"불순물 기준치 미만시 제재 없다"...FDA, 가이드라인

• 원료의약품 등 의약품제조업체 대상 지침 담아

FDA 가이드라인 표지

[데일리팜=안경진 기자] 미국식품의약국(FDA)이 제약업계를 대상으로 '의약품 내 니트로사민계 불순물 관리' 가이드라인을 마련했다. 불순물 발사르탄 사태가 전 세계 의약품시장을 덮친지 2년 여만의 조치다.

1일 FDA가 배포한 가이드라인은 총 24페이지 분량으로 구성된다. 니트로사민계 불순물에 대한 소개와 가이드라인 발행 취지, 원료의약품 또는 완제의약품에서 일일허용치를 초과하는 불순물이 검출됐을 때 제조업체가 취해야 할 조치 등이 상세하게 담겼다.

FDA가 지금까지 밝혀낸 니트로사민계 불순물 발생원인을 산업계와 공유하고, 검출·예방을 위한 선제 조치를 강화한다는 취지다.

스테판 한(Stephen M. Hahn) FDA 국장과 패트리지아 카바조니(Patrizia Cavazzoni) FDA 약물평가센터(CDER) 이사는 "ARB 계열 고혈압 치료제를 시작으로 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민, 리파펜틴, 리팜핀에 이르기까지 다수 의약품에서 예기치 못하게 니트로사민계 불순물이 검출되는 사태가 잇따랐다. 모든 의약품에서 니트로사민계 불순물의 존재를 최소화하고 이를 확인하기 위한 위험관리 전략이 마련돼야 한 필요성을 나타낸다"라고 가이드라인 제정 취지를 설명했다.

다만 NDMA 등 니트로사민계 불순물이 허용가능범위를 초과하지 않는다면 제재하지 않겠다는 기조에는 변함이 없었다.

스테판 국장은 "FDA와 국제 과학계는 NDMA 저용량 섭취가 인체에 해롭지 않다고 판단하고 있다. NDMA와 같은 유전자독성물질이 많이 포함된 약물을 장기간 섭취할 경우 암 발생 위험을 높일 수 있기 때문에 1일허용섭취량보다 높은 수준의 NDMA가 검출된 약물에 한해 제조업체들의 자진 회수를 권고한 것이다"라고 설명했다.

FDA는 지금껏 확인된 불순물 검출 의약품 가운데 NDMA 검출량과 빈도가 가장 높았던 사례로 발사르탄 등 ARB(안지오텐신-II 수용체 차단제) 계열 고혈압 치료제를 지목한다.

가이드라인에 소개된 니트로사민계 불순물 7종(자료: FDA)

가이드라인에 따르면 FDA는 원료의약품 또는 완제의약품에서 존재할 수 있는 니트로사민계 불순물로 NDMA와 NDEA 외에 NMPA(N-Nitrosomethylphenylamine), NDIPA(N-Nitrosodiisopropylamine), NIPEA(N-Nitrosoisopropylethylamine), NDRA(N-Nitrosodibutylamine), NMBA(N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric Acid) 등 7종을 제시했다. 불순물 종류에 따라 일일 섭취허용범위도 달라진다. NDMA와 NDBA의 1일허용섭취량은 96ng, NDEA와 NMPA, NIPEA, NDIPA는 26.5ng으로 차이를 뒀다. FDA 허가 적응증을 기반으로 약물의 일일 최대복용량을 70년동안 복용한다고 가정했을 때 10만명당 1명에서 추가로 암이 발생할 확률을 고려해 설정한 수치다.

가이드라인에서는 니트로사민계 불순물의 과다검출을 감지하거나 예방하기 위해 의약품 제조업체가 숙지해야 할 조치도 다루고 있다. 원료의약품 또는 완제의약품 생산을 담당하는 업체는 기본적으로 니트로사민계 불순물 발생을 유발할 수 있는 제조환경을 숙지해야 한다는 골자다.

FDA는 그간 산업계 및 전 세계 규제당국과 협력을 통해 산성반응조건 하에서 형성된 아민과 아질산염을 니트로사민계 불순물의 잠재원인 중 하나로 지목해 왔다. 2차 아민의 공급원이 될 수 있는 아미드(amide) 용매 뿐 아니라 시약으로 사용되는 3기, 4기 아민도 불순물 발생에 영향을 줄 수 있는 잠재 요소로 거론된다. 특히 급냉 단계를 거쳐 용매를 회수할 때에도 니트로사민이 형성될 수 있다는 지적이다. 그 밖에 약제에 적당한 굳기나 형상을 주기 위해 첨가하는 부형제(Excipient)도 의약품 저장단계 또는 생산 로트별로 니트로사민 또는 아질산염 검출량이 달라지는 데 영향을 줄 수 있다고 판단했다.

이번 가이드라인 의약품 제조업체가 원료의약품 제조업체와 함께 자체적으로 불순물 위험평가를 수행하고, 불순물 검출 관련 단계별 지침을 숙지해야 한다고 권고한다. 만약 검사 단계에서 불순물 발생 위험이 감지되거나 1일허용치를 넘는 수준의 불순물이 검출됐다면 즉각 FDA 보고가 이뤄져야 한다. 시판 중이거나 허가절차를 진행 중인 원료의약품에 대해 종합적인 위험평가프로그램을 적용하도록 권고했다.

프로그램 운영 내역을 일일이 FDA에 제출할 필요는 없지만, 회수 또는 제조변경 사유가 발생했을 때에는 해당 내역을 실시간 상황을 공유함으로써 의약품공급 중단에 대비해야 한다는 방침이다. 보고일정을 포함한 기재방법도 가이드라인에 제시하고 있다.

FDA는 "이번 가이드라인이 의약품 내 불순물 과다검출을 예방하는 데 도움을 줄 것으로 기대한다"라며 "환자보호를 최우선 과제로 삼고, 의약품 제조업체 및 국제 규제기관과 지속적인 협력을 통해 의약품 불순물 사태에 대처해 나가겠다"라고 강조했다.

제약업계 내 불순물 파동은 약 2년 전으로 거슬러 올라간다. 지난 2018년 7월 유럽의약품안전청(EMA)이 중국 제지앙화하이파마슈티컬즈가 공급한 발사르탄 원료의약품에서 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)' 검출 사유로 대규모 회수를 결정했다고 밝히면서 의약계가 발칵 뒤집어졌다. NDMA는 세계보건기구(WHO) 국제암연구소(IARC)가 2A군 발암물질로 분류한 유기화학물질이다. 동물의 발암성에 대한 근거는 충분하지만 사람에게 암을 일으키는 증거가 불충분한 단계에 해당한다.

FDA는 자체 조사를 거쳐 중국 제지앙화하이가 공급한 발사르탄 원료를 사용한 고혈압 치료제에 회수 조치를 취했다. 이후 중국, 인도 업체가 공급한 원료의약품에서 니트로사민계 새로운 불순물인 N-니트로소디에틸아민(NDEA) 등이 검출되고, 처방빈도가 높은 항궤양제와 당뇨병 치료제 등에서 잇따라 니트로사민계 불순물 초과검출 사례가 발생하면서 파장이 일파만파 확산하기에 이르렀다. 최근에는 미국에서 유통 중인 결핵치료제 리파펜틴(rifapentine), 리팜핀(rifampin) 2종 샘플에서 니트로사민계 불순물 MNP(1-methyl-4-nitrosopiperazine)와 CPNP(1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine)가 검출됐는데, 검출량이 허용가능범위를 초과하지 않아 회수 등 별다른 조치는 내려지지 않은 상태다.