[데일리팜=천승현 기자] 불순물 파동으로 도입된 강화된 허가규제가 본격적으로 시행됐다. 제약사들은 의약품 허가를 신청할 때 잠재적인 불순물 유전독성에 대해서도 안전성 입증자료를 제출해야 한다. 새로운 규제의 시행으로 허가지연에 따른 혼선과 비용부담 가중을 우려하는 목소리가 나온다.

◆9월30일부터 허가자료에 불순물 안전성 자료 제출 의무화

5일 업계에 따르면 지난달 30일부터 불순물 안전관리 기준 강화를 담은 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시가 시행됐다.

개정고시는 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다.

지난 2018년 9월 불순물 발사르탄 파동 직후 정부가 꺼낸 강력한 의약품 안전관리 규제다. 식약처는 개정고시를 통해 “의약품 허가·심사 자료로 유전독성·발암성 유연물질에 대한 품질관리기준을 설정·관리한 자료를 제출하도록 개선해 의약품 품질에 대한 안전관리를 강화하겠다”라고 밝혔다.

기존에는 의약품 허가시 기준규격에 제시된 유해물질의 안전성 여부를 검증하는 자료를 제출했지만, 앞으로는 기준규격에 없어도 제약사가 자율적으로 생성 가능성이 있는 유해물질에 대한 안전관리 점검을 실시해야 한다. 식약처는 잠재적인 물순물에 대해서도 안전성 검증이 완료된 의약품만 허가를 허용하겠다는 의미다.

모든 의약품은 원료의약품 제조과정에서 화학구조를 분석하면 생성 가능한 발암물질을 예상할 수 있기 때문에 제약사들이 자발적으로 생성 가능한 발암물질을 예상해 허가받기 전에 점검을 해야한다는 취지다.

식품의약품안전처가 지난 7월 발간한 ‘불순물 유전독성 평가는 어떻게 하나요’ 가이드라인을 보면 유전독성 불순물 평가대상은 원료와 완제의약품에 존재하는 실제 불순물 뿐만 아니라 생성 가능한 잠재적 불순물도 포함된다.

유전독성 또는 발암성이 확인된 불순물은 발암위해 10만분의 1 수준 이하로 관리됨을 입증하는 자료를 내야한다. 최대 용량을 70년 간 매일 복용 시 암 발생 가능성이 10만명당 1명 미만으로 관리됨을 입증하는 자료다.


식약처는 불순물별 변이원성 및 발암성 정보수집, 변이원성 예측 또는 시험결과를 종합분석해 위해평가기반 클래스를 분류한 후 관리 수준을 정할 것을 주문했다. 예를 들어 변이원성과 발암성이 확인된 물질은 클래스1로 분류하고 화합물-특이적 허용한계 수준 또는 그 이하로 관리해야 한다.

가이드라인에는 불순물의 유전독성 확인 방법,유전독성 불순물의 기준설정관리 방법, 유전독성 불순물 평가 심사를 위한 근거자료 제출 방법 등을 제시했다.

◆제약사들, 허가지연 등 사업차질 불가피...지난달 허가변경 등 사전 신청

업계에서는 불순물 규제 강화로 허가 지연과 비용 부담 가중으로 사업 차질이 불가피할 것이란 우려를 내놓는다.

제약사 입장에선 기준 규격에 제시되지 않은 불순물을 자체적으로 찾아내 안전성 입증 평가를 진행해야 한다는 점에서 적잖은 부담일 수 밖에 없다.

식약처는 유전독성 데이터베이스 및 문헌조사를 통해 유전독성 및 발암성 여부를 확인하고, 데이터베이스 등으로 확인되지 않는 경우 컴퓨터 유전독성 예측 프로그램을 통해 유전독성 여부를 평가할 것을 안내했다.

하지만 신규 허가를 받는 상황에서 데이터베이스 등 만으로 모든 유전독성을 파악하고 안전성 시험까지 마치는 것은 녹록지 않은 작업이라는 게 제약사 실무진들의 하소연이다. 주로 제네릭 비중이 높은 국내제약사의 경우 오리지널 의약품의 유전독성 정보를 파악할 수 없다는 점도 신규 허가를 꺼리는 이유로 지목된다.

제약사 자체적으로 불순물 확인과 평가를 마쳐서 허가를 신청하더라도 식약처 검토 과정에서 예상치 못한 보완 지시를 받을 가능성도 높은 상황이다. 이런 이유로 제약사들은 지난달까지 의약품 신규 허가와 허가변경을 서두른 것으로 알려졌다. 규제 강화 이전에 가능한 많은 허가신청을 마무리하기 위해서다.

제약사 한 관계자는 “새롭게 실시하는 불순물 평가와 점검으로 인해 허가지연이 불가피해 보인다”라면서 "규제 강화 이후 어떤 자료를 준비해야할지 몰라 신규허가 뿐만 아니라 허가변경 서류도 9월까지 모두 제출했다"라고 토로했다.

불순물 규제 강화로 제약사들의 비용 부담도 커질 전망이다.

제약사들은 자체적으로 발암물질 점검을 위한 분석기를 도입해야 하는 상황이다. 모든 제약사들이 수억원에 달하는 분석기를 구매하기는 힘들뿐더러 분석기를 확보한 업체들에 안전성 검증을 의뢰하면서 종전보다 의약품 허가 자료 준비에 시간이 더욱 소요될 전망이다.

식약처는 규제영향분석서를 통해 “유전독성·발암성 유연물질 안전성 입증을 위해 컴퓨터 독성 예측자료 또는 복귀돌연변이 시험자료를 제출하므로 허가심사 자료 준비에 추가 비용이 소요된다”라고 명시했다.


식약처는 의약품 허가 신청시 유전독성과 발암성 유연물질의 안정성을 입증하기 위한 컴퓨터 독성 예측시험 자료 또는 유전독성 시험 자료 준비 등으로 제약사들이 346억원을 더 부담해야 할 것으로 추산했다.

제약사가 식약처 승인을 받은 이후 적법하게 판매를 하는 과정에서 예상치 못한 불순물이 발견되면 문제의 책임을 지고 행정처분을 받게 된다는 점도 부담이다.

발사르탄, 라니티딘 등 불순물 파동의 경우 발암가능물질 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'은 발사르탄 원료에서 규격기준이 없는 유해물질이다. 애초에 식약처와 제약사 모두 NDMA의 검출 위험성을 예상하지 못했다는 의미다. NDMA 검출 의약품을 유통한 제약사들에게 책임을 물수 없는 상황이다.

하지만 이 규정이 시행되면 제약사들이 사전에 인지하지 못했더라도 불순물 검출 의약품을 제조·판매했다면 책임을 지고 처분을 내릴 수 있는 근거가 마련된다.

제약사 한 관계자는 “제네릭 제품의 경우 잠재적으로 생성 가능한 불순물까지 모두 점검하기는 현실적으로 힘들다. 식약처가 주요 성분별로 생성 가능한 유해물질을 제시해줄 필요가 있다”라고 요구했다.