샤페론 누세핀 ‘전신 염증 증후군 치료 조성물’ 특허 등록 결정

• 혈관마비·전신염증반응증후군 예방·치료 권리 확보
• 대동물 심폐우회술서 승압제 투여량 감소 확인
• 코로나19 임상 2b상 조기 회복 데이터 특허 근거로 활용

데일리팜=이석준 기자] 샤페론은 자사의 정맥주사용 염증복합체(inflammasome) 억제제 ‘누세핀(NuSepin)’의 핵심 용도가 국내 특허청으로부터 특허결정을 받았다고 25일 밝혔다.

이번 출원은 원인을 가리지 않는 ‘혈관마비 증후군’과 상위 개념인 ‘전신염증반응증후군(SIRS)’ 전반으로 대상 질환을 넓혔다. 특정 원인이 아니라 전신적 과염증으로 혈관 긴장도가 소실되고 다발성 장기 부전으로 진행하는 병태생리 자체를 권리로 포섭했다.

이에 따라 단일 적응증이 아니라 임상 현장에서 혈관마비 또는 저혈압으로 나타나는 여러 질환군이 하나의 권리에 포함된다. 심장수술 후 혈관마비 증후군, 심장이식 및 심실보조장치 이식 후 혈관마비, 패혈증 및 패혈성 쇼크에 동반되는 혈관마비가 해당한다.

중증 외상·광범위 화상·중증 급성 췌장염 등 비감염성 전신염증반응증후군, 중증 바이러스 감염(COVID-19 폐렴 등)에서 나타나는 과염증 및 급성호흡곤란증후군, 말라리아 등 중증 감염에 동반되는 전신염증반응과 장기 손상도 포함된다.

전신염증반응증후군은 중환자의학에서 광범위하게 쓰이는 임상 개념이다. 특허 명세서에 따르면 외과계 중환자실 입원 환자의 최대 93%가 SIRS 진단 기준을 충족하며, 감염이 동반되지 않은 경우에도 사망률이 7~9%에 이른다.

회사 관계자는 “SIRS를 표적으로 하는 치료 개념을 용도 권리로 확보하면서 향후 적응증을 확장할 때마다 별도의 권리를 확보해야 하는 부담을 줄일 수 있게 됐다”고 설명했다.

특허 명세서에 제시된 주요 데이터 중 하나는 고려대학교 의과대학 동물실험윤리위원회 승인(KOREA-2022-0024-C2)을 받아 수행한 요크셔 돼지 8마리의 심폐우회술 모델이다.

심폐우회술은 보체계와 혈구·가용성 단백질을 광범위하게 활성화해 인체의 전신염증반응을 재현하는 대표적 모델이다. 실제 임상에서도 수술 후 혈관마비와 다발성 장기 부전의 주요 원인으로 꼽힌다.

이 연구에서 누세핀은 다른 혈역학 지표에 영향을 주지 않으면서 승압제 사용량을 줄였다. 노르에피네프린 요구량이 감소했고, 전신혈관저항은 체외순환 이탈 후에도 수술 전 기저치 수준을 유지했다. 상류 염증 차단이 혈관 긴장도 소실을 예방했을 가능성을 보여주는 결과다. 해당 연구는 2024년 국제학술지 ‘Scientific Reports’에 게재됐다.

이번 특허는 사람을 대상으로 한 임상 데이터도 근거로 삼았다. 불가리아, 세르비아, 북마케도니아, 보스니아헤르체고비나, 대한민국 등 5개국 15개 기관에서 수행된 다기관 무작위배정 이중눈가림 위약대조 임상 2b상(NCT05352347)이다.

산소 공급이 필요한 COVID-19 폐렴 입원 환자 175명을 위약군, 누세핀 0.2mg/kg군, 0.4mg/kg군에 1대 1대 1로 배정했다. 환자들은 최대 14일간 하루 2회 약물을 투여받았다. 1차 평가변수는 WHO 8점 순위척도에서 2단계 이상 개선되기까지 걸린 시간이었다. 사전에 지정된 1차 분석인 3군 로그순위검정에서는 통계적 유의성을 확보하지 못했다.

회사는 누세핀 투여에 따른 회복이 첫 1주에 집중된 반면 후반 1주에는 위약군 환자도 상당수 자연 회복했다는 점에 주목했다. 치료 효과가 투여 초기에 집중되면서 시간에 따라 위험비가 일정하다는 비례위험 가정이 성립하지 않았다는 설명이다.

로그순위검정으로 활성약과 위약의 차이를 평가하려면 치료 효과가 비례위험 가정을 따른다는 전제가 필요하다. 그러나 누세핀의 약효가 투약 후 첫 1주에 집중될 것이라는 점은 임상시험 전에는 예측하기 어려웠다.

누세핀의 약효가 일찍 나타나는 양상과 약 2주가 지나면 다수 환자가 자연 회복하는 코로나19 호흡부전의 특성이 겹치면서, 사전 승인된 통계 방법으로는 초기 효과가 희석됐다는 게 회사 측 분석이다. 회사는 이에 따라 비례위험 가정에 의존하지 않는 사후 분석을 추가로 수행했다.

비례위험 가정 위반 여부는 네 가지 통계 방법으로 확인했다. 먼저 Grambsch–Therneau 검정의 상관계수가 음수(ρ=-0.18, χ²=3.58, p=0.058)로 나타났다. 시간이 지날수록 위험비가 작아지는 경향을 시사한다.

투약 후 관찰 구간을 나눠 회복 도달 위험비를 비교한 결과, 시험약과 위약의 차이는 투약 후 1~5일에 3.82(1.06~13.80)로 가장 컸다. 이후 6~10일 1.15, 11~28일 1.07로 점차 1에 가까워졌다.

모형을 적용하지 않은 단순 사건발생률도 같은 방향을 보였다. 위약 대비 사건발생률은 1~7일 1.47에서 8~14일 1.09로 낮아졌다. 콕스 모형의 가정과 관계없이 초기 치료 효과가 시간이 지나면서 감소했다는 의미다.

제한평균회복시간(RMST)의 누적 양상에서는 최종 이득의 약 79%가 투여 14일 이내에 형성됐다. 이후 관찰기간은 추정치를 거의 늘리지 못한 채 불확실성을 키운 것으로 분석됐다.

회사는 비례위험 가정이 위반된 상황에서는 로그순위검정만으로 약효를 평가하는 데 한계가 있다고 판단했다. 이에 조기 발생 사건에 더 큰 가중치를 두는 Gehan–Breslow–Wilcoxon 검정을 적용했다.

그 결과 누세핀 0.4mg/kg군과 위약군의 차이는 전체 분석군에서 p=0.0495, 계획서 순응군에서 p=0.023으로 나타났다. 임상적 개선까지 걸린 평균 시간은 위약군 9.18일, 누세핀 0.4mg/kg군 7.49일로 누세핀군이 약 1.7일 짧았다.

비례위험 가정에 영향을 받지 않는 제한평균회복시간으로 환산하면 투약 14일 시점에서 누세핀군이 위약군보다 평균 1.13일 빨리 회복한 것으로 계산됐다(p=0.045).

회사 측은 임상 2b상에서 누세핀 0.4mg/kg의 효과가 전체 관찰기간에 고르게 나타난 것이 아니라 투약 초기에 집중된 것으로 해석했다. 시간에 따라 달라지는 효과를 하나의 위험비로 요약하면 초기의 큰 차이가 평균화돼 통계적 유의성이 희석될 수 있다는 설명이다.

샤페론은 조기 사건에 가중치를 두는 검정과 제한평균회복시간을 사전에 지정한 임상 설계를 후속 피버팅 개발에 활용할 계획이다.

안전성 측면에서는 치료 관련 이상반응 발생률이 위약군 29.8%, 저용량군 22.4%, 고용량군 22.0%로 누세핀 투여군에서 낮았다. 중대한 약물이상반응은 3개 군 모두에서 보고되지 않았으며, 이상반응으로 시험을 중도 탈락한 사례도 없었다. 회사는 이러한 안전성 데이터도 SIRS 전반으로 권리범위를 넓히는 근거가 됐다고 설명했다.

임상 2b상의 1차 평가변수인 WHO 8점 순위척도는 세계보건기구가 COVID-19 치료제 개발을 위해 표준화한 지표다. 환자의 상태를 산소 비투여, 마스크 산소, 고유량 산소, 비침습 환기, 인공호흡기, 체외막산소화, 사망 등 관찰 가능한 처치 수준으로 구분한다.

평가자가 환자의 중증도를 임의로 점수화하는 방식이 아니라 혈중 산소포화도, 호흡수, 심박수 등 객관적 지표에 따라 시행한 처치와 퇴원 여부를 기록하는 척도다. 의료진의 주관적 판단이 결과에 미치는 영향을 줄일 수 있다는 설명이다.

실제로 1차 평가변수인 임상적 개선 도달 시점과 주요 2차 평가변수인 퇴원 시점은 대부분의 피험자에게서 비슷하게 나타났다. 혈중 CRP 감소와 동물모델에서 확인된 사이토카인 억제 및 승압제 절감 결과도 같은 방향을 보였다. 회사는 이를 관찰된 효과가 평가 편향보다 약리작용에 따른 것임을 뒷받침하는 근거로 제시했다.

누세핀은 화학 합성으로 대량 생산할 수 있는 저분자 화합물이다. 동결건조 분말 바이알 형태로 공급되며 하루 2회, 최대 14일 투여한다.

회사는 전체 치료 과정에 필요한 원료의약품 비용이 중환자실에서 SIRS 처치에 사용되는 기존 약제보다 낮아 원가 경쟁력이 있다고 설명했다. 중·저소득국을 포함한 글로벌 중환자 치료제 보급과 대규모 확

샤페론은 자사의 정맥주사용 염증복합체(inflammasome) 억제제 ‘누세핀(NuSepin)’의 핵심 용도가 국내 특허청으로부터 특허결정을 받았다고 25일 밝혔다.

이번 출원은 원인을 가리지 않는 ‘혈관마비 증후군’과 상위 개념인 ‘전신염증반응증후군(SIRS)’ 전반으로 대상 질환을 넓혔다. 특정 원인이 아니라 전신적 과염증으로 혈관 긴장도가 소실되고 다발성 장기 부전으로 진행하는 병태생리 자체를 권리로 포섭한 것이다.

이에 따라 이번 특허는 단일 적응증이 아니라 임상 현장에서 혈관마비와 저혈압으로 나타나는 여러 질환군을 하나의 권리 아래 포함한다. 심장수술 후 혈관마비 증후군, 심장이식 및 심실보조장치 이식 후 혈관마비, 패혈증 및 패혈성 쇼크에 동반되는 혈관마비가 해당한다.

중증 외상·광범위 화상·중증 급성 췌장염 등 비감염성 전신염증반응증후군, 중증 바이러스 감염(COVID-19 폐렴 등)에서의 과염증 및 급성호흡곤란증후군, 말라리아 등 중증 감염에 동반되는 전신염증반응과 장기 손상도 포함한다.

전신염증반응증후군은 중환자의학에서 광범위하게 쓰이는 임상 개념이다. 특허 명세서에 따르면 외과계 중환자실 입원 환자의 최대 93%가 SIRS 진단 기준을 충족하며, 감염이 동반되지 않은 경우에도 사망률이 7~9%에 이른다.

회사 관계자는 “SIRS를 표적으로 하는 치료 개념을 용도 권리로 확보했다는 것은 향후 적응증을 확장할 때마다 별도로 권리를 확보해야 하는 부담 없이 개발할 수 있다는 의미”라고 설명했다.

특허 명세서에 제시된 핵심 데이터 중 하나는 고려대학교 의과대학 동물실험윤리위원회 승인(KOREA-2022-0024-C2)을 받아 수행한 요크셔 돼지 8마리의 심폐우회술 모델이다.

심폐우회술은 보체계와 혈구·가용성 단백질을 광범위하게 활성화해 인체의 전신염증반응을 재현하는 대표적인 모델이다. 실제 임상에서도 수술 후 혈관마비와 다발성 장기 부전의 주요 원인 중 하나로 꼽힌다.

이 연구에서 누세핀은 다른 혈역학 지표에 영향을 주지 않으면서 승압제 사용량을 줄였다. 노르에피네프린 요구량이 감소했고, 전신혈관저항은 체외순환 이탈 후에도 수술 전 기저치 수준을 유지했다. 상류 단계의 염증 차단이 혈관 긴장도 소실을 예방했음을 시사하는 결과다. 해당 연구는 2024년 국제학술지 ‘Scientific Reports’에 게재됐다.

이번 특허는 사람을 대상으로 한 임상 데이터도 근거로 삼았다. 불가리아, 세르비아, 북마케도니아, 보스니아헤르체고비나, 대한민국 등 5개국 15개 기관에서 수행한 다기관 무작위배정 이중눈가림 위약대조 임상 2b상(NCT05352347)이다.

산소 공급이 필요한 COVID-19 폐렴 입원 환자 175명을 위약군, 누세핀 0.2mg/kg군, 0.4mg/kg군에 1대 1대 1로 배정했다. 환자들은 최대 14일간 하루 두 차례 약물을 투여받았다. 1차 평가변수는 WHO 8점 순위척도에서 2단계 이상 개선되기까지 걸린 시간이었다. 사전에 지정한 1차 분석인 3군 로그순위검정에서는 통계적 유의성을 확보하지 못했다.

다만 누세핀 투여군의 회복은 투약 후 첫 1주에 집중됐고, 후반 1주에는 위약군에서도 다수 환자가 자연 회복했다. 치료 효과가 시간에 따라 일정하지 않으면서 위험비가 일정하다는 비례위험 가정이 성립하지 않았다는 게 회사의 설명이다.

로그순위검정으로 활성약과 위약의 차이를 평가하려면 치료 효과가 비례위험 가정을 따라야 한다. 그러나 누세핀의 약효가 투약 후 첫 1주에 집중될 것이라는 점은 임상시험 전에 예측하기 어려웠다.

누세핀의 약효가 초기에 나타나는 양상과 약 2주가 지나면 다수 환자가 자연 회복하는 COVID-19 호흡부전의 특성이 겹치면서 사전에 승인된 통계 방법으로는 효과가 가려졌다는 것이다. 회사는 이에 비례위험 가정에 의존하지 않는 사후 분석을 추가로 수행했다.

비례위험 가정 위반은 네 가지 통계 방법으로 확인했다.

첫째, Grambsch–Therneau 검정의 상관계수가 음수(ρ=-0.18, χ²=3.58, p=0.058)로 나타나 위험비가 시간이 지날수록 작아지는 양상을 보였다.

둘째, 투약 후 관찰 구간별 회복 도달 위험비는 1~5일 시험약 대 위약에서 3.82(1.06~13.80)로 가장 크게 벌어졌다. 이후 6~10일에는 1.15, 11~28일에는 1.07로 낮아지며 1에 수렴했다.

셋째, 모형을 거치지 않은 단순 사건발생률도 1~7일 위약 대비 1.47에서 8~14일 1.09로 떨어졌다. 콕스 모형의 가정과 관계없이 같은 양상이 나타난 것이다.

넷째, 제한평균회복시간(RMST)의 누적 양상에서는 최종 이득의 약 79%가 투약 14일 이내에 형성됐다. 이후 관찰은 추정치를 거의 높이지 못하고 불확실성만 키웠다.

회사는 비례위험 가정이 위반된 상황에서는 사전에 승인된 로그순위검정만으로 약효를 평가하는 데 한계가 있다고 설명했다. 누세핀 임상처럼 치료 초기에 효과가 나타나는 상황에 맞춰 조기 발생 사건에 더 큰 가중치를 두는 Gehan–Breslow–Wilcoxon 검정을 적용한 결과, 0.4mg/kg군과 위약군의 차이는 전체 분석군에서 p=0.0495, 계획서 순응군에서 p=0.023으로 나타났다.

임상적 개선에 도달하기까지 걸린 평균 시간은 위약군 9.18일, 누세핀 0.4mg/kg군 7.49일로 누세핀 투여군이 약 1.7일 짧았다. 비례위험 가정과 무관한 제한평균회복시간으로 환산하면 투약 14일 시점에서 위약군보다 평균 1.13일 빨리 회복한 것으로 계산됐다(p=0.045).

임상 2b상에서 누세핀 0.4mg/kg의 효과는 관찰기간 전체에 고르게 나타나지 않고 투약 초기에 집중됐다. 이런 약물의 효과를 하나의 위험비로 요약하면 시간에 따라 달라지는 효과가 평균화되면서 초기 차이가 희석될 수 있다.

회사는 이 같은 결과를 반영해 조기 사건에 가중치를 두는 검정과 제한평균회복시간을 사전에 지정하는 임상 설계를 후속 피버팅 개발에 활용할 예정이다.

안전성 측면에서는 치료 관련 이상반응 발생률이 위약군 29.8%, 저용량군 22.4%, 고용량군 22.0%로 누세핀 투여군에서 낮았다. 중대한 약물이상반응은 세 군 모두에서 보고되지 않았고, 이상반응에 따른 시험 중도 탈락도 없었다. 회사는 이러한 안전성 데이터도 SIRS 전반을 포괄하는 권리 확보에 영향을 미친 것으로 보고 있다.

임상 2b상의 1차 평가변수인 WHO 8점 순위척도는 세계보건기구가 COVID-19 치료제 개발을 위해 표준화한 지표다. 환자의 상태를 산소 비투여, 마스크 산소, 고유량 산소, 비침습 환기, 인공호흡기, 체외막산소화, 사망 등 관찰할 수 있는 처치 수준으로 구분한다.

평가자가 환자의 중증도를 주관적으로 점수화하는 방식이 아니라 혈중 산소포화도·호흡수·심박수 등 객관적 지표에 따른 의료진의 처치와 퇴원 여부를 기록한다. 이에 따라 의료진의 주관적 판단이 개입할 여지가 작다는 게 회사의 설명이다.

실제로 1차 평가변수인 임상적 개선 도달 시점과 주요 2차 평가변수인 퇴원 시점은 거의 모든 피험자에서 동일하게 관찰됐다. 두 지표가 독립적으로 같은 방향의 결과를 보인 셈이다.

혈중 CRP 감소와 동물모델에서 확인된 사이토카인 억제 및 승압제 절감 효과도 같은 방향을 나타냈다. 회사는 이를 근거로 임상에서 관찰된 효과가 평가 편향이 아니라 약리작용에 따른 결과라고 설명했다.

누세핀은 화학 합성으로 대량 생산할 수 있는 저분자 화합물이다. 동결건조 분말 바이알 형태로 공급되며, 하루 두 차례·최대 14일의 전체 치료에 필요한 원료의약품 비용은 중환자실에서 SIRS 처치에 사용되는 기존 약제와 비교해 원가 경쟁력을 갖췄다는 게 회사의 설명이다.

이러한 원가 구조는 중·저소득국을 포함한 글로벌 중환자 치료제 시장의 접근성을 높이고, 대규모 확증 임상에서 시험약 조달 비용을 낮추는 데도 유리할 것으로 회사는 보고 있다.

이번 특허가 겨냥하는 시장은 세 가지로 구분된다. 가장 넓은 시장은 패혈증을 포함한 SIRS 치료제 분야다. 세계보건기구는 매년 약 4900만명이 패혈증을 겪고 이 가운데 약 1100만명이 사망하는 것으로 추정한다. 관련 치료제 시장 규모는 조사기관별로 차이가 있지만 연간 40억~70억달러 수준으로 집계된다. 전신염증반응증후군까지 포함하면 대상 환자는 이보다 많아진다.

두 번째는 혈관마비 자체를 적응증으로 하는 시장이다. 2017년 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 합성 안지오텐신Ⅱ ‘지아프레자(GIAPREZA)’는 2025년 미국에서 7180만달러의 순매출을 기록했다. 2026년 1분기와 2분기 매출은 각각 1970만달러와 2100만달러였다.

혈압을 높이는 대증요법 제품이 미국 시장에서 연간 8000만달러에 가까운 매출을 올린 것은 혈관마비가 별도의 처방 대상으로 자리 잡았음을 보여주는 사례로 회사는 판단하고 있다.

세 번째는 이번 특허의 근거 데이터가 직접 겨냥한 심장수술 분야다. 전 세계에서 심폐우회술을 동반한 심장수술은 연간 100만~150만건 시행된다. 시장조사기관 iData Research는 심장수술 건수가 연평균 약 4% 증가해 2029년 130만건을 넘어설 것으로 전망했다.

체외순환 후 혈관마비 증후군 발생률은 보고에 따라 5~45%로 차이가 있으며 중앙값은 약 10%다. 혈관마비가 발생하면 사망률은 30~50%에 이른다. 치료 대상만 연간 수십만명에 달하며 고위험군에 대한 예방적 투여까지 포함하면 대상 환자는 더 늘어날 수 있다.

경쟁 약물은 이미 승인돼 임상에서 쓰이는 약제와 개발 단계의 염증복합체 억제제로 나뉜다.

현재 승인된 약제는 소실된 혈관 긴장도를 약물로 높이는 혈역학적 대증요법이다. 과염증이라는 원인을 직접 차단하지 못하고, 승압제 사용에 따라 말초·장간막 허혈이나 혈전색전증 등의 부작용이 발생할 수 있다.

개발 단계에서는 염증복합체 억제제 경쟁이 확대되고 있다. 2026년 5월 기준 NLRP3를 표적으로 등록된 물질은 286개이며 이 가운데 249개가 개발 중이다. 노바티스, 아스트라제네카, 일라이릴리, 노보노디스크 등 글로벌 제약사도 참여하고 있다.

그러나 아직 승인된 선택적 NLRP3 억제제는 없으며 임상 3상의 1차 평가변수 결과가 공개된 사례도 없다. 개발 물질 대부분은 경구 제형으로 신경퇴행성 질환, 대사질환, 만성 심혈관질환 등을 대상으로 한다.

누세핀은 정맥주사 제형으로 급성 중환자 치료를 겨냥하면서 임상 2b상까지 마쳤다. 동물모델에서 확인된 승압제 요구량 감소 효과를 고려하면 기존 승인 약제를 대체하기보다 병용을 통해 승압제 사용량과 관련 부작용, 중환자실 재원 기간을 줄이는 방식으로 개발할 수 있다는 게 회사의 구상이다. 회사에 따르면 동일한 기전으로 혈관마비 증후군 적응증에 진입한 경쟁 약물은 현재까지 확인되지 않았다.

시장 성장은 세 가지 요인이 뒷받침한다. 먼저 인구 고령화에 따른 중환자실 입원 증가다. 심장수술 건수가 연평균 약 4% 증가하고 고령·기저질환 환자 비중이 높아질수록 체외순환 이후 혈관마비 발생 위험도 커질 수 있다.

항생제 내성 심화도 숙주 표적 치료제의 필요성을 높이는 요인이다. 병원체를 직접 겨냥하는 치료 전략의 한계가 커지면서 병원체 종류와 관계없이 숙주의 과염증 반응을 조절하는 치료제 수요가 늘고 있다.

합성 안지오텐신Ⅱ의 상업화는 혈관마비를 별도의 처방 대상으로 인식하는 임상 관행을 형성했다. 이에 따라 후발 약물은 새로운 시장을 만들어야 하는 부담을 줄일 수 있다.

염증복합체 억제제 개발에 글로벌 제약사의 참여가 늘어나는 점도 급성 중환자 분야에서 임상 데이터를 먼저 확보한 자산의 기술이전 가치에 긍정적으로 작용할 것으로 회사는 기대하고 있다.

샤페론은 이번 특허결정으로 누세핀의 적응증 확장 기반을 확보한 만큼 피버팅을 위한 확증 임상 설계와 글로벌 기술이전 협의를 병행할 계획이다. 임상 2b상에서 효과가 초기 구간에 집중된 점을 반영해 조기 사건에 민감한 통계 기법과 제한평균회복시간(RMST)을 사전에 지정하는 확증 임상 설계를 준비하고 있다.

회사는 “누세핀은 특정 병원체가 아니라 숙주의 과염증 반응 자체를 표적으로 하기 때문에 감염성·비감염성을 가리지 않고 전신염증반응이 나타나는 임상 상황에 적용할 수 있는 약물”이라고 밝혔다.

이어 “대동물 심폐우회술 모델에서 확인된 승압제 절감 효과와 임상 2b상의 조기 회복 데이터가 하나의 권리로 묶였다는 데 의미가 있다”며 “이번 특허는 누세핀의 유도체 화합물과 함께 2047년까지 권리가 보호돼 향후 기술이전 협상에서 자산 가치를 뒷받침하는 근거가 될 것”이라고 말했다.