누가 감히 2인자라 말할 수 있을까. 비타민K에 비의존적인 작용기전으로 와파린과 차별화 되는 신규경구용항응고제 일명 ' 노악( NOAC)'이 거침없는 성장세로 주목 받고 있다. 노악은 그동안 정기적인 혈액검사나 음식, 약물상호작용이 적다는 장점을 갖췄음에도 출혈 위험 등 처방전환에 대한 두려움으로 충분한 '세대교체(?)'가 이뤄지지 못했다. 오랜 기간 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중, 심부정맥혈전증(DVT) 예방 및 치료분야에서 왕좌로 재림했던 와파린을 대적하기엔 역부족이란 평가를 받아온 것도 사실이다. 그러나 본격 출시된지 2년 여만에 '포스트 와파린'이란 별명은 무색해진 듯 하다. 다소 보수적이던 진료현장에서도 상당부분 누그러진 분위기를 읽을 수 있었다. '제9차 아시아·태평양 부정맥학회학술대회(APRHS 2016)' 현장에서 만난 대가들에 따르면 미국, 유럽은 물론 아시아태평양 지역에서도 노악 처방률은 급증하는 추세. 국가마다 선호도는 조금씩 다르지만 아직까지 약제별 처방액 차이는 크지 않다. 와파린이란 '공공의 적'을 함락시킨 노악 4가지 약제의 승부는 지금부터가 '진짜'일 듯 하다. ◆와파린 아성 무너뜨린 '리얼월드'의 위력= 새로 나온 약이 아무리 좋더라도 오랜 처방패턴을 바꾸기란 쉽지 않을 터. 이러한 경향은 만성질환일수록 두드러진다. 노악 역시 그랬다. 와파린보다 뇌졸중 예방 효과가 강력하면서도 출혈 위험성을 높이지 않는다는 안전성이 담보돼야 하는 상황. 그렇기에 '리얼월드' 데이터가 더욱 절실했다고도 보여진다. 리얼월드 연구란 특정 의약품이 시판허가를 취득한 이후에 환자반응들을 취합하는 일종의 시판후조사(PMS) 개념이다. 허가를 위한 임상연구보다 훨씬 폭넓은 환자군으로부터 다양한 이상반응 데이터를 제공해 준다는 장점을 갖는다. 따라서 어떤 유형의 환자들에게 어떤 약이 더 적합할지 등 처방에 도움이 될만한 정보를 자세히 파악하는 데도 상당히 유용하다. 바이엘, 화이자 등 노악을 보유하고 있는 글로벌 제약사들이 최근 리얼월드 데이터를 쏟아내는 것도 그러한 연유일 것이다. 지난 8월 로마에서 열린 유럽심장학회(ESC 2016)를 통해 발표됐된 GARFIELD-AF 연구의 최신 결과를 보면, 심방세동 분야에서 Factor Xa 억제제를 비롯한 노악의 상승세가 돋보인다. 2010년 이래 노악 처방률이 급상승하는 추세로 하락세인 와파린과 대조를 이뤘다. 2010년까지 4%에 불과했던 노악 처방률이 2016년 40%대까지 늘었다는 보고다. 아태부정맥학회(APRHS 2016) 연자로 초청된 그레고리 립(Gregory YH Lip) 교수(영국 버밍험대학교 순환기과학센터)가 공개한 덴마크 레지스트리(Sci Rep 2016;6,31477)에서도 비슷한 패턴이 파악된다. 2011년부터 2015년까지 덴마크에서 이뤄진 항응고제 처방 현향을 보면 와파린 처방률이 급감한 공백을 ' 자렐토(리바록사반)'와 ' 엘리퀴스(아픽사반)' 등 노악이 채우고 있음을 알 수 있었다. 학회장에서 만난 존 캠(John Camm) 교수(세인트조지 런던대학교병원 순환기내과)는 "올해 들어 일본과 미국, 벨기에, 호주를 포함한 3개 국가들에서 노악 처방율이 90%를 넘어섰고, 영국에서는 절반가량이 노악을 일차치료제로 처방 받고 있다"고 말했다. 중국과 같이 항응고치료를 받고 있는 환자의 전체 비율이 5~10%에 불과한 나라도 있지만, 적어도 6개 국가에서는 노악이 심방세동 환자를 위한 일차치료제로 자리잡았다는 설명이다. 캠 교수는 "몇 주 후 대만에서 발표될 새로운 가이드라인에서는 뇌졸중 예방 목적으로 와파린이나 아스피린은 더 이상 권고되지 않는다"며, "노악만이 유일하게 권고될 것"이라고 소개했다. ◆'직접비교' 불가…환자별 전략 필요= 와파린은 아스피린과 함께 구시대 약물로 물러갔다 치자. 시장에서는 이제 노악 4가지 약제 간 비교에 관심이 쏠린다. 약제를 직접 비교한 헤드투헤드(head-to-head) 연구가 없다보니 현재로선 와파린과 비교했던 기존 자료로부터 간접적으로 유추해 내는 게 최선이다. 같은 리얼월드라도 후향적 관찰이 아닌 전향적 관찰이나 아시아인만을 대상으로 하는 등 연구 디자인을 차별화 하는 데 주력하는 모습도 엿볼 수 있다. 일례로 바이엘은 지난 APRHS 2016 대회에서 존 캠 교수를 초청해 우리나라를 비롯 홍콩, 인도네시아, 말레이시아, 필리핀, 싱가포르 등 아시아 지역 10개국의 비판만성 심방세동(SPAF) 환자 2273이 참여한 'XANAP' 리얼월드 결과를 공개했다. 유독 두개내출혈(ICH) 출혈이 높다고 알려진 아시아인을 상대로 실제 진료현장에서 자렐토의 유효성 및 안전성을 확인하기 위함이다. 그 결과 1년간 자렐토를 투여받았던 환자의 96.6%에서 뇌졸중, 전신 색전증, 주요출혈 및 사망이 나타나지 않았다. 당시 존 캠 교수는 "투여를 중단했던 4%에는 주요 출혈 또는 뇌졸중, 사망 케이스가 포함됐다"며, "출혈의 경우 대부분 장기적 후유증 없이 관리 가능한 수준이었다. 리얼월드에서 이 정도 결과는 상당히 고무적이라고 봐야 한다"고 평가했다. 와파린과 비교하지 않고 자렐토 투여군만을 단독 평가했다는 한계는 있지만, 현재 일본에서 진행 중인 XAPASS 연구를 포함해 자렐토 관련 5~6개의 레지스트리가 수집되고 있으므로 향후 1~2년 내에는 5~6만건 이상의 방대한 처방자료가 확보되리란 의견이다. 아울러 이번 APRHS 2016에서는 미국의 청구 데이터베이스를 후향적으로 분석한 REVISIT US 연구의 최신 결과도 엿볼 수 있었다. 분석에 따르면 자렐토를 투여 받은 환자는 와파린 치료군 대비 두개내출혈(ICH) 발생률이 47% 유의하게 감소됐으며, 허혈성 뇌졸중은 29% 감소됐다. 허혈성 뇌졸중 자체만으론 통계적 유의성을 입증하지 못했지만 두개내출혈과 허혈성 뇌졸중의 통합결과변수는 자렐토 치료군에서 와파린 대비 39% 유의하게 감소했다는 보고다. 이는 기존에 발표됐던 자렐토의 ROCKET AF 연구나 XANTUS 리얼월드 데이터와도 일관성을 나타낸다. 엘리퀴스의 경우 두개내출혈 위험을 와파린 대비 62% 유의하게 감소시키고 허혈성 뇌졸중 위험을 13% 줄였지만 2가지 이벤트를 합한 통합결과변수는 37% 감소해 통계적 유의성을 입증하지 못했다. 프라닥사(다비가트란)는 두개내출혈을 와파린 대비 29%, 허혈성 뇌졸중을 13% 감소시킨 것으로 집계됐다. 물론 상반되는 결과도 있다. 화이자는 꺼내든 비장의 무기는 엘리퀴스와 자렐토, 프라닥사 세 약물의 뇌졸중 예방효과와 출혈 위험 등을 간접적으로 비교한 리얼월드 데이터였다. APRHS 2016 연자로 방한한 그레고리 립 교수가 직접 공개한 미국 메이요클리닉 연구팀의 분석(JAHA 2016;6:e003725)에 따르면, 노악 투여환자 7만 6904명 중 엘리퀴스 투여군의 뇌졸중 및 전신 색전증 위험이 와파린 대비 34% 감소해 가장 낮았다. 이에 비해 자렐토와 프라닥사는 와파린과 비슷한 감소 수준을 보이는 데 그쳤다. 주요 출혈 위험 역시 엘리퀴스와 프라닥사 투여군에서 와파린 대비 각각 55%와 21%씩 감소된 것으로 나타나 우위를 점했다. 함께 공개된 덴마크 레지스트리에서도 뇌졸중 예방이나 사망률 감소 효과 등은 엘리퀴스나 자렐토, 프라닥사 3가지 약제 간 차이가 없지만 출혈감소 측면에서는 엘리퀴스와 프라닥사의 효능이 뛰어났음을 어필하고 있다. 다만 전문가들은 이러한 데이터들 모두 가능성일 뿐 무작위대조임상(RCT)이 없기에 직접 비교는 불가하다고 입을 모은다. 즉, 리얼월드 데이터를 참고하되 맞춤형 처방전략을 세워야 한다는 의미다. 예를 들어 재발성 뇌졸중이 있는 환자에게는 다비가트란 150mg 1일 2회 용법이, 중등도 이상의 만성 신장질환자에게는 아픽사반 5mg 1일 2회 용법이나 리바록사반 15mg 또는 에독사반 30mg이 권고된다는 식이다. 그 외 위장관출혈 위험이나 인종도 주요한 고려사항이 될 수 있다. 그레고리 립 교수는 "안타깝게도 현재로서는 헤드투헤드 연구 결과가 없어 노악 3가지 약제간 비교가 어렵다"며, "리얼월드 결과는 와파린 대비 노악의 효과와 안전성을 다시 한번 입증했다는 점에서 의미가 있다. 처방에 참고할 만한 팁 정도로 이해하면 좋다"고 말했다. 존 캠 교수 역시 "각각의 노악 제제들이 다른 환경에서 사용될 수 있다는 의견에 동의한다"며, "신장기능 장애가 있는 환자들은 약물의 80%가 신장을 통해 배설되는 다비가트란을 사용하는 것은 적절치 않을 것이다. 위장관 출혈의 우려가 큰 환자들의 경우, 와파린 대비 관련 출혈 발생율이 가장 낮게 나온 아픽사반이 적합할 수 있다"고 예를 들었다.