[데일리팜=손형민 기자] "이번 로비큐아의 임상 데이터는 기존 ALK 표적치료제와 비교하기 어려울 정도로 무진행생존기간에서 큰 차이를 보였습니다. 이는 순서를 고민하기보다 처음부터 가장 효과적인 치료제를 선택해야 한다는 점을 보여준 결과입니다." 조병철 연세암병원 종양내과 교수는 최근 데일리팜과 만나 '로비큐아(롤라티닙)'의 글로벌 임상3상 CROWN 연구의 7년 장기 추적 결과를 이같이 평가했다. 그는 로비큐아가 장기간 질병 조절과 뇌전이 억제 효과를 입증하면서 ALK 양성 비소세포폐암 치료가 '순차 치료'에서 '최적의 1차 치료' 중심으로 재편되고 있다고 진단했다. ALK 양성 비소세포폐암은 전체 비소세포폐암(NSCLC)의 3~5%를 차지하는 희귀 아형이지만 비교적 젊은 연령에서 발생하는 경우가 많고, 진단 시부터 뇌전이가 흔한 것이 특징이다. 실제 환자의 약 20~40%는 진단 당시 이미 뇌전이를 동반하며, 치료 과정에서도 중추신경계(CNS) 진행이 빈번하게 발생해 생존과 삶의 질을 동시에 위협하는 대표적인 폐암으로 꼽힌다. 이 때문에 최근 ALK 비소세포폐암 치료에서는 단순히 종양을 줄이는 객관적반응률(ORR)보다 얼마나 오랫동안 질병 진행을 막고 뇌를 보호할 수 있는지가 핵심 평가 지표로 자리 잡고 있다. 뇌혈관장벽(BBB)을 효과적으로 통과하도록 설계된 3세대 ALK 억제제 로비큐아는 이러한 치료 패러다임 변화를 이끌고 있는 대표 약제로 평가된다. 실제 글로벌 3상 CROWN 연구의 7년 추적 결과 로비큐아는 무진행생존기간(PFS) 중앙값에 아직 도달하지 않았으며, 치료 시작 84개월 시점에도 환자의 55%가 질병 진행 없이 치료를 유지했다. 질병 진행 또는 사망 위험은 기존 1세대 ALK 억제제 ‘잴코리(크리조티닙)’ 대비 81% 감소했고, 치료 시작 후 2년 동안 질병이 조절된 환자의 약 79%는 이후 7년까지도 무진행 상태를 유지했다. 뇌전이 예방 효과도 장기간 유지됐다. 치료 시작 7년 후 두개내 질환 진행이 없었던 환자는 로비큐아군이 92%로 크리조티닙군(16%)을 크게 웃돌았으며, 기저 뇌전이가 없던 환자의 96%는 새로운 뇌전이 없이 유지됐다. 이미 뇌전이가 있었던 환자에서도 83%가 두개내 질환 진행 없이 치료를 이어갔다. 미국종합암네트워크와 미국임상종양학회, 유럽종양학회는 ALK 양성 비소세포폐암의 1차 치료 옵션으로 3세대 치료제인 로비큐아를 권고하고 있다 국내에서도 로비큐아는 지난해 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 1차 치료 건강보험 급여가 적용되면서 실제 진료 현장에서 활용 범위가 크게 넓어졌다. 조 교수는 "이번 7년 장기 추적 결과가 단순히 생존기간 연장을 확인한 데 그치지 않고, 초기 치료 단계에서 질병 진행과 뇌전이를 최대한 억제하는 전략의 중요성을 뒷받침하는 근거"라고 평가했다. 이어 "일부 환자에서는 장기간 질병 조절이 가능해지면서 ALK 양성 비소세포폐암 치료 목표도 단기 반응을 넘어 장기 관리로 확대되고 있다"고 설명했다. Q. 이번 CROWN 7년 추적 관찰 결과에서 가장 인상 깊었던 점은 무엇인가? 이번 데이터는 기존 ALK 표적치료제와 비교하기 어려울 정도로 치료 효과의 차이가 크다. 7년 추적 시점에도 로비큐아 투여군의 mPFS는 여전히 도달하지 않았고, 대조군은 약 9.3개월 수준으로 격차가 매우 크다. 위험도(Hazard Ratio)는 0.19로 매우 낮다. EGFR 변이 폐암에서는 1세대와 2세대, 1세대와 3세대 사이의 효과 차이가 상대적으로 제한적이어서 치료 순서나 비용효과성 등에 대한 논의가 가능했다. 그러나 이번 데이터는 그런 논쟁 자체가 어려울 정도로 치료 효과 차이가 압도적이다. 84개월 시점에도 환자의 55%가 질병 진행 없이 치료를 유지했다는 점 역시 매우 의미 있는 결과다. 대조군은 대부분 이 시점 이전에 질병이 진행한 반면, 절반 이상이 여전히 무진행(progression-free) 상태를 유지했다. 이 정도 차이를 보이는 데이터는 종양학에서도 매우 드물며, 실제 임상 진료 패러다임을 바꿀 수 있는 결과라고 본다. Q. 7년 추적 결과에서 2년 이후 PFS 곡선이 안정기(plateau)를 형성하는 점을 어떻게 해석할 수 있는가? 이번 데이터에서 가장 인상 깊게 본 부분은 2년 랜드마크 분석이다. 어떤 치료를 사용하더라도 초기에 질병이 진행하는 고위험 환자군은 존재하며, 로비큐아에서도 약 30% 정도의 환자는 2년 이내에 질병이 진행한다. 그러나 2년을 넘긴 이후에는 질병 진행이 급격히 감소해 7년까지 추가로 진행한 환자는 약 15% 정도에 불과하며, 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier Curve)이 안정기를 형성하는 양상을 보였다. 일반적인 표적 항암제는 시간이 지날수록 PFS 곡선이 계속 감소하지만, 이번 연구에서는 이후 대부분의 환자가 장기간 질병을 안정적으로 유지했다. 이러한 패턴은 표적 항암제에서는 매우 보기 드문 결과이며, 일부 환자에서 장기 반응이 유지되는 면역항암제의 꼬리 효과(Tail Plateau)와 유사한 모습을 보였다. 다만 면역항암제와 달리 로비큐아는 치료를 지속해야 한다는 차이가 있다. 현재까지 어떤 환자가 장기 반응을 보이는지 완전히 설명할 수는 없으며, TP53 동반 변이나 다른 동반 변이가 있는 환자에서 조기 진행 위험이 높다는 정도만 알려져 있다. 그럼에도 2년을 넘긴 환자에서 장기간 질병 조절이 유지된다는 점이 이번 7년 데이터의 가장 큰 의미이다. Q. ORR(객관적반응률)과 CR(완전반응) 결과는 실제 임상에서 어떻게 해석해야 하는가? ORR 자체는 1세대, 2세대, 3세대 ALK 억제제 간 큰 차이가 있는 지표는 아니다. 초기 종양 반응은 대부분의 ALK TKI에서 유사하게 나타나며, 로비큐아의 진정한 강점은 반응을 오래 유지하는 능력에 있다. 따라서 이번 데이터에서 더 중요하게 봐야 할 부분은 ORR이나 CR보다 mPFS, 장기 PFS, 그리고 장기간 질병 조절 효과이다. 특히 이번 연구에서는 모든 사전 정의된 하위군에서 일관된 치료 효과가 확인됐다. 그 중에서도 예후가 좋지 않은 기저 뇌전이 환자에서 더욱 우수한 효과를 보였으며, 뇌전이가 있는 환자의 위험도는 0.08, 없는 환자는 0.23으로 나타났다. 일반적으로 뇌전이가 있는 환자에서 치료 효과가 떨어지는 경우가 많은데, 이번 결과는 오히려 반대 양상을 보여 더욱 의미가 있다. 따라서 이번 결과는 단순히 종양을 줄이는 데 그치는 것이 아니라, 반응을 장기간 유지하고 예후가 불량한 환자에서도 일관된 치료 효과를 보였다는 점에 더 큰 의미가 있다. Q. 뇌전이 억제 효과와 장기 추적 결과를 어떻게 평가하는가? ALK 양성 비소세포폐암은 진단 시 약 40%의 환자에서 이미 뇌전이가 있을 정도로 뇌전이가 매우 흔한 질환이며, 기존 1세대 ALK 억제제를 사용할 경우 치료 중 상당수의 환자에서 새로운 뇌전이가 발생했다. 따라서 뇌를 얼마나 효과적으로 보호하느냐가 치료의 가장 중요한 목표 중 하나다. CROWN 연구는 기저 뇌전이 유무와 관계없이 모든 환자에서 정기적으로 뇌 MRI를 시행한 최초의 연구라는 점에서도 의미가 있다. 5년 동안 8주마다, 이후에는 16주마다 뇌 MRI를 시행해 두개내 질환을 매우 체계적으로 추적했기 때문에 두개내(Intracranial) PFS와 두개내 객관적 ORR을 신뢰성 있게 평가할 수 있었다. 이번 7년 데이터에서 가장 인상적인 부분은 뇌 보호 효과가 장기간 유지됐다는 점이다. 기저 뇌전이가 없던 환자는 2년 시점에 약 96%가 두개내 질병 진행 없이 유지됐고, 7년 시점에도 96%를 유지해 5년 동안 추가로 새로운 뇌전이가 발생한 환자가 거의 없었다. 기저 뇌전이가 있던 환자에서도 2년 이후 추가 진행이 적었으며, 이는 로비큐아가 장기간 뇌를 보호하는 능력이 매우 뛰어난 약제임을 보여주는 결과이다. Q. 로비큐아의 안전성 프로파일은 어떻게 평가할 수 있는가? 로비큐아의 대표적인 이상반응은 부종, 고지혈증, 인지기능 저하이다. 인지기능 저하는 기분 변화나 우울감을 호소하는 경우가 있으며, 드물게 정신과적 증상이 보고되기도 한다. 다만 실제 임상에서는 심한 정신과적 이상반응은 거의 경험하지 못했으며, 대부분은 1~2등급의 경미한 이상반응으로 충분히 관리 가능했다. 고지혈증 역시 혈액검사에서 확인되는 경우가 대부분이며, 현재는 치료제가 잘 갖춰져 있어 일반적인 고지혈증 치료만으로 충분히 관리할 수 있다. 실제 진료에서도 환자들이 가까운 내과에서 약을 처방받아 치료를 이어가는 경우가 많았으며, 특별히 문제가 되는 경우는 거의 없었다. 이상반응으로 인해 용량을 감량하더라도 치료 효과가 크게 감소하지 않는다는 점도 이번 데이터에서 확인됐다. 따라서 3등급 이상 이상반응이 발생한 환자에서도 필요 시 안심하고 용량을 조절하면서 치료를 지속할 수 있으며, 전반적으로 장기 치료가 가능한 약제라고 본다. Q. 로비큐아의 1차 치료 급여 이후 실제 임상 현장에서 치료 선택과 의사결정 과정이 어떻게 변화했고, 기존 ALK TKI의 치료 순서 개념이 여전히 의미가 있다고 보는가? 1차 치료 급여 이후 로비큐아는 실제 임상에서 초기 치료 옵션으로 자연스럽게 이동했으며, 과거처럼 비용이나 접근성 때문에 일부 환자에서만 제한적으로 고려되던 상황이 크게 줄어들었다. 현재는 더 넓은 범위의 환자에서 1차 치료로 사용할 수 있는 환경이 형성되면서, 치료 의사결정이 ‘사용 가능한 약 중 선택’이 아니라 처음부터 어떤 약으로 질병을 가장 효과적으로 억제할 것인가로 변화하고 있다. ALK 양성 비소세포폐암에서는 재발 이후 환자 상태가 급격히 악화되거나 뇌전이 등으로 치료 선택지가 제한되는 경우가 많기 때문에, 임상 현장에서는 다음 치료를 계획하는 것보다 초기 치료에서 질병 진행 자체를 최대한 늦추는 것이 훨씬 중요하다는 인식이 강조되고 있다. 이러한 이유로 기존의 1세대 → 2세대 → 3세대로 이어지는 단계적 순차 치료 전략은 실제 생존 이득 측면에서 한계를 가진다는 관점이 강해지고 있다. 특히 2차 치료 이후 PFS가 평균적으로 길지 않고(약 6~8개월 수준), 재발 이후에는 환자 상태와 치료 가능성이 급격히 제한될 수 있기 때문에 전체 치료 전략은 점점 ‘순서를 설계하는 방식’에서 ‘초기부터 강하게 억제하는 방식’으로 이동하고 있다고 평가된다. 이러한 변화가 로비큐아의 1차 치료 위치를 더욱 강화시키는 핵심 배경이라고 본다. Q. 이번 7년 장기 추적 데이터를 고려할 때, ALK 양성 비소세포폐암을 일부 환자에서는 ‘만성질환처럼 장기간 관리 가능한 질환’으로 볼 수 있다고 생각하는가? 7년 추적 데이터에서 가장 인상적인 부분은 일부 환자군에서 초기 일정 시점 이후 질병 진행이 거의 발생하지 않는 평탄화 현상이 관찰된다는 점이다. 초기 2년 구간에서는 일정 비율의 환자에서 진행이 발생하지만, 그 이후에는 대부분의 환자가 장기간 안정적으로 유지되는 양상이 나타난다. 이러한 패턴은 기존 항암치료처럼 시간이 지날수록 지속적으로 악화되는 구조와는 다르며, 일부 환자에서는 질병이 장기간 안정적으로 유지되는 형태로 변화할 수 있음을 시사한다. 따라서 모든 환자에게 해당되는 것은 아니지만, 특정 환자군에서는 장기 조절이 가능한 만성질환 형태로 접근할 수 있는 가능성이 있다. 결국 ALK 양성 비소세포폐암에서 중요한 변화는 생존 기간 자체의 연장이 아니라 일부 환자에서 질병의 진행 패턴 자체가 바뀌는 현상이며, 이러한 점이 로비큐아의 장기 데이터가 가지는 가장 큰 임상적 의미라고 본다.