이트비스마®(Itvisma®, onasemnogene abeparvovec-brve, 노바티스)는 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 치료를 위한 유전자 대체 치료제다. 작년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 SMN1(Survival Motor Neuron 1) 유전자 변이가 확인된 2세 이상 소아, 청소년 및 성인 SMA 환자의 치료제로 승인됐다. 척수성 근위축증은 SMN1 유전자의 결실 또는 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전성 신경근육질환이다. 상염색체 열성으로 유전되며, 척수 전각(anterior horn)에 위치한 운동신경세포가 점진적으로 소실됨에 따라 근력 약화, 근위축 및 운동기능 장애가 발생한다. SMA는 영아기부터 성인기까지 다양한 연령에서 발병할 수 있으며, 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 진행성 장애와 조기 사망의 주요 원인이 될 수 있다. 과거 SMA 치료는 호흡관리, 영양관리, 재활치료 및 정형외과적 처치와 같은 지지요법이 중심이었다. 그러나 최근 질환의 근본 원인을 표적으로 하는 질병수정치료제(disease-modifying therapy)가 개발되면서 치료 패러다임이 크게 변화하였다. 현재 승인된 주요 치료제로는 스핀라자®(Spinraza®, nusinersen), 에브리스디®(Evrysdi®, risdiplam), 졸겐스마®(Zolgensma®, onasemnogene abeparvovec-xioi), 그리고 이트비스마®가 있다. 스핀라자는 antisense oligonucleotide(ASO) 기반 치료제로 SMN2 유전자의 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시키며 척수강 내로 투여된다. 에브리스디는 경구 투여가 가능한 소분자 치료제로, 동일하게 SMN2 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 반면 졸겐스마는 AAV9 벡터를 이용하여 정상 SMN1 유전자를 전달하는 유전자 대체 치료제로, 단회 정맥주사를 통해 장기간 치료 효과를 기대할 수 있다. 이트비스마의 승인은 졸겐스마 승인 이후 약 6년 만에 이루어진 후속 유전자 치료제 승인으로, 기존에 주로 영유아 환자에 적용되던 SMN1 유전자 대체 치료의 적용 범위를 연령이 높은 환자군까지 확장하였다는 점에서 의미가 크다. 졸겐스마와 이트비스마는 모두 AAV9 벡터를 이용하여 정상 SMN1 유전자를 전달하는 동일한 유전자 대체 플랫폼을 기반으로 한다. 그러나 졸겐스마가 정맥주사(intravenous, IV) 방식으로 투여되는 반면, 이트비스마는 척수강내(intrathecal) 투여를 통해 중추신경계에 직접 유전자를 전달한다는 차이가 있다. 이러한 투여 경로의 차이로 인해 이트비스마는 체중이 증가한 환자에서도 상대적으로 적은 벡터 용량으로 운동신경세포에 효율적으로 유전자를 전달할 수 있도록 설계되었다. 이트비스마의 미국 FDA 승인은 3상 STEER 연구와 현재 진행 중인 3b상 STRENGTH 연구의 임상 결과를 기반으로 이루어졌다. STEER 연구는 치료 경험이 없는 SMA 환자 126명을 대상으로 실시된 무작위배정, 이중눈가림, 위시술(sham-controlled) 대조 임상시험으로, 환자들은 척수강내 이트비스마 투여군 또는 위시술군에 배정되어 약 52주간 추적 관찰되었다. 연구 결과, 1차 평가변수인 Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded(HFMSE) 총점 변화에서 이트비스마 투여군은 위시술군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다. 치료군의 HFMSE 점수는 평균 2.39점 향상된 반면, 위시술군은 0.51점 향상에 그쳤으며, 군 간 차이는 통계적으로 유의하였다(P=0.0074). 사전에 계획된 다중 검정 절차로 인해 2차 평가변수에서는 통계적 유의성이 입증되지 않았으나, 모든 운동기능 평가 지표에서 이트비스마가 위시술군보다 일관되게 우수한 경향을 보였다. 안전성 측면에서도 이트비스마는 전반적으로 양호한 프로파일을 나타냈다. STEER 연구에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 상기도 감염과 발열이었으며, 현재 진행 중인 STRENGTH 연구에서는 비인두염, 발열 및 구토가 가장 흔한 이상반응으로 보고되었다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도 수준으로 관리 가능하였으며, 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. 이러한 결과는 이트비스마가 기존 정맥주사형 유전자 치료의 적용이 어려웠던 고연령 SMA 환자에서도 임상적으로 의미 있는 운동기능 개선 효과를 제공할 수 있음을 시사하며, SMA 치료 영역에서 새로운 치료 선택지를 제시한 것으로 평가된다. 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA)는 무엇인가? 척수성 근위축증(SMA)은 생존운동신경원 1(Survival Motor Neuron 1, SMN1) 유전자의 결손 또는 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전성 신경근육질환이다. 상염색체 열성으로 유전되며, 치료받지 않을 경우 영아 사망의 가장 흔한 유전적 원인 중 하나로 알려져 있다. 발생률은 출생아 약 10,000명당 1명으로 추정되며, 보인자 빈도는 약 40~60명당 1명 수준으로 보고되고 있다. 질환의 근본적인 원인은 5번 염색체 장완(5q13)에 위치한 SMN1 유전자의 기능 상실이다. 정상적으로 SMN1 유전자는 운동신경세포의 생존과 기능 유지에 필수적인 SMN 단백질을 생성한다. 그러나 SMA 환자에서는 SMN1 유전자의 결손 또는 돌연변이로 인해 충분한 양의 SMN 단백질이 생성되지 못하며, 그 결과 척수 전각(anterior horn)에 위치한 운동신경세포가 점진적으로 퇴행하고 소실된다. 이러한 운동신경세포 손상은 골격근 위축, 전신 근력 약화 및 운동기능 상실로 이어진다. 인체에는 SMN1과 매우 유사한 유전자인 SMN2가 존재한다. SMN2 유전자는 대부분 비기능성 단백질을 생성하지만 일부 기능성 SMN 단백질을 생산할 수 있어 질환의 중증도에 영향을 미친다. 일반적으로 SMN2 복제 수(copy number)가 많을수록 기능성 SMN 단백질 생성량이 증가하여 임상 증상이 경미하게 나타나는 경향이 있다. 따라서 SMN2 copy number는 현재 SMA의 예후 예측과 치료 전략 수립에 중요한 생물학적 지표로 활용되고 있다. 다만 질환의 중증도는 SMN2 copy number뿐 아니라 다양한 유전적 및 후성유전학적 조절인자의 영향을 받기 때문에 절대적인 상관관계를 보이지는 않는다. 임상적으로 SMA는 전통적으로 증상 발현 연령, 최대 운동기능 달성 수준 및 질환 중증도에 따라 0형에서 4형까지 분류된다. 0형은 태아기부터 증상이 나타나는 가장 중증의 형태로 출생 직후 심한 근력 저하와 호흡부전을 보이며, 치료하지 않을 경우 조기 사망에 이른다. 1형은 전체 SMA 환자의 약 50~80%를 차지하는 가장 흔한 유형으로 생후 6개월 이전에 발병하며, 독립적으로 앉을 수 없고 치료받지 않을 경우 대부분 2세 이전에 사망한다. 2형은 생후 7~18개월 사이에 발병하며 독립적으로 앉을 수는 있으나 보행은 불가능한 경우가 많다. 3형은 생후 18개월 이후 발병하며 대부분 보행이 가능하지만 질환이 진행함에 따라 보행 능력을 상실할 수 있다. 4형은 성인기에 발병하는 가장 경증의 형태로 비교적 완만한 근력 약화를 특징으로 하며 기대수명은 일반적으로 정상 범위에 가깝다. SMA의 대표적인 임상 증상은 대칭성 근력 약화와 근위축이다. 특히 하지보다 어깨와 골반 주위의 근위부 근육이 먼저 침범되는 경우가 많다. 영아형 환자에서는 목 가누기 지연, 뒤집기 실패, 독립적인 앉기 불가 등이 주요 증상으로 나타난다. 질환이 진행하면 호흡근과 연하근이 침범되어 반복적인 폐렴, 호흡부전, 영양장애 및 연하장애가 발생할 수 있다. 또한 척추측만증(scoliosis), 관절 구축(contracture), 골밀도 감소와 같은 근골격계 합병증이 흔히 동반되며, 특히 독립적으로 앉지 못하는 중증 환자에서 척추측만증의 발생 빈도가 높다. 반면 인지기능과 감각기능은 대부분 정상적으로 유지되는 것이 특징이다. 최근에는 스핀라자(nusinersen), 에브리스디(risdiplam), 졸겐스마(onasemnogene abeparvovec), 이트비스마(onasemnogene abeparvovec-brve)와 같은 질병수정치료제(disease-modifying therapies)의 등장으로 SMA의 자연경과가 크게 변화하였다. 이에 따라 과거의 단순한 0~4형 분류보다는 SMN2 copy number, 증상 발생 여부, 치료 시작 시점, 현재 운동기능 상태 및 치료 반응 등을 종합적으로 고려하는 새로운 분류 체계의 중요성이 증가하고 있다. 특히 신생아 선별검사를 통한 조기 진단과 증상 발생 이전의 치료 개입은 운동신경세포의 비가역적 소실을 예방할 수 있어 현재 SMA 치료 전략의 핵심으로 평가되고 있다. 척수성 근위축증(SMA)의 진료지침은 척수성 근위축증(SMA)의 최신 진료지침은 Neurology Clinical Practice에 게재된 「Spinal Muscular Atrophy Update in Best Practices Recommendations for Treatment Considerations」(2025)와 기존의 Cure SMA 다학제 진료지침을 기반으로 한다. 진료지침은 SMA를 조기 치료가 필요한 신경근육계 응급질환(neuromuscular emergency)으로 규정하고 있으며, 운동신경세포의 비가역적 소실이 발생하기 전에 가능한 한 빨리 치료를 시작할 것을 권고한다. 특히 신생아 선별검사를 통한 조기 진단과 증상 발현 이전의 치료가 가장 중요한 치료 원칙으로 제시되고 있다. 현재 사용되는 주요 질병수정치료제는 nusinersen, risdiplam, onasemnogene abeparvovec 및 onasemnogene abeparvovec-brve이며, 모두 SMN 단백질 발현을 증가시키는 것을 목표로 한다. 다만 현재까지 특정 치료제가 모든 환자군에서 절대적으로 우월하다는 근거는 없으며, 환자의 연령, SMN2 copy number, 기능 상태, 투여 경로, 동반질환 및 치료 접근성을 고려한 개별화 치료가 권고된다. 치료 효과 평가는 운동기능뿐 아니라 호흡기능, 연하기능, 영양 상태, 일상생활 수행능력 및 삶의 질을 포함하여 종합적으로 이루어져야 한다. 또한 운동기능의 뚜렷한 향상이 없더라도 질병 진행 억제와 기능 유지 자체가 중요한 치료 효과로 간주된다. 최근 진료지침은 전통적인 1~4형 분류보다 SMN2 copy number, 증상 발생 여부, 치료 시작 시점 및 현재 기능 상태를 더욱 중요하게 평가하고 있다. 궁극적인 치료 목표는 단순한 생존 연장이 아니라 조기 치료를 통해 정상에 가까운 운동발달을 유도하고 장기적으로 기능과 독립성을 유지하는 데 있다. 척수성 근위축증의 질병수정치료제(disease-modifying therapy, DMT)는 무엇인가? 2016년 이후 SMN 단백질 수치를 증가시키는 다양한 치료 기전을 가진 질병수정치료제(DMT)가 도입되면서 척수성 근위축증(SMA)의 치료 패러다임은 근본적으로 변화하였다. 현재 승인된 주요 치료제로는 스핀라자®(nusinersen), 에브리스디®(risdiplam), 졸겐스마®(onasemnogene abeparvovec), 이트비스마®(onasemnogene abeparvovec-brve)가 있다. DMT 치료를 받은 환자들은 치료받지 않은 환자들에 비해 생존율과 삶의 질이 향상되고, 운동발달 이정표 달성률이 증가하며, 의료자원 의존도가 감소하고 질병 진행 속도가 지연되는 것으로 보고되고 있다. 다만 척추측만증 발생, 보행능력 상실과 같은 장기적인 주요 임상결과에 대한 영향은 아직 충분히 규명되지 않았으며, 장기 추적 연구의 중요성이 지속적으로 강조되고 있다. 스핀라자®(누시너센) 스핀라자(nusinersen)는 phosphorothioate(PS) 올리고뉴클레오티드 계열의 antisense oligonucleotide(ASO)이다. ASO는 혈뇌장벽을 통과하지 못하기 때문에 치료 효과를 위해 척수강내(intrathecal) 투여가 필요하다. 진행성 척추측만증이나 척추유합술을 시행받은 환자에서는 영상유도하 경추공 접근법 또는 약물 저장소(reservoir)를 이용한 투여가 시행될 수 있다. 스핀라자의 반감기는 약 5개월로 비교적 길며, 초기 2개월 동안 4회의 부하용량(loading dose)을 투여한 후 4개월마다 유지용량(maintenance dose)을 반복 투여한다. 용량은 연령이나 체중과 관계없이 동일하게 적용된다. 스핀라자는 SMN2 유전자의 전령 RNA(mRNA) 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시키는 기전으로 작용한다. SMN2 유전자는 SMN1 유전자와 매우 유사하지만 엑손 7이 대부분 제외되어 기능이 불완전한 SMNΔ7 단백질을 생성한다. 스핀라자는 SMN2 전구체 mRNA의 스플라이싱 억제 부위에 결합하여 엑손 7 포함을 증가시키고, 이를 통해 완전 길이(full-length)의 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 결과적으로 운동신경세포의 생존과 기능 유지에 기여하여 SMA의 진행을 억제한다. 졸겐스마®(오나셈노젠 아베파르보벡) 졸겐스마(onasemnogene abeparvovec)는 SMA 치료를 위해 개발된 유전자 대체 치료제(gene replacement therapy)이다. 자가상보형(self-complementary) 아데노연관바이러스 9형(AAV9) 벡터를 이용하여 정상 인간 SMN1 유전자를 전달하며, 전달된 유전자는 CMV enhancer와 chicken β-actin promoter에 의해 조절되어 지속적인 SMN 단백질 발현을 유도한다. AAV9 벡터는 혈뇌장벽을 통과할 수 있어 운동신경세포를 포함한 중추신경계 조직에 도달할 수 있으며, 현재까지 사람에서 질병을 유발하는 병원성 바이러스로 알려져 있지 않아 유전자 전달체로 널리 활용되고 있다. 동물실험과 임상연구에서 운동기능 개선, 생존율 향상 및 인공호흡기 의존 감소 효과가 입증되었으며, 단 1회의 정맥주사(intravenous, IV)만으로 장기간 효과를 기대할 수 있다는 점에서 SMA 치료 패러다임을 변화시킨 대표적인 유전자 치료제로 평가된다. 졸겐스마는 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 기반 유전자 치료제와 달리 전달된 유전자가 숙주 게놈에 삽입되지 않고 주로 세포핵 내에서 에피솜(episome) 형태로 존재한다. 따라서 삽입 돌연변이에 따른 발암 위험이 상대적으로 낮은 것으로 평가된다. 치료 전에는 AAV9 중화항체 검사와 간기능 검사(AST, ALT, bilirubin), 신기능 검사, 전혈구검사(CBC), troponin-I 검사를 시행해야 하며, 치료 후에는 간독성, 혈소판 감소증, 심근 손상 등을 모니터링해야 한다. 면역반응에 의한 간손상을 예방하기 위해 일반적으로 예방적 코르티코스테로이드 치료를 병행한다. 에브리스디®(리스디플람) 에브리스디(risdiplam)는 SMA 치료를 위해 승인된 최초의 경구용 약물이다. 화학적으로는 피리다진(pyridazine) 유도체 계열의 소분자(small molecule) 약물이며, SMN2 유전자의 전구체 mRNA(pre-mRNA) 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 에브리스디는 SMN2 전구체 mRNA에서 엑손 7의 포함을 증가시켜 완전 길이(full-length) SMN mRNA 생성량을 높이며, 결과적으로 기능성 SMN 단백질 발현을 증가시킨다. 이를 통해 운동신경세포의 생존과 기능 유지에 기여한다. 에브리스디는 1일 1회 경구 투여하며, 연령과 체중에 따라 용량이 결정된다. 체중 20kg 이상인 환자에서는 최대 5mg까지 투여할 수 있으며, 경구 복용이 어려운 경우 비위관 또는 위루관을 통해서도 투여 가능하다. 약동학적으로 에브리스디는 전신에 널리 분포하여 중추신경계뿐 아니라 근육, 심장, 간 등 말초 조직에서도 SMN 단백질 발현을 증가시킬 수 있다. 일반적으로 투여 후 7~14일 내에 정상상태(steady state)에 도달한다. 반복적인 척수강내 주사가 필요한 스핀라자와 달리 가정에서 복용이 가능하며, AAV9 항체 상태와 무관하게 사용할 수 있다는 점이 장점으로 평가된다. Onasemnogene Abeparvovec 유전자 전달 플랫폼은 무엇인가? Onasemnogene abeparvovec-brve는 척수성 근위축증(SMA)의 근본 원인인 SMN1 유전자 결함을 보완하기 위해 개발된 AAV9 기반 유전자 대체 치료제이다. 본 제제는 비복제성 재조합 아데노연관바이러스 9형(adeno-associated virus serotype 9, AAV9)을 운반체로 사용하여 정상 인간 SMN1 유전자를 운동신경세포에 전달한다. 전달된 유전자는 세포핵 내에서 주로 에피좀(episome) 형태로 존재하며 숙주 유전체에 통합되지 않은 상태로 유지된다. 따라서 삽입 돌연변이의 위험을 최소화하면서 장기간 안정적인 SMN 단백질 발현을 유도할 수 있다. AAV9는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있는 특성을 가지고 있어 중추신경계 조직에 효율적으로 도달할 수 있다. 특히 운동신경세포에 대한 높은 전달 효율을 나타내며, 이러한 특성은 SMA와 같은 운동신경세포 질환의 유전자 치료에 적합한 플랫폼으로 평가된다. ITVISMA에 포함된 SMN1 유전자는 cytomegalovirus-enhanced chicken β-actin(CAG) 프로모터에 의해 조절되며, 이를 통해 지속적이고 안정적인 SMN 단백질 발현이 가능하다. AAV9 벡터의 세포 내 전달 과정은 Figure 1에 제시하였다. (A) Attachment and Entry (부착 및 진입) 유전자 전달의 첫 단계는 바이러스가 표적 세포를 인식하고 세포 표면에 부착하는 과정이다. 바이러스 캡시드는 세포막에 존재하는 당단백질(glycan receptor) 또는 단백질 수용체와 결합하며, 일부 바이러스는 하나 이상의 수용체를 순차적으로 이용한다. 이러한 수용체 결합은 단순한 부착 이상의 의미를 가지며, 세포 내 유입을 유도하는 신호전달 과정을 활성화한다. 따라서 수용체의 종류와 발현 정도는 바이러스의 조직 선택성(tropism)과 유전자 전달 효율을 결정하는 중요한 요인이다. (B) Internalization (세포 내 유입) 세포 표면에 결합한 바이러스는 다양한 엔도사이토시스 경로를 통해 세포 내부로 이동한다. 대표적인 경로로는 clathrin-mediated endocytosis, caveolin-mediated endocytosis, CLIC/GEEC 경로 및 macropinocytosis가 있다. 이 과정에서 세포막은 함입(invagination)되어 소포(vesicle)를 형성하고 바이러스를 세포 내부로 운반한다. 유입 경로에 따라 이후 세포 내 이동 경로와 감염 효율이 달라질 수 있으며, 특정 AAV 혈청형은 특정 엔도사이토시스 경로를 선호하는 것으로 알려져 있다. (C) Sorting Steps in TGN and Endosomes (엔도좀 및 TGN 분류 과정) 세포 내로 들어온 바이러스는 초기 엔도좀(early endosome)에 도달한 후 다양한 세포 내 수송 경로를 따라 이동한다. 초기 엔도좀은 세포 내 물질의 분류(sorter) 역할을 수행하며, 일부 바이러스는 골지체(Golgi apparatus) 및 trans-Golgi network(TGN)를 경유하기도 한다. 엔도좀은 시간이 경과함에 따라 후기 엔도좀(late endosome)으로 성숙하며 내부 pH가 점차 낮아진다. 이러한 산성 환경은 바이러스 캡시드의 구조 변화를 유도하여 이후 엔도좀 탈출에 필요한 준비 단계를 제공한다. 그러나 적절한 시기에 엔도좀을 벗어나지 못하면 리소좀으로 이동하여 분해될 수 있다. (D) Cytoplasmic Escape and Nuclear Entry (세포질 탈출 및 핵 진입) 바이러스가 치료 유전자를 전달하기 위해서는 엔도좀 막을 뚫고 세포질로 탈출해야 한다. 이를 엔도좀 탈출(endosomal escape)이라 하며 유전자 전달 효율을 결정하는 가장 중요한 단계 중 하나이다. 세포질로 방출된 바이러스는 세포골격을 따라 핵 방향으로 이동한다. 이 과정에서 일부 캡시드는 프로테아좀(proteasome)에 의해 분해되며, 살아남은 입자만이 핵 주위(perinuclear region)에 축적된다. 이후 바이러스는 핵공복합체(nuclear pore complex)를 통과하여 핵 내부로 진입한다. (E) Genome Release and Transgene Expression (유전체 방출 및 치료유전자 발현) 핵 내부로 들어간 바이러스는 탈외피화(uncoating)를 통해 캡시드를 벗겨내고 내부의 유전물질을 방출한다. AAV의 경우 단일가닥 DNA가 이중가닥 DNA 형태로 전환된 후 전사가 가능해진다. 이어서 숙주 세포의 RNA 중합효소가 DNA를 주형으로 mRNA를 생성하며, 생성된 mRNA는 세포질로 이동하여 리보솜에서 번역된다. 최종적으로 치료 단백질이 생성되어 질병의 원인이 되는 단백질 결핍 또는 기능 이상을 교정하게 된다. 졸겐스마와 이트비스마의 경우 SMN1 유전자가 발현되어 SMN 단백질을 생성함으로써 척수성 근위축증의 근본 원인을 치료한다. 따라서 A(세포에 붙기) → B(세포 안으로 들어가기) → C(엔도좀·골지체 이동) → D(엔도좀 탈출 후 핵 진입) → E(유전자 방출 및 치료 단백질 생성) 의 순서로 유전자치료가 이루어진다. 이는 AAV 기반 유전자치료제인 졸겐스마(onasemnogene abeparvovec)와 이트비스마(onasemnogene abeparvovec-brve)의 기본 작동 원리와 동일하다. 이트비스마(오나셈노젠 아베파르보벡-brve)는 어떤 약제인가? 이트비스마(onasemnogene abeparvovec-brve)는 2025년 미국 FDA에서 승인된 척수강내(intrathecal) 유전자 대체 치료제이다. 졸겐스마와 동일한 AAV9-SMN1 플랫폼을 기반으로 개발되었으나, 정맥주사 대신 척수강내 투여를 통해 정상 SMN1 유전자를 뇌척수액으로 직접 전달하도록 설계되었다. 졸겐스마는 체중 증가에 따라 투여해야 하는 벡터 용량이 증가하는 한계가 있는 반면, 이트비스마는 척수강내 투여를 통해 보다 적은 벡터 용량으로 운동신경세포에 효율적으로 유전자를 전달할 수 있다. 이러한 특성으로 인해 2세 이상의 소아, 청소년 및 성인 SMA 환자까지 적용 범위를 확대할 수 있었다. 이트비스마의 임상적 유효성과 안전성은 STEER 연구로 알려진 제3상 무작위배정, 이중눈가림, 위시술(sham-controlled) 대조 임상시험에서 평가되었다. 본 연구는 기존 정맥주사형 졸겐스마가 영유아 환자에서 우수한 치료효과를 입증하였음에도 불구하고 체중 증가에 따라 투여해야 하는 벡터 용량이 크게 증가하여 고연령 환자에서 적용이 제한된다는 점에 착안하여 수행되었다. 연구진은 동일한 SMN1 유전자 대체 전략을 척수강내 투여로 전환함으로써 운동신경세포에 보다 효율적으로 유전자를 전달하고, 고연령 SMA 환자에서도 임상적 효과를 확보할 수 있는지를 평가하고자 하였다. 연구에는 이전에 질병수정치료를 받은 경험이 없는 2세 이상 18세 미만의 SMA 환자가 등록되었으며, 대부분 독립적으로 앉을 수 있으나 독립 보행은 불가능한 SMA type 2 환자였다. 환자들은 무작위배정을 통해 이트비스마 척수강내 투여군 또는 위시술군에 배정되었으며, 단회 투여 후 약 52주 동안 추적관찰이 이루어졌다. 1차 평가변수는 Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded(HFMSE) 점수의 변화량이었다. HFMSE는 SMA 환자의 운동기능을 평가하는 대표적인 척도로 총점이 높을수록 운동기능이 우수함을 의미한다. 연구 결과 ITVISMA 투여군은 위시술군에 비해 HFMSE 점수 개선 폭이 유의하게 큰 것으로 나타났으며, 치료 후 52주 시점에서 의미 있는 운동기능 향상이 확인되었다. 이러한 결과는 척수강내 유전자 전달을 통해 운동신경세포에서 SMN 단백질 발현을 증가시킴으로써 신경세포 기능 유지와 운동기능 개선이 가능함을 시사한다. 2차 평가변수 분석에서도 치료군은 상지 기능과 일상생활 관련 운동기능 평가를 포함한 여러 지표에서 위시술군보다 우수한 결과를 보였다. 다만 연구 대상이 이미 상당한 수준의 운동신경세포 소실을 경험한 고연령 환자였다는 점을 고려할 때, 영유아에서 관찰되는 새로운 운동발달 획득보다는 기존 기능의 유지와 점진적인 개선이라는 임상적 의미가 더욱 중요하다고 평가되었다. 안전성 측면에서는 척수강내 투여와 관련된 두통, 발열, 요추천자 후 증상 등이 보고되었으나 대부분 경증 또는 중등도 수준으로 관리 가능하였다. 또한 간효소 상승 등 AAV 기반 유전자치료제에서 알려진 이상반응이 관찰되었으나 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. 전반적인 안전성 프로파일은 기존 onasemnogene abeparvovec의 임상 경험과 유사한 수준으로 평가되었다. 연구진은 본 연구를 통해 척수강내 onasemnogene abeparvovec이 고연령 SMA 환자에서도 임상적으로 의미 있는 치료효과를 제공할 수 있으며, 체중 증가로 인해 정맥주사형 졸겐스마 적용이 어려운 환자군에서 중요한 치료 대안이 될 수 있다고 결론지었다. 그러나 SMA에서는 운동신경세포가 비가역적으로 소실되기 전에 치료를 시작하는 것이 가장 중요하며, 조기 진단과 조기 치료가 여전히 최선의 치료 전략이라는 점도 함께 강조하였다. STEER 연구는 척수강내 onasemnogene abeparvovec의 임상적 유용성을 입증한 최초의 대규모 제3상 연구로 평가되며, 이후 허가된 이트비스마의 임상적·규제적 근거를 제공한 핵심 연구로 자리매김하고 있다. 이트비스마의 약리 기전은? 이트비스마는 AAV9 캡시드를 이용하여 인간 생존운동신경원 1(survival motor neuron 1, SMN1) 유전자의 기능적 사본을 전달하는 비복제성(non-replicating) 재조합 아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV) 기반 유전자 치료제이다. 투여된 벡터는 운동신경세포를 포함한 표적 세포에 도달한 후 세포 내로 유입되며, 전달된 SMN1 전이유전자(transgene)는 세포핵 내에서 주로 에피좀(episomal DNA)의 형태로 존재한다. 이는 숙주 게놈에 통합되지 않고 독립적으로 유지되면서 장기간 유전자 발현을 가능하게 하는 특징을 가진다. 전이유전자의 발현은 cytomegalovirus-enhanced chicken β-actin hybrid(CAG) 프로모터에 의해 조절되며, 이를 통해 지속적이고 안정적인 SMN 단백질 발현이 유도된다. 척수성 근위축증(SMN1 유전자의 양대립유전자(bi-allelic) 돌연변이 또는 결실로 인해 기능성 SMN 단백질의 생성이 현저히 감소함으로써 발생하는 신경근육계 유전질환이다. SMN 단백질은 운동신경세포의 생존과 정상적인 기능 유지에 필수적인 역할을 수행하며, 이 단백질의 결핍은 척수 전각(anterior horn)에 위치한 운동신경세포의 점진적인 퇴행과 소실을 초래한다. 그 결과 근력 저하, 근위축, 호흡기능 저하 및 운동기능 상실이 나타나며, 중증 환자의 경우 생존에도 영향을 미칠 수 있다. 이트비스마는 결함이 있는 내인성 SMN1 유전자를 직접 교정하는 것이 아니라 정상적인 SMN1 유전자의 기능적 사본을 운동신경세포에 제공함으로써 SMN 단백질의 대체 공급원을 마련하는 유전자 대체(gene replacement) 전략을 적용한다. 이를 통해 형질도입된 운동신경세포에서 충분한 수준의 SMN 단백질이 지속적으로 생성될 것으로 기대되며, 결과적으로 운동신경세포의 생존을 촉진하고 신경근 접합부 기능을 유지하여 질환의 진행을 억제할 수 있다. 따라서 이트비스마는 SMA의 증상을 일시적으로 완화하는 대증요법이 아니라, 질환의 근본 원인인 SMN 단백질 결핍을 보완하는 원인 기반(cause-targeted) 유전자 치료제로 평가된다. 졸겐스마와 이트비스마는 어떤 차이가 있는가? 졸겐스마와 이트비스마는 모두 노바티스가 개발한 SMN1 유전자 대체(gene replacement) 치료제로서 동일한 유전자치료 플랫폼인 onasemnogene abeparvovec을 기반으로 한다. 두 제품 모두 아데노연관바이러스 9형(AAV9)을 전달체(vector)로 사용하여 정상 SMN1 유전자를 운동신경세포에 전달함으로써 척수성 근위축증(SMA)의 근본적인 원인을 치료하는 것을 목표로 한다. 따라서 치료 유전자, 벡터 플랫폼 및 기본 작용기전 측면에서는 본질적으로 동일한 치료제에 해당한다. 그러나 졸겐스마는 영유아 환자를 대상으로 정맥주사(intravenous infusion) 방식으로 개발된 반면, 이트비스마는 2세 이상 소아 및 성인 환자를 대상으로 척수강내(intrathecal) 투여를 목적으로 개발되었다는 점에서 차이가 있다. 졸겐스마는 전신 순환계를 통해 AAV9 벡터가 운동신경세포에 도달하도록 설계되었으며, 체중 kg당 약 1.1×10^14 vector genomes(vg)를 투여한다. 따라서 체중이 증가할수록 투여해야 하는 총 바이러스 입자 수가 기하급수적으로 증가하게 된다. 이러한 특성 때문에 고연령 환자에서는 제조상의 부담이 증가할 뿐 아니라 간독성, 혈소판 감소증, 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy) 및 면역반응 위험이 상대적으로 커질 수 있다. 이트비스마는 이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 후속 제형이다. 척수강내 직접 투여 방식을 이용함으로써 치료 유전자를 운동신경세포가 위치한 중추신경계에 보다 효율적으로 전달할 수 있으며, 정맥투여에 비해 필요한 총 벡터량을 크게 감소시킬 수 있다. 따라서 체중이 증가한 소아 및 성인 SMA 환자에서도 현실적으로 유전자치료를 시행할 수 있는 기반을 마련하였다. 특히 척수강내 투여는 전신 노출을 감소시키면서도 척수 운동신경세포에 대한 유전자 전달 효율을 높일 수 있다는 점에서 기존 정맥주사 방식과 차별화된다. 성분명 측면에서 졸겐스마는 onasemnogene abeparvovec-xioi, 이트비스마는 onasemnogene abeparvovec-brve로 표기되지만, 여기서 xioi와 brve는 미국 FDA가 제품 식별을 위해 부여한 무의미한 4글자 접미사(suffix)에 불과하다. 실제 활성성분은 모두 onasemnogene abeparvovec이며 치료 유전자(SMN1), AAV9 캡시드, 제조 플랫폼 및 작용기전은 동일하다. FDA 역시 이트비스마를 허가하면서 졸겐스마와 동일한 활성성분(the same active ingredient)을 포함한 제품으로 설명하였다. 임상적으로 졸겐스마는 조기 진단된 영유아 SMA 환자에서 가능한 한 빨리 정상 SMN1 유전자를 공급하여 운동신경세포의 비가역적 소실을 예방하는 데 초점을 맞추고 있다. 반면 이트비스마는 기존 졸겐스마의 유전자치료 개념을 유지하면서 적용 대상을 고연령 환자까지 확대하기 위해 개발된 제품으로 볼 수 있다. 따라서 두 제품은 서로 경쟁하는 별개의 유전자치료제가 아니라 동일한 onasemnogene abeparvovec 플랫폼을 기반으로 투여경로와 적용 환자군을 확장한 연속선상에 있는 치료제로 이해하는 것이 적절하다. 규제과학적 관점에서도 이트비스마는 새로운 기전의 유전자치료제라기보다는 기존 졸겐스마 플랫폼의 적응증 확대 및 척수강내 제형 개발 사례로 평가된다. 이트비스마(ITVISMA)의 허가 임상은 어떻게 진행되었나? ITVISMA의 유효성은 무작위배정(randomized), 이중눈가림(double-blind), 위시술(sham-controlled) 대조 임상시험인 Study 1에서 평가되었다. 본 연구에는 척수성 근위축증(SMA) 환자 중 이전에 SMA 치료를 받은 경험이 없는 치료 미경험(treatment-naive) 환자가 등록되었으며, 스스로 앉을 수는 있으나 독립 보행은 한 번도 달성하지 못한 환자들이 대상이 되었다. 또한 기저 혈청 항-AAV9 항체 역가가 1:50을 초과하는 환자는 연구에서 제외되었다. 총 136명의 환자가 3:2 비율로 무작위 배정되어 ITVISMA 1.2×10¹⁴ vector genomes(vg)을 단회 요추천자 기반 척수강내(intrathecal) 주사로 투여받거나 위시술(sham procedure)을 받았다. 무작위 배정은 연령과 스크리닝 시점의 Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded(HFMSE) 점수를 기준으로 층화(stratification)하여 시행되었다. 이 중 총 126명의 환자가 실제 배정된 치료를 받았으며 유효성 분석에 포함되었다. 연구 대상자의 평균 연령은 6세(범위 2~17세)였으며, 남성은 62명(49%)이었다. 유전학적 특성으로는 122명(97%)이 SMN1 유전자의 양대립유전자 결실(0 copy)을 가지고 있었고, 4명(3%)은 SMN1 유전자 1개 사본을 보유하고 있었다. 환자들이 연구 등록 이전에 달성했던 최고 운동기능은 지지 없이 앉기가 66명(52%), 도움을 받아 서기가 33명(26%), 도움을 받아 걷기가 24명(19%), 독립적으로 서기가 3명(2%)이었다. 연구 시작 시점의 평균 HFMSE 총점은 ITVISMA 투여군에서 17.97점(범위 1.0~41.0), 위시술군에서 18.17점(범위 2.0~42.5)으로 두 군 간 유사하였다. 1차 평가변수(primary endpoint)는 기저치 대비 HFMSE 총점의 변화량으로 정의되었으며, 추적관찰 종료 시점인 48주와 52주 평가 결과의 평균값을 사용하여 ITVISMA군과 위시술군을 비교하였다. HFMSE는 보행 능력이 제한된 SMA 환자의 운동기능을 평가하기 위해 개발된 척도로, 앉기부터 계단 오르기까지 다양한 운동기능을 평가하는 총 33개 항목으로 구성되어 있다. 각 항목은 0점에서 2점까지 채점되며 총점은 최대 66점이다. 점수가 높을수록 운동기능이 우수함을 의미한다. Study 1의 유효성 결과는 표 4(Table 4)에 요약되어 있으며, ITVISMA 치료군에서 위시술군 대비 HFMSE 점수의 유의한 개선 여부를 평가하였다. 졸겐스마와 이트비스마의 해외 약가 현황 및 국내 약가 예측은? 졸겐스마와 이트비스마는 모두 SMN1 유전자 결손에 대한 유전자 대체 치료제로서 동일한 기본 플랫폼(onasemnogene abeparvovec)을 사용하지만, 적용 대상과 투여 경로가 다르다. 졸겐스마는 2세 미만 척수성 근위축증(SMA) 환자를 대상으로 정맥주사(IV) 방식으로 투여되며, 이트비스마는 2세 이상 소아 및 성인 SMA 환자를 대상으로 척수강내(Intrathecal) 투여하도록 개발되었다. 미국에서 졸겐스마는 출시 당시 약 250만 달러(약 34억 원)의 가격으로 책정되어 세계에서 가장 비싼 의약품 중 하나로 주목받았다. 이후 미국 유전자치료제 시장에서 초고가 치료제의 대표 사례로 인용되고 있으며, 각국 보건당국은 위험분담제(Risk Sharing Agreement) 및 성과기반 지불제도를 통해 실제 지불 비용을 조정하고 있다. 2025년 FDA 승인을 받은 이트비스마의 미국 도매취득가격(WAC)은 259만 달러(약 35억 원)로 발표되었다. 이는 졸겐스마보다 다소 높은 수준으로, 기존 정맥주사 졸겐스마 적용이 어려웠던 고연령 SMA 환자군까지 치료 범위를 확대했다는 점이 가격 산정에 반영된 것으로 해석된다. 유럽에서도 졸겐스마는 초고가 유전자치료제로 평가된다. 영국에서는 표시가격이 약 179만 파운드(약 33억 원) 수준으로 알려져 있으나, 실제로는 영국 국가보건서비스(NHS)와 제조사 간 비공개 가격협상이 이루어져 급여가 적용되고 있다. 독일, 프랑스, 이탈리아 등 주요 유럽 국가 역시 성과기반 위험분담계약 또는 분할지불방식을 활용하여 환자 접근성을 확보하고 있다. 국내에서는 졸겐스마가 2022년 건강보험 급여권에 진입하였으며, 건강보험 상한금액은 약 19억 8천만 원 수준으로 결정되었다. 이는 미국 표시가격의 약 55~60% 수준에 해당한다. 우리나라의 경우 경제성평가, 약제급여평가위원회 심의, 국민건강보험공단 약가협상 및 위험분담제 적용을 통해 최종 약가가 결정되므로 해외 표시가격이 그대로 반영되는 경우는 드물다. 이트비스마가 향후 국내 허가 및 급여를 신청할 경우 약가 산정 시 고려될 주요 요소는 다음과 같다. 첫째, 졸겐스마와 동일한 유전자 치료 플랫폼을 사용한다는 점이다. 둘째, 기존 졸겐스마가 치료하지 못했던 2세 이상 및 성인 SMA 환자를 대상으로 한다는 점이다. 셋째, 반복 투여가 필요한 기존 치료제인 스핀라자와 에브리스디의 장기 치료비를 절감할 수 있다는 점이다. 넷째, 국내 건강보험 재정 영향과 위험분담계약 적용 가능성이다. 이러한 요소를 종합적으로 고려하면, 국내에서 이트비스마의 급여 상한금액은 졸겐스마의 약 19억 8천만 원을 기준점으로 하여 20억~25억 원 수준에서 논의될 가능성이 높다. 특히 성인 SMA 환자에 대한 치료 접근성 확대와 장기 의료비 절감 효과가 높게 평가될 경우 25억 원 내외까지도 검토될 수 있다. 반면 동일 성분 기반이라는 점과 국내 약가협상 체계를 고려하면 미국 표시가격인 약 35억 원 수준이 그대로 인정될 가능성은 높지 않을 것으로 판단된다. 결론적으로 해외 사례를 고려할 때 이트비스마의 미국 표시가격은 약 35억 원, 영국 표시가격은 약 33억 원 수준이지만, 국내 건강보험 체계와 위험분담제 적용 관행을 감안하면 실제 국내 급여 상한금액은 20억~25억 원 범위에서 형성될 가능성이 가장 높을 것으로 예상된다. 이는 현재 졸겐스마의 국내 약가와 국제 가격 수준을 동시에 고려한 현실적인 추정치로 볼 수 있다. 이트비스마의 국내 전망은 어떤가? 현재까지 공개된 임상자료와 국내 척수성 근위축증(SMA) 치료 환경을 고려할 때 비교적 긍정적으로 평가할 수 있다. 이트비스마는 졸겐스마와 동일한 onasemnogene abeparvovec 기반의 유전자 대체 치료제이나, 기존 졸겐스마가 주로 2세 미만 영아를 대상으로 개발된 것과 달리 2세 이상 소아, 청소년 및 성인 SMA 환자를 대상으로 적응증을 확장하였다는 점에서 중요한 의미를 가진다. 현재 국내 SMA 치료는 영아기 환자에서 유전자 대체 치료제인 졸겐스마가 사용되고 있으며, 그 외 대부분의 환자에서는 반복 투여가 필요한 nusinersen(스핀라자) 또는 risdiplam(에브리스디)이 사용되고 있다. 따라서 이트비스마가 국내에 도입될 경우 기존 유전자 치료의 혜택을 받기 어려웠던 고연령 SMA 환자군에게 새로운 치료 선택지를 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 국내 허가 측면에서는 비교적 높은 가능성이 예상된다. 이미 졸겐스마가 국내 허가 및 급여 적용을 받고 있으며, 식품의약품안전처와 국내 전문가들이 AAV9 기반 유전자 전달체의 품질, 안전성 및 장기 추적관찰 체계에 대한 경험을 축적하고 있기 때문이다. 또한 동일한 유전자 대체 플랫폼을 활용하고 있어 완전히 새로운 기전의 치료제에 비해 허가 과정에서의 불확실성이 상대적으로 낮을 것으로 예상된다. 따라서 제조사가 국내 허가를 추진할 경우 상당한 수준의 허가 가능성을 기대할 수 있다. 반면 건강보험 급여 등재는 보다 복합적인 검토가 필요할 것으로 보인다. 이트비스마는 미국에서 259만 달러(약 35억 원)의 가격으로 출시되었으며, 이는 현재 국내 급여가 적용되고 있는 졸겐스마의 상한금액 약 19억 8천만 원보다 높은 수준이다. 국내 건강보험 체계에서는 약제급여평가위원회 심의, 경제성평가, 국민건강보험공단 약가협상 및 위험분담제 적용 여부 등을 종합적으로 검토하게 된다. 특히 SMA는 희귀질환으로 환자 수는 많지 않지만 환자 1인당 치료비가 매우 높아 건강보험 재정에 미치는 영향이 크기 때문에 비용효과성뿐 아니라 사회적 가치와 미충족 의료수요에 대한 평가가 중요하게 작용할 것으로 예상된다. 경제성 측면에서는 오히려 긍정적인 요소도 존재한다. 현재 스핀라자와 에브리스디는 수년 또는 평생 반복 투여가 필요한 치료제이며 장기적으로 누적되는 치료비 부담이 상당하다. 반면 이트비스마는 단회 투여를 목표로 하는 유전자 치료제이므로 장기간 치료 효과가 유지될 경우 반복 치료에 소요되는 비용을 감소시킬 수 있다. 실제 건강보험 관점에서는 단순히 초기 약가만이 아니라 환자의 평생 치료비용과 장기 임상효과를 함께 고려하게 되므로, 장기 추적 결과가 양호하게 확인된다면 비용효과성 평가에서 유리한 요소로 작용할 가능성이 있다. 국내 시장 규모는 크지 않을 것으로 예상되지만 임상적 영향력은 상당할 것으로 전망된다. 국내 SMA 환자 수 자체는 제한적이지만 현재까지 유전자 대체 치료의 혜택을 받지 못했던 2세 이상 환자군이 존재하며, 일부 환자에서는 기존 치료제에서 유전자 치료로의 전환 가능성도 제기될 수 있다. 따라서 이트비스마의 가장 중요한 경쟁 상대는 졸겐스마라기보다는 스핀라자와 에브리스디가 될 가능성이 높다. 특히 장기간 반복 투여의 부담을 줄일 수 있다는 점은 환자와 보호자 측면에서도 중요한 장점으로 평가될 수 있다. 종합적으로 볼 때 이트비스마는 국내 SMA 치료 패러다임에 의미 있는 변화를 가져올 가능성이 있다. 과거에는 영아 환자에서만 유전자 대체 치료가 가능하고 그 이후 연령대에서는 반복 투여 치료제가 주된 선택지였으나, 이트비스마가 도입될 경우 유전자 대체 치료의 적용 범위가 소아를 넘어 청소년 및 성인 환자까지 확대될 수 있다. 따라서 향후 국내 허가 가능성은 비교적 높으며, 급여 등재 여부는 장기 유효성, 안전성, 비용효과성 및 위험분담계약 조건에 의해 결정될 것으로 예상된다. 현재의 임상자료와 국내 제도 환경을 고려할 때 이트비스마는 향후 국내 SMA 치료 영역에서 중요한 치료 옵션으로 자리매김할 가능성이 높은 것으로 판단된다. 참고문헌 1. 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