"JAK억제제 안전성 문제, 규제보단 현장에 맡겨야"

• 김기조 성빈센트 류마티스내과
• "연령·인종 등 다양한 요건 파악 필요…상황에 맞게 처방 가능"
• "경구제 장점 있고 환자에 따라선 효과 탁월 …일방적 처방 제한 우려"

김기조 교수

[데일리팜=어윤호 기자] 의약품은 효능·효과만큼 안전성도 중요하다. 특히 약을 오랜 기간 복용하는 질환의 경우 허가 후 안전성 재확인은 필수다.

류마티스관절염을 비롯 강직성척추염 등 다양한 자가면역질환에서 경구제 옵션으로 주목 받으며 등장한 JAK억제제는 지난해부터 안전성 논란에 휘말렸다.

2021년 미국 FDA는 JAK억제제에 대해 심장질환, 암 등 위험을 경고했고 국내 식약처 역시 안전성 서한을 배포했다. 결국 FDA는 JAK 억제제에 주요 심혈관계 사건, 혈전증, 사망 등 위험 정보를 박스경고문에 포함하도록 결정했다.

간과할 수 없는 이슈임에 틀림없다. 심혈관계 위험도는 만성질환 영역에서 꼬리표처럼 따라 붙는 문제 중 하나다. 다만 정확한 판단은 필요하다. 혜택을 볼 수 있는 환자도 분명 존재하기 때문이다. 또한 연령, 인종 등 다양한 요건도 파악해 볼 필요가 있다.

이 같은 상황에서 지난 19~21일 대한류마티스학회가 개최한 KCR 2022(제42차 대한류마티스학회 학술대회 및 16차 국제심포지엄)에서 김기조 가톨릭대학교 성빈센트병원 류마티스내과 교수가 'Management of Rheumatoid Arthritis considering Safety (안전성을 고려한 류마티스관절염 치료'에 대한 강연을 진행했다.

김 교수 발표한 JAK억제제의 유효성과 안전성에 대해 들어 봤다.

-강연 내용이 어떤 주제였고, 어떤 내용을 다뤘는지 궁금하다.

=JAK억제제는 류마티스관절염 치료에 있어 새로운 패러다임을 제시한 약물이다. 그런데 작년부터 안전성 이슈가 발생했다. 일부 심혈관질환과 암 발생 위험성이 있다는 Oral Survillance 연구 결과가 발표 되면서, 미국이나 유럽 류마티스학회, 국내에서도 여러 가지 논의가 됐다.

그래서 해당 이슈에 관련된 자료들을 검토해서 위험성에 대해 재평가를 해보고, 향후에 어떻게 그 결과를 바라봐야 ? 것인지, 향후 연구 결과들은 어떻게 해석해야 될지, 그리고 같은 JAK억제제 간 차이점이 있는지 등을 정리해서 발표했다.

-내려진 결론이 있었는가?

=일단 결과를 세부적으로 살펴보면 ORAL Surveillance 연구 데이터는 전체적으로 TNF억제제 대비 JAK억제제의 심혈관 질환· 암 위험 발생이 조금 더 많았다고 돼 있다. 그런데 세부 데이터를 보면 그런 차이점이 65세 이상 북미 환자에만 나타난다.

또 논문 보조 자료를 살펴보면 북미 환자에서 심혈관 질환 위험성이 높은 환자들이 몰려 있다. 65세 이상, 비만, 고혈압, 당뇨, 여러 가지 약물 등등의 요소다. 이렇다 보니 북미의 위험성이 높은 환자들이 그 결과를 견인했다고 볼 수 있다.

그 다음 리얼월드 데이터는 류마티스 관절염 전체 환자를 대상으로 한 것인데, 이 때는 차이가 없었고 특히 ORAL Surveillance 데이터처럼 50세 이상 심혈관 질환의 위험성이 하나 있는 환자를 추출 해서 ORAL Surveillance와 비슷한 환자로만 조사를 했을 때도 차이가 없었다.

약간의 경향성은 보였지만 통계적으로 차이는 없었다. 이런 점들을 고려했을 때 ORAL Surveillance 연구 데이터가 여러 제한점 때문에, 또 지역적인 편차 때문에 조금 높게 나오지 않았나 생각이 든다.

-FDA가 심혈관계 사건에 대해서 상당히 까다롭게 보는 추세가 있는 듯 하다. 그만큼 중요한 이슈이기도 하지만 JAK억제제도 해당 기조에 해당하는 부분도 있지 않나 싶다.

=어느 정도 공감한다. 더욱이 최근 코로나 팬데믹 때문에 다수 환자들이 백신의 안전성과 함께 약 자체 안전성에 예민해져 있지 않았나 싶다. 그래서 1개 연구 결과지만 FDA에서 선제적으로 조치한 것일 수도 있겠다는 생각이다.

-문제는 안전성 이슈의 해소 방안으로 향후 JAK억제제 처방을 '항TNF제제를 쓸 수 없는 환자'로 제한할 가능성이 있다는 것이다. 이 부분에 대한 의견은?

=아쉽다. JAK억제제는 경구제라는 장점이 있다. 주사를 정기적으로 맞는 것에 대한 스트레스가 확실히 존재한다. 특히 혈관 주사는 더 그렇다.

JAK억제제를 처방해 보면 효과가 탁월한 환자들이 분명 있다. 항TNF제제가 부족하다는 개념보단 분명 더 잘 맞는 환자가 있다는 얘기다. 가령 염증 조절이 잘 되고 환자 컨디션이 괜찮아 보이는데도 통증을 호소하거나 몸이 무겁고 찌뿌둥한 느낌 등 컨디션이 좋지 않은 환자들이 JAK억제제로 해소되는 경우도 있다.

모든 약제마다 허가사항 등에서 확인되는 이상반응이 있기 때문에 주의 깊게 살펴보고 환자에 따라 적절한 약제를 선택해서 쓰고 있다. JAK억제제를 어떤 규정에 의해 2차약제로 쓰게 하기보단 진료 현장에서 적절히 판단해서 쓸 수 있게 하는 게 맞다고 생각한다.

-현재 국내에 허가된 JAK억제제는 젤잔즈(토파시티닙), 올루미언트(바리시티닙), 린버크(유파다시티닙)등이 있다. 현장에서 느끼는 약제 간 차이점이 있는가?

=있다고 본다. JAK억제제 2종을 다 경험한 환자가 있었다. 임상 연구를 통해 특정 JAK억제제를 쓰다가 연구가 종료돼 다른 약제로 이동한 케이스였다.

같은 환자임에도 효과나 반응의 차이가 명확히 있있다. 이런 상황을 몇 번 경험하니 같은 클래스라 하더라도 환자에 따른 효과나 반응 차이는 확실히 존재한다는 느낌을 받았다.

실제로 JAK억제제는 억제하는 JAK 서브타입 형태도 다르고 억제하는 농도나 활성도도 다르다. 연구를 보면 체내에서 세포에 따른 반응 정도나 체내에서 약물 역동도 많이 다르다.

-좀 더 구체적인 견해를 낸다면?

=JAK1 억제가 치료 효과에 제일 중요한 것 같다. 실제로 써봐도 JAK1을 억제하는 정도가 치료 효과와 연관이 있는 것으로 확인된다. JAK2는 억제되면 골수 조혈 기능에 영향을 주기 때문에 일부 환자들은 빈혈이 생기는 문제도 있다.

덧붙여서 하루 두 번 먹는 것보다는 한번 먹는 게 복용 편의성이 좋아지고 효능도 더 안정적이라는 생각이 있다.