HLB(회장 진양곤)가 개발 중인 리보세라닙(아파티닙)은 위암뿐 아니라 간암, 폐암을 비롯한 다양한 고형암 환자를 대상으로 100여개의 단독 및 병용임상시험이 진행되고 있는 표적항암제다.

제품화된 경쟁 약물들은 현재 7000억~2조 5000억원 정도의 실적을 올리고 있다. 블록버스터 의약품으로 리보세라닙이 제품화에 성공했을 경우 글로벌 외형 1조원 달성은 무난할 것으로 관측된다.

리보세라닙 임상을 총괄하고 있는 스캇 휴스턴(Scott Houston) HLB 연구소장은 글로벌 제약사 노바티스와 이뮨디자인 등에서 25년 간 신약개발 전략을 수립해 온 임상전문가로 현재 HLB 미국 자회사인 LSK바이오파마 부사장직을 겸하고 있다.

스캇 연구소장이 말하는 리보세라닙의 장점은 ▲경구용 제제라 환자순응도와 복약 편의성이 높고 ▲약동학 임상을 거쳐 이미 중국에서 아이탄이라는 제품명으로 위암 3차 치료제로 판매 되고 있다. 중국 내 매출은 4000억원에 달한다.

리보세라닙은 혈관 내피 성장 인자 수용체2(VEGFR-2)를 차단해 종양 성장을 제한하는 타이로신 카이네이즈 억제제다. VEGFR-2 수용체의 신호전달 억제는 종양 성장 및 질병 진행을 제한하는 임상적으로 검증 된 타겟으로 평가받고 있다.

최근 샌프란시스코 ASCO GI의 임상발표도 눈에 띄는 대목이다. 초기 용량 850mg에서 아파티닙을 투여 한 경우와 비교했을 때, 500mg에서 시작하는 아파티닙의 경구 투여는 진행성 위암 환자에서 더 많은 임상적 장점을 보였다. TACE-apatinib의 병용이 TACE 단독과 비교해 HCC의 BCLC 병기 C환자를 대상으로 한 임상연구에서 무진행 생존기간 중간값은 단독치료군은 3개월이었던 반면 리보세라닙 병용치료군에서는 14개월까지 연장됐다. 전체생존기간 중간값은 단독치료군은 6개월, 리보세라닙 병용 치료군에서는 17개월까지 연장됐다.

"리보세라닙은 다른 혈관 신생 억제제에 비해 우수한 내약성 바탕으로 항암효능을 나타냅니다. 유의한 내약성은 많은 임상 시험에서 입증됐으며, 저분자 타이로신 카이네이즈 저해제의 주요 차별화 요소입니다. 중국에서 진행한 임상 시험에서 리보세라닙은 도세탁셀 및 파클리탁셀과 함께 다제내성으로 인한 약물의 저항성을 회복시킬 수 있는 능력을 보여줬습니다."

다음은 리보세라닙 임상개발주역 LSK BioPharma (LSKB) 스캇 휴스턴 부사장과의 일문일답.

▶소장님 경력이 궁금한데요.

"네 저는 LSKB에서 임상개발을 담당하고 있는 부사장 Scott Houston입니다. 3년전 LSKB에 합류하기 전까지 노바티스, 이뮨디자인 등의 회사에서 약 25년간 신약개발 및 임상시험 진행을 담당해왔습니다. 특히Trisenox®, Eloxatin®, Gleevec® 및 Omidria®와 같이 전세계적으로 인정받고 있는 신약의 허가전략을 수립하고 시판허가를 이끌어 내는 등 많은 경험을 쌓았습니다. 신약개발전략수립에서 시판허가에 이르는 다수의 경험들을 기반으로 리보세라닙의 위암 임상과 병용임상 및 시판허가에 역량을 집중하고 있습니다."

▶HLB의 바이오사업에 대한 코멘트부탁드립니다.

"LSKB 본사는 유타에 있고 샌프란시스코에 지사가 있으며 저는 샌프란시스코에서 근무하고 있습니다. LSKB는 다양한 신약 후보물질을 개발하고 있는 신약 전문 기업입니다. 표적항암제인 리보세라닙이 미국 암학회(ASCO)로부터 최우수 혁신 연구결과로 선정되고, 중국에서 시판 3년차에 접어들며 높은 효능과 낮은 부작용으로 인해 호평이 이어지는 가운데 이와 관련하여 수많은 논문과 임상 결과들이 쏟아지다보니 온통 리보세라닙에 관심이 집중되는 것 같아 부담감도 있습니다.

하지만 작은 기업으로서는 해내기 쉽지 않은 블록버스터급 신약을 개발했으며, 글로벌 임상3상을 진행중인데다 올해 안에 목표로 하는 환자등록을 마무리할 계획이라는 점에서 주목받는 건 당연한 일이라 생각됩니다. 대한민국의 제약사들이 확보한 신약개발 파이프라인이 총 670여개로 알고 있습니다. 그 중 30여개만이 미국 FDA의 임상시험 승인을 받았거나 완료 또는 허가단계에 있다는 사실만으로도 미국내에서의 임상시험은 대단히 어려운 것이며, 따라서 에이치엘비는 정말 대단한 일을 하고 있다고 생각됩니다. 현재 LSKB는 한국의 HLB BIO GROUP의 팀들과 혁신치료제 개발을 위해 유기적으로 협력하고 있습니다."

▶LSKB의 강점, 어떻게 설명하시겠어요?

"우리는 신약 후보물질을 Sourcing하는 능력과 이를 개발하는 비임상 및 임상 개발분야로 이전하는 능력이 탁월합니다. 비임상, 임상개발을 위해서는 엄청난 돈과 시간이 소요되는데 우리는 가장 효과적으로 비임상 임상 개발을 진행하고 전략적으로 규제기관과 허가과정을 진행할 수 있는 능력을 보유하고 있습니다. 이러한 능력들이 Bruton Tyrosine Kinase/Janus Kinase 3 inhibitorLSK9985(혈액암/류마티스성 관절염 치료제) 등 잠재력 큰 파이프라인을 확보한 결과로 나타나고 있는 것입니다.

약점이라면 아직 대규모 라이센스 아웃을 해본 레퍼런스가 없어서 글로벌 제약사와의 협상력에 불리한 점이 있다는 것입니다. 하지만 리보세라닙이 세계 의약업계에 워낙 알려진데다 기대치가 커서 그러한 약점을 극복하게 해준다는 점은 다행스러운 일입니다."

▶표적항암제 리보세라닙은 어떤 약물이죠?

"리보세라닙은 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2)를 차단하여 종양 성장을 제한하는 타이로신 카이네이즈 억제제입니다. VEGFR-2 수용체의 신호전달 억제는 종양 성장 및 질병 진행을 제한하는 임상적으로 검증 된 타겟입니다.

작용기전에서 다소 차이는 있으나 단일 타겟으로 항암효과를 내는 대표적인 신약은 제넨텍의 아바스틴입니다. 아바스틴은 아시다시피 매년 8조규모의 매출을 올리고 있는 대표적인 단일타겟 항암제입니다.

아바스틴은 단일 타겟이라는 점에서 리보세라닙과 유사하나 monoclonal antibody 주사제라는 점에서 경구용인 리보세라닙과 차이가 있습니다. 환자입장에서는 약가와 투약의 편의성 등에서 경구용 제제인 리보세라닙이 경쟁력이 클 것입니다. 이러한 우리의 예상을 입증하는 것이 중국에서의 매출 추이입니다. 중국의 헝루이 제약이 2014년부터 판매하고 있고 3년만에 중국내에서 매출 3천억을 훌쩍 넘어선 위암 3차 치료제 ‘아이탄’이 바로 리보세라닙입니다.

현재 진행중인 글로벌 3상의 관건은 이처럼 중국에서 효능을 확인한 리보세라닙이 다른 인종에게도 비슷한 효능을 보일 것이냐 하는 것입니다. 하지만 우리는 리보세라닙의 약동학 임상시험을 통해 인종간 약효의 차이가 없는 것을 이미 확인하였습니다.

이것이 글로벌 임상3상의 성공과 시판 이후 블록버스터 신약이 될 것임을 확신하는 이유입니다. LSKB는 한국과 중국을 제외한 전 세계 판권을 보유하고 있습니다."

▶리보세라닙의 약물 기전과 효능 효과, 쓸만 한가요?

"VEGFR-2 수용체는 주로 종양 혈관 신생에 관여합니다. 신생 혈관을 모집하여 종양의 크기를 증가시키는 중요한 과정입니다. 사실, 종양은 충분한 혈장 공급없이 2mm3 이상으로 자랄 수 없기 때문에 신생혈관을 유도하기 위해 성장인자들을 분비하게 되는데 바로 VEGF2가 대표적이라 할수 있습니다. 리보세라닙은 VEFG2가 VEGF2 수용체와 결합해 활성화되는 과정인 인산화 과정을 차단해 세포내 신호전달을 차단하여 암세포의 성장에 필요한 새로운 혈관의 증식을 방지합니다."



▶좀 더 구체적으로 리보세라닙의 약물 기전과 효능을 듣고 싶은데요.

"VEGFR-2 수용체는 주로 종양 혈관 신생에 관여합니다. 신생 혈관을 모집하여 종양의 크기를 증가시키는 중요한 과정입니다. 사실, 종양은 충분한 혈장 공급없이 2mm3 이상으로 자랄 수 없기 때문에 신생혈관을 유도하기 위해 성장인자들을 분비하게 되는데 바로 VEGF2가 대표적입니다. 리보세라닙은 VEFG2가 VEGF2 수용체와 결합하여 활성화되는 과정인 인산화 과정을 차단, 세포내 신호전달을 차단하여 암세포의 성장에 필요한 새로운 혈관의 증식을 방지합니다."



▶리보세라닙의 적응증 확대 등 전망, 어떻게 보세요.

"리보세라닙은 위암은 물론 간암, 폐암을 비롯한 다양한 고형암 환자를 대상으로 100여개의 단독 및 병용임상시험이 진행되고 있는 표적항암제입니다. 적응증 확대와 병용요법을 통해 신약으로서 엄청난 잠재력을 보유하고 있는 것은 큰 강점입니다. 하나의 신약이 아니라 수십개 수백개의 신약이 될 수 있는 것이며, 따라서 LSKB의 파이프라인은 엄청나게 많은 것입니다.

현재 단독요법으로는 저희가 위암 3차치료제로 글로벌 임상 3상을 진행중이며, 중국에서는 5개 주요 고형암중 위암은 시판되었고 폐암과 간암은 올해 시판을 기대하고 있으며, 유방암과 대장암도 2상을 성공적으로 마친 상태입니다. 동시에 헝루이는 리보세라닙을 기반으로 한 130여개의 병용요법 임상을 진행 중에 있습니다.

저희도 지금 면역관문억제제인 ‘옵디보’와의 병용임상을 오픈라벨형식으로 진행중인데 환자
들의 임상 결과를 바로 확인 할 수 있는 형태의 임상이라 병용요법에서 리보세라닙에 대한 관심을 크게 높이는 계기가 될 것으로 기대합니다. 우리는 ‘옵디보’뿐만이 대표적인 여러 항암제들과의 병용임상을 준비 중에 있습니다."

▶최근 리보세라닙에 관해 주목할만한 논문들이 쏟아졌는데요 간단히 정리해 주시면요.

1. 2017 세계 폐암 컨퍼런스 (WCLC 2017 ) : 8개 논문
비소세포폐암 (NSCLC), 소세포폐암 (SCLC) 에 대해 단독요법, 병용요법 모두 유의미한 결과
① 단일요법: 기존 2차 항암제 치료에서 무진행생존율(PFS) 2개월, 리보세라닙 (아파티닙) 단독 투여시 무진행생존율 4.9개월, 질병조절율 (DCR) 83.3% 로 큰 개선효과
② 병용요법
-비소세포폐암 : 기존 비소세포폐암 치료에 실패한 환자 40명 대상 도세탁셀(Docetaxel), 이레사(Gefitinib), 타세바(Erlotinib) 등 다양한 폐암항암제와 아파티닙을 병용요법으로 투여하거나 아파티닙의 단독요법으로 투여한 임상결과에서 객관적 반응율(ORR)은 21.1%, 질병조절은 76.3%.
-소세포폐암: 16명 환자 대상으로 아파티닙과 일본의 경구용 항암제 S-1과의 병용요법에서 객관적반응율은 14.3%, 질병조절율은 100%로, 2·3차 치료제로서 아파티닙의 효능 입증.

2. 리보세라닙 (아파티닙) , 간암 표준치료제 스티바가 보다 우월한 임상결과 발표
: 중국 천진의대 암센터병원 (Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital) 에서 환자 22명을 대상으로 진행하였으며, 리보세라닙은 부분반응 40.09%, 안정병변 40.09% 를 보이며 전체 80.18%의 환자에게서 치료효과를 확인. 리보세라닙 치료군은 무진행생존기간 중간값이 11.4개월로 나타나 기존 스티바가가 보여준 무진행생존기간 중간값인 3.1개월에 수치상으로는 높은 효과.

3. ASCO GI
: 중국 내 아파티닙의 시판 이후 유효성과 안정성을 확인하기 위한 임상 4상 진행. 1037명의 대규모 임상으로, 무진행 생존기간 중간값 (mPFS)는 4.6개월, 전체 생존기간 중간값(mOS)은 6.57개월에 달함. 특히 고령 환자군 (326명) 에서도 유사한 치료효과를 확인했으며, 아울러 간암환자를 대상으로 한 화학색전술과의 병용요법에서도 탁월한 효능을 확인. 화학색전술 단독치료군과 리보세라닙과의 병용군의 무진행 생존기간 중간값은 각각 3개월과 14개월이었고, 전체생존기간 중간값의 경우 6개월, 17개월로 나타남.

▶리보세라닙의 글로벌 임상 진행상황은 어떤가요.

"현재 다양한 적응증을 목표로 지속적으로 연구중입니다. 리보세라닙의 글로벌 임상3상 시험은 지난해 5월부터 진행성 또는 전이성 위암 환자를 대상으로 12 개국 95 개 센터에서 약 459명의 환자를 대상으로 진행중인데 현재 진행률은 40%를 넘어서며 순항중입니다. 한국, 일본, 대만의 아시아 태평양 지역에 이어 미국, 이탈리아, 러시아, 독일 및 우크라이나에서도 환자가 등록되어 임상 진행 중입니다."

▶시장에선 리보세라닙의 성공여부와 더불어 기술이전에 대해 관심이 많은데요.

"글로벌 3상과 병용임상을 진행하면서 동시에 여러 잠재적 라이센싱 파트너와 건설적인 논의를 하고 있습니다. 지속적으로 제시되고 있는 리보세라닙의 긍정적 임상 결과와 논문들로 인해 유리한 환경이 조성되고 있어 기대해볼만 합니다. 시간을 갖고 지속적인 관심을 가져주시면 좋은 결과로 마무리 될 것이라 봅니다."

▶LSKB 연구소장을 겸직하고 계신데 계획과 포부도 궁금합니다.


"개인적으로나 연구소장으로서 올해 목표는 단연코 리보세라닙 글로벌 임상3상의 성공입니다. 또한 그 과정에서 좋은 파트너사로의 기술이전이 성사되도록 집중할 것 입니다.

연내에 글로벌 임상3상 결과의 윤곽은 잡힐 것 이고, 기술이전 미팅은 시간이 갈수록 유리한 환경 속에서 다수의 파트너와 논의가 이루어질 것입니다. 기술 이전과 관련한 사항은 중대하고 민감한 사항인만큼 ‘라이센스 아웃을 위해 노력하고 있으며 좋은 성과를 낼 것이다’라는 말로 대신했으면 합니다.

올 한해는 LSKB 뿐만 아니라 HLB BIO GROUP이 세계시장에서 이름을 알리게 되는 중요한 해라고 생각합니다. 제 경험과 네트웍을 살려서 확실한 성과를 낼 수 있도록 하겠습니다."