 위한 연구가 필요하다.

리프레티닙은 4차 치료에서 의미 있는 생존 혜택을 입증한 중요한 선택지이지만, 내성 극복 및 정밀한 치료 전략의 확립이라는 과제가 남아 있다. 이러한 개선 과정은 향후 GIST 치료 패러다임의 확장과 진화를 이끌 중요한 전환점이 될 것으로 기대된다.

결국 리프레티닙은 기존 약제의 내성 장벽을 넘어 약제 선택지가 소진된 환자에게 새로운 생존 기회를 제공함으로써, GIST TKI 치료의 연속성과 확장성을 재정립한 약제로 평가된다.

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8. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등