[데일리팜=어윤호 기자] 중증 천식치료제 '파센라'가 상급종합병원 처방권에 안착했다.관련 업계에 따르면 한국아스트라제네카의 파센라(벤라리주맙)는 최근 신촌세브란스병원을 끝으로 삼성서울병원, 서울대병원, 서울아산병원, 서울성모병원 등 빅5 종합병원의 약사위원회(DC, drug commitee)를 모두 통과했다.파센라는 지난해 7월 보험급여 목록에 등재된 바 있다. 급여 기준은 성인 중증 호산구성 천식 환자 중 고용량 흡입용 코르티코스테로이드-장기지속형 흡입용 베타2작용제(ICS/LABA)와 장기 지속형무스카린길항제(LAMA)의 투여에도 불구하고 적절히 조절되지 않는 환자다.구체적으로는 ▲치료 시작 전 1년 이내 혈중 호산구 수치가 300 cells/㎕ 이상이면서 동시에 치료 시작 1년 이내 전신 경구용 코르티코스테로이드(OCS)가 요구되는 급성악화가 4번 이상 발생했거나, 치료 시작 6개월 전부터 경구용 코르티코스테로이드를 지속적으로 투여한 경우, 또는 ▲치료 시작 전 1년 이내 혈중 호산구 수치가 400 cells/㎕ 이상이면서 동시에 치료 시작 전 1년 이내 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 급성악화가 3번 이상 발생한 경우가 해당된다.통상 중증 천식의 약 84%를 차지하는 중증 호산구성 천식은 잦은 질환 악화와 고용량 흡입 코르티코스테로이드 등 기존 치료법으로도 증상이 잘 관리되지 않아 삶의 질이 저하될 수 있다.특히 질병 조절제의 사용에도 증상이 조절되지 않으면 경구 스테로이드의 사용이 필요한데, 이 약물을 장기간 사용하면 골다공증, 고혈압, 당뇨병 발생 등 전신 부작용과 관련이 있다. 때문에 이러한 치료제의 투약 용량을 줄이기 위해서라도 생물학적 제제의 사용이 권장된다.파센라는 호산구 표면에 발현되는 인터루킨-5 수용체(IL-5Rα)와 직접적으로 결합해 세포 자멸을 유도하는 유일한 표적 생물학적 제제다. 차별화된 작용을 통해 투여 1일 차에 혈중 호산구 수치를 급격하게 감소시키는 효과가 확인됐다.한편 한국을 포함한 전 세계 중증 호산구성 천식 환자 1205명을 대상으로 진행된 글로벌 임상 3상 SIROCCO 연구 결과, 파센라 8주 간격 투여군은 치료 48주 후 연간 천식 악화율이 위약(가짜약)군 대비 51% 감소했다. 또한 CALIMA 연구에서도 파센라 투여군은 연간 천식 악화율이 위약군 대비 28% 유의미하게 감소했다.

[데일리팜=이정환 기자] '중증 호산구성 천식' 환자 치료 보장성 개선을 위해 해당 질병의 중증난치질환 산정특례를 적용하고 생물학적제제 환자 접근성 강화를 타깃으로 국민건강보험법 시행령을 개정해야 할 필요성이 대두됐다.고난도 진단·평가 필요성 등으로 상급종합병원에서 관리가 필수적인데다 생물학적제제의 경우 투여 전후 모니터링, 약제 선택 결정 복잡성 등으로 제품 허가사항에 따라 의료전문가에 의해 재구성·원내 투여해야 하는데 60% 본인부담률은 지나치게 높다는 지적이다.특히 우리나라는 스위스, 영국 등 해외 선진국 대비 생물학적제제인 누칼라(메폴리주맙, GSK), 파센라(벤라리주맙, 아스트라제네카), 싱케어(레슬리주맙, 한독테바) 급여 투약을 위한 선행 투여 약제 기준이 3제(고용량 ICS+LAMA+LABA)로 지나치케 장벽이 높은데, 이를 개선해야 환자 치료효과와 건강보험재정 효율성이 향상된다는 주장도 뒤따랐다.25일 정재원 일산백병원 호흡기알레르기내과 교수(대한천식알레르기학회 보험이사)는 서영석 더불어민주당 의원이 주최한 국회 정책토론회에서 '중증 호산구성 천식 치료보장성 개선을 위핸 제도 개선 방안' 발표를 통해 이같이 밝혔다.중증 천식은 과거 스테로이드 사용이 유일한 대안이었지만 최근 생물학적제제가 다수 허가·급여되면서 치료 옵션이 늘고 있다.생물학적제제 급여 등재에도 불구하고 상급종합병원을 이용하는 중증 호산구성 천식 환자들은 60%라는 높은 본인부담률로 적극적인 치료를 받기 어려운 실정이다.실제 2023년 11월~지난해 8월까지 단 284명의 환자만 생물학적제제를 사용한 것으로 나타났다. 문재 해결을 위해 정재원 교수는 중증 호산구성 천식도 중증 난치질환 산정특례를 적용해야 한다고 지적했다.중증 호산구성 천식은 증상의 심각성과 완치의 어려움, 고가 약제비를 포함한 치료비용을 고려할 때 산정특례 지정으로 환자 본인부담률을 경감해야 한다는 게 정 교수 견해다.정 교수는 중증 건선, 류마티스관절염, 염증성 장질환의 한 해 환자 본인부담금이 약 100만원, 중증 아토피 피부염이 약 60~200만원인 대비 중증 호산구성 천식은 약 570~1000만원에 달해 최소 5배 이상 차이가 난다고 꼬집었다.해법으로 건보법 시행령 제19조 비용의 본인부담 조항을 개정하는 안도 제시했다.현재 시행령은 질환과 치료제 특성 상 상급종합병원에서 진료와 투약을 할 수 밖에 없는데도 상급종합병원을 외래진료 때 이용한다는 이유만으로 본인부담률 60%를 일률 적용해 환자가 과도한 경제적 불이익을 짊어지고 있어 이를 해소하라는 취지다.정 교수는 "건보법 시행령에 단서조항을 추가해 환자 부담을 낮춰야 한다"며 "중증 호산구성 천식 같이 보건복지부 장관이 정하는 특정 질환에 대해 예외적으로 상급종병 외래에서 본인부담률을 경감할 방안을 모색해야 한다"고 제언했다.아울러 생물학적제제 급여 기준을 완화해 환자 치료 보장성을 개선하는 방안도 제시했다. 정 교수는 "현재 우리나라는 생물학적제제를 급여 투약하려면 고용량ICS와 LABA, LAMA 3제를 모두 쓰고 나서도 조절이 안 될 때만 가능하다"면서 "고용량ICS와 LABA 2제 투약 때 약효 없는 경우 생물학적제제 급여 투여할 수 있게 기준을 바꿔야 한다"고 피력했다.그러면서 "투여대상 선정 때 혈중 호산구 수치와 악화횟수 기준을 까다롭게 설정하고 있는 점과 생물학적제제 간 교체투여를 인정하지 않고 있는 급여기준도 정비가 필요하다"며 "산정특례 지정과 기준을 개선하면 국가 차원의 관리 체계 구축이 가능해지고 연 수백만원에 달하는 환자 치료비 경감과 삶의 질 향상 효과가 기대된다"고 강조했다.이어 "효과적인 치료로 응급실, 중환자실 방문·입원이 줄고 응급의료 시스템 부담 완화와 중증 호산구성 천시으로 인한 이차적 의료비, 사회경제 부담도 줄어든다"며 "건강보험 재정 효율성이 증대되는 것"이라고 덧붙였다.

[데일리팜=손형민 기자] 주요 글로벌제약사들이 생물학적제제를 앞세워 만성폐쇄성폐질환(COPD) 적응증 확보에 속도를 내고 있다. 지난해 사노피·리제네론의 듀피젠트가 첫 허가를 받은 데 이어, 최근 GSK의 누칼라까지 COPD 치료에 승인되며 경쟁 구도가 형성됐다. 여기에 아스트라제네카, 로슈 등도 IL-5, IL-33 등 염증 사이토카인을 타깃한 생물학적제제 후보를 내세워 경쟁에 뛰어든 상황이다.기존 COPD 치료는 지속성 항무스칼린제(LAMA), 지속성 베타-2작용제(LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 등의 흡입제가 주류를 이루고 있으나, 최근에는 염증 억제효과를 강화한 생물학적제제 병용 전략이 주목받고 있다. 특히 호산구성 염증을 동반한 환자군에서 이들 제제의 유의한 효과가 기대되는 분위기다.듀피젠트 이어 누칼라 허가…경쟁 구도 형성GSK '누칼라'15일 관련 업계에 따르면 미국 식품의약국(FDA)은 최근 GSK의 생물학적제제 ‘누칼라’를 COPD 치료제로 승인했다.생물학적제제는 단백질, 항체, 뉴클레오티드, 세포 등 병원 미생물 기반으로 제조되는 의약품이다. 이 제제는 특정 단백질이나 세포에 특이적인 효과를 나타내 질병을 치료할 수 있으며 화학 제제 대비 낮은 부작용이 강점이다.누칼라는 인터루킨(IL)-5를 타깃하는 생물학적제제다. IL-5는 호산구의 성장과 분화를 조절하는 사이토카인으로, 호산구가 과도하게 활성화될 경우 폐 조직에 염증을 일으키는 것으로 알려진다. 이에 누칼라는 중증 천식을 비롯해 만성 비부동염, 고호산구증후군, 호산구성육아종증 등에 허가된 바 있다.누칼라의 허가 임상은 천식이 동반되지 않으면서 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 대상으로 중등증 또는 중증 COPD 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 방식으로 진행됐다.임상 결과, 누칼라는 1차 평가변수인 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율을 21% 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다.이번 허가로 누칼라는 듀피젠트에 이어 두번째로 COPD 적응증을 확보한 생물학적제제로 등극했다. 듀피젠트는 지난해 9월 COPD 적응증을 추가했으며, 기존 LAMA, LABA 등에 추가됐을 때 중등증 또는 중증 COPD 악화의 연간 비율이 크게 낮아진 것으로 확인됐다.듀피젠트는 2형 염증의 주요 원인 물질인 IL-4, 13의 신호 전달을 표적하는 최초의 생물의약품이다. 이에 염증이 원인인 천식·아토피피부염, 호산구성식도염 등에서 효과를 보이고 있다.AZ 파센라·테즈파이어 등 3개 신약 연구...로슈, 임상3상 진행 중아스트라제네카는 기 허가된 ‘파센라’와 ‘테즈파이어’, 신약후보물질 '토조라키맙' 등 다양한 신약들의 가능성을 확인 중이다.아스트라제네카 '파센라'아스트라제네카는 생물학적제제 '파센라'를 COPD와 만성 비부비동염, 호산구성 과잉 증후군을 포함한 여러 질병에 대한 가능성을 확인하고 있다. 파센라는 호산구의 IL-5 수용체 알파에 직접 결합해 혈액·조직 호산구의 신속한 고갈을 유도하는 기전의 생물학적제제다.다만 파센라는 2019년 공개된 GALATHEA, TERRANOVA 2건의 임상 연구에서 COPD에 유효성을 입증하지 못한 바 있다.현재 아스트라제네카는 혈중 호산구 수치가 높은 환자를 대상으로 파센라의 이점이 있다는 점을 확인한 만큼 후발 연구를 진행하고 있다. ZEPHYR-5로 명명된 임상은 파센라 투여 시 천식을 동반한 COPD 진단을 받은 환자에서 악화 속도에 영향을 미치는지를 확인하는 연구다.아스트라제네카·암젠 '테즈파이어'아스트라제네카는 암젠과 공동개발한 생물학적제제인 '테즈파이어'의 COPD 적응증 확대도 모색하고 있다. 테즈파이어는 기도 염증을 유발하는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)에 결합하는 항-TSLP 단클론 항체 치료제다. 타 생물학적제제들은 IL-5, lgE 등을 억제하지만 해당 기전을 타깃하는 건 테즈파이어가 최초다. 현재 테즈파이어는 중증 천식 치료에만 허가된 상황이다.최근 공개된 임상2a상 COURSE 연구 결과에 따르면, 테즈파이어는 1차 평가지표인 52주 동안 중등증 또는 중증 COPD 악화의 연간 발생률을 낮추는 경향을 보였으나, 통계적 유의성을 확보하지 못했다.자세히 살펴보면, 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율은 테즈파이어군 1.75로 위약 2.11 대비 낮았지만 이는 통계적으로 유의한 수치는 아니었다. 하위 분석에서는 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율이 혈중 호산구 수치(BEC)가 300/㎕ 이상 환자군의 경우 테즈파이어 1.20, 위약 2.24였으며, BEC 150/㎕ 미만 환자군의 경우 테즈파이어 2.04, 위약 1.71이었다. 테즈파이어의 이상반응은 위약과 유사하게 나타났으 안전성 문제는 없었다.또 아스트라제네카는 IL-33 억제제 토조라키맙의 잠재력도 확인 중이다. IL-33은 주로 상피세포에서 분비되며, 수용체인 ST2와 결합해 호산구, 비만세포, 선천림프세포(ILC2) 등을 활성화시킨다. 이 과정은 천식, 아토피, COPD 등 다양한 염증성 질환의 초기 병태생리에 관여한다.IL-33 억제제는 이 경로를 차단함으로써 염증 매개 물질의 생성을 줄이고, 기도 및 조직 염증을 억제하는 역할을 한다. 이러한 기전 특성 때문에 IL-33 억제제는 천식뿐만 아니라 COPD, 아토피피부염, 자가면역 질환 등 다양한 분야로 적용 가능성이 확대되고 있다.아스트라제네카는 천식과 COPD 모두에서 토조라키맙의 잠재력을 확인 중이다. 아스트라제네카는 FRONTIER로 명명된 임상2상을 통해 총 4건의 연구를 진행했으며, 안전성과 내약성에서 긍정적 신호를 확보했다. 특히 흡입 3제 치료에도 악화를 반복하는 COPD 환자군을 대상으로 후향적 분석을 시행해 흡연 여부에 따른 악화 빈도 및 임상 양상을 분석한 점도 주목된다.로슈는 IL-33 억제제 '아스테골리맙'으로 COPD 선허가를 노리는 전략을 택했다. 이는 천식보다 COPD 적응증을 먼저 확보하려는 이례적인 접근이다.현재 진행 중인 임상3상 ARNASA 연구는 전 세계 290명을 대상으로 아스테골리맙의 4주·2주 간격 투여에 따른 COPD 악화율 개선 효과를 확인하고 있다. 앞서 진행된 2a상에선 주요 평가지표에서 통계적 유의성은 확보하지 못했지만, 염증 억제 가능성과 안전성은 입증됐다.

[데일리팜=어윤호 기자] 천식치료제 '트렐리지200엘립타'가 상급종합병원 처방권에 안착했다.관련 업계에 따르면 한국GSK의 트렐리지200엘립타(플루티카손푸로에이트·유메클리디늄·빌란테롤)는 현재까지 삼성서울병원, 서울대병원, 서울아산병원, 신촌세브란스병원 등 빅5 상급종합병원의 약사위원회(DC, Drug committee)를 통과했다.지난해 3월부터 보험급여 목록에 이름을 올린 트렐리지200엘립타는 '중간 또는 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드 및 지속성 흡입 베타-2 작용제의 병용요법에도 적절히 조절되지 않는 중증 천식' 환자에 대해 처방이 가능하다.트렐리지200엘립타는 ICS/LABA 2제 유지요법에도 불구하고 증상 조절이 되지 않는 18세 이상 성인 천식 환자 2436명을 대상으로 트렐리지 엘립타와 FF/VI(플루티카손푸로에이트/빌란테롤) 2제 복합제를 비교 평가한 3상 임상 CAPTAIN 연구를 통해 유효성을 입증했다.1차 유효성 평가변수로서 치료 24주 후에 각 환자군의 FEV1(1초 강제호기량, Forced Expiratory Volume in 1 second) 변화를 측정한 결과, 트렐리지 엘립타 투여군이 FF/VI 투여군보다 110mL 더 향상된 것으로 확인되며 통계적 유의성을 입증했다.또한 천식 치료에 있어 트렐리지 엘립타의 안전성 프로파일은 약제 성분 및 기존 복합제를 통해 확인된 결과가 유사했다. 가장 흔한 이상반응은 비인두염(13~15%), 두통(5~9%), 상기도 감염(3~6%)이었으며, 중대한 이상반응은 모든 치료군에서 유사하게 발생했다.정재원 인제대 일산백병원 교수는 "천식은 평생 관리가 필요한 만성 호흡기 질환으로 천식 악화를 경험하는 환자들은 적합한 치료를 받는 것이 중요하다"고 설명했다.아울러 "주요 가이드라인에서도 ICS/LABA 2제 요법에도 증상이 조절되지 않는 중증 천식 환자를 위한 최적 치료로서 경구용 코르티코스테로이드 치료가 시작되기 전에 ICS/LABA에 LAMA가 추가된 3제 요법 시행을 권고하고 있다"고 말했다.한편, 트렐리지200 엘립타는 2022년 9월 국내 성인 천식 환자 유지요법으로 허가 받은 1일 1회 단일 흡입형 천식 3제 복합제로 현재 미국, 일본, 캐나다, 대만을 포함한 10개 국가에서 승인을 받아 전 세계적으로 처방이 이뤄지고 있다.또한 트렐리지100 엘립타는 2018년 5월 국내에서 처음 허가 받은 1일 1회 단일 흡입형 COPD 및 천식 3제 복합제로, 2021년 6월 COPD 유지요법으로 건강보험급여 적용 받은 데 이어 2024년 3월 천식 적응증에서도 급여 범위를 확대했다.

6편: 최초의 흡입형 PDE3/PDE4 이중 억제 COPD 치료제, 오투베어(Esifentrine)오투베어(OhtuvayreⓇ, OH-too-vare 성분명 엔시펜트린 흡입 현탁액, EsifentrineⓇ, Verona Pharma)는 최초의 흡입용 PDE3/PDE4 효소 선택적 이중 억제제로서, 2024년 6월 미국 FDA에서 '성인 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 환자의 유지요법제'에 승인되었으며, 유럽에서는 아직 승인되지 않았다. 현재 이 약제와 유사한 PDE4 억제제인 '닥사스(roflumilast)'는 '중증 COPD 환자의 급성 악화 빈도를 감소'에 승인된 약제로 미국 FDA 및 국내에서 소개되어 있다.이 약제는 기도와 폐 실질의 염증세포에서 cAMP 분해 효소인 PDE3 및 PDE4 효소를 선택적으로 억제함으로써, 기관지확장과 비스테로이드성 항염증 효과를 하나로 결합하여 높은 흡기 유속이나 복잡한 손-호흡 조정 없이 표준 제트 네블라이저를 통해 폐에 약물을 직접 전달되도록 설계되었다.이 cAMP 경로는 COPD의 병태 생리를 조절하는 내재적 항염증 기전으로 중요하게 작용하며, 이를 조절하는 약물학적 접근은 기존의 기관지 확장제나 흡입 스테로이드 기반 치료를 보완할 수 있는 새로운 치료 전략으로 자리매김하고 있다.오투베어의 미국 FDA 승인은 미국호흡기중환자 의학저널(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)에 게재된 임상 3상 시험 ENHANCE의 결과를 포함한 광범위한 데이터를 기반으로 이뤄졌다.ENHANCE 임상시험에서 오투바이어는 단독요법으로 투여하거나 다른 유지요법과 함께 사용했을 때 폐 기능 개선을 포함한 임상적 이점을 제공한 것으로 입증되었다. 이는 중등도에서 중증의 COPD를 가지고 있는 광범위한 그룹에서 내약성이 우수하였다.오투바이어는 COPD 외에도 비-낭성섬유증 기관지확장증, 낭성섬유증, 천식, 기타 호흡기질환에 대한 치료제로 평가되고 있다. 또한 오투바이어와 지속성 항콜린제(LAMA)인 glycopyrrolate의 고정용량 복합제를 COPD 유지요법으로 개발 중이다.만성폐쇄성폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)은 어떤 질환인가? COPD는 기류 제한이 지속적으로 나타나는 진행성 호흡기 질환으로, 기도 및 폐 실질의 만성 염증과 그에 따른 폐기능 저하가 주요 병리학적 특징이다. 임상적으로는 호흡곤란, 만성 기침, 객담 등 다양한 증상이 발현되며, 반복적인 급성 악화는 삶의 질 저하뿐 아니라 사망률 증가와도 밀접하게 연관되어 있다. 전 세계적으로 COPD는 주요 사망 원인 중 하나로 보고되고 있으며, 고령화와 흡연율 증가에 따라 그 유병률은 지속적으로 상승하고 있다.COPD의 병태생리에는 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), CD8+ T 림프구(cytotoxic T cells) 등 선천 및 후천 면역세포의 활성화가 중심적인 역할을 하며, 이들 면역세포는 다수의 염증 촉진성 사이토카인(IL-8, TNF-α 등), 프로테아제(matrix metalloproteinases), 그리고 활성산소종(reactive oxygen species)을 과도하게 분비한다. 이러한 염증 반응은 기도 리모델링, 점액 과분비, 폐포 구조의 파괴 및 폐 실질의 손상 등 병리적 변화를 유도하여 기류 제한을 지속시키는 주요 기전으로 작용한다.이러한 만성 염증 반응을 조절하기 위한 내재적 조절 기전 중 하나로 주목받는 것이 cyclic adenosine monophosphate(cAMP) 신호 전달 경로이다. cAMP는 adenylyl cyclase에 의해 생성되는 대표적인 이차 전령(second messenger)으로, 세포 내에서 protein kinase A(PKA) 및 Epac(Exchange Protein directly Activated by cAMP) 등의 하위 효과기를 통해 다양한 생리학적 반응을 매개한다.구체적으로, cAMP는 염증성 유전자 발현 억제, 항산화 반응 촉진, 섬모 운동 촉진, 점액 분비 감소 및 기관지 평활근의 이완 등을 유도함으로써 COPD 병태생리의 여러 측면을 동시에 조절할 수 있는 기능을 한다.그러나 COPD 환자에서는 염증세포 내에서 phosphodiesterase-4(PDE4)의 과발현으로 인해 cAMP가 병태적으로 분해되고, 그 농도가 비정상적으로 낮아지는 현상이 관찰된다. 이러한 기전은 항염 및 기관지 보호 효과를 저해하며, 결과적으로 만성 염증을 악화시키는 데 기여한다.Cyclic nucleotides(고리형 뉴클레오타이드)란 무엇인가? Cyclic nucleotides는 세포 내 신호전달 경로에서 이차 전령으로 작용하는 분자군으로, 다양한 생리학적 자극에 대한 세포 반응을 매개하는 데 중심적인 역할을 수행한다. 이들은 주로 ATP(adenosine triphosphate) 또는 GTP(guanosine triphosphate)로부터 유도되어 생성되며, 대표적인 형태로 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)와 cGMP(cyclic guanosine monophosphate)가 있다.cAMP는 adenylyl cyclase(AC)의 촉매 작용에 의해 ATP로부터 생성되며, 이는 G 단백질 연결 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR)의 활성화에 의해 유도된다. 이는반면, cGMP는 guanylyl cyclase(GC)에 의해 GTP로부터 유도되며, 이는 나트륨이뇨펩타이드(natriuretic peptides) 또는 산화질소(nitric oxide, NO)와 같은 세포외 신호에 의해 활성화된다. 이 두 경로는 상이한 생리적 자극과 수용체를 통해 선택적으로 작용하면서 세포 특이적 반응을 조절한다(Figure 1). 생성된 cAMP는 주로 PKA와 EPAC(exchange protein directly activated by cAMP, cAMP에 의해 직접 활성화되는 교환 단백질)을 통해 세포 기능을 조절한다. PKA는 대사 조절, 세포 분화, 증식, 생존 등 광범위한 생물학적 과정에 관여하며, EPAC은 integrin 매개 세포 부착, 세포 간 접합 형성, 분비(exocytosis), 인슐린 분비 등 PKA-비의존성 경로를 통해 다양한 세포 기능을 조절한다.특히, 세포 내 cAMP 농도가 상승하면 cAMP-의존성 PKA가 활성화된다. PKA는 두 개의 촉매 서브유닛(C)과 두 개의 조절 서브유닛(R)으로 이루어진 이종사량체(heterotetramer)로 구성되며, 평상시에는 비활성 상태로 존재한다. 그러다 cAMP가 R 서브유닛에 결합하면 촉매 서브유닛이 유리되어 다양한 표적 단백질을 인산화한다. 이 중 대표적인 인산화 표적은 CREB(cAMP response element binding protein)으로, 이는 대사 조절 및 세포 증식에 관여하는 유전자 발현을 조절하는 전사 인자이다.반면, 생성된 cGMP는 주로 PKG를 활성화시키며, 이는 세포 내 여러 표적 단백질을 인산화하여 평활근 수축 조절, 세포자멸사, 염증 반응, 시각 신호전달, 혈소판 응집 등 생리적 반응을 유도한다.이러한 cyclic nucleotide의 생물학적 활성을 종료시키는 주요 기전은 phosphodiesterase (PDE)에 의해 수행된다. PDE는 cAMP 및 cGMP를 각각 5’-AMP 또는 5’-GMP의 비고리형 형태로 분해함으로써 이차 전령 신호를 효과적으로 불활성화시킨다.cAMP 신호전달 경로는 어떤 역할을 하는가? cAMP는 1958년 Sutherland와 Rall에 의해 처음 발견된 이후, cAMP는 호르몬, 신경전달물질, 면역조절 인자 등 외부 자극에 의해 활성화되는 AC(adenyl cyclase)에 의해 ATP로부터 생성되는 고리형 뉴클레오타이드로 정의되었다.세포는 외부 환경으로부터의 자극에 신속하고 정밀하게 반응하기 위해 다양한 신호전달 시스템을 갖추고 있으며, 이에는 cAMP를 생성하는 AC가 존재한다. AC는 세포막에 존재하는 효소로, ATP를 cAMP로 전환하는 반응을 촉매하며, 이 과정은 GPCR의 활성화에 의해 주로 조절된다.GPCR은 세포막을 7회 통과하는 구조의 수용체로, 외부의 호르몬, 신경전달물질, 생리활성 분자 등의 리간드를 인식하여 이질삼합체 G 단백질(heterotrimeric G protein)을 활성화시킨다. 이때 GPCR은 Gs 단백과 결합하여 AC를 활성화하고, 이를 통해 세포 내 cAMP 생성을 유도한다. 반면 Gi 단백을 통해서는 AC 활성을 억제하여 cAMP 생성을 저해한다. 기도 조직에서 cAMP 농도의 증가는 평활근 이완과 염증 반응 억제를 유도하여, 천식을 포함한 폐쇄성 기도 질환의 병태생리 조절에 기여하는 것으로 알려져 있다.아울러, PKA는 세포 내 Ca²⁺ 농도의 감소, Ca²⁺에 대한 민감도 저하, MLC 비의존 경로 조절 등 다양한 기전을 통해 기관지 확장 효과를 나타낸다. 또한, cAMP는 섬모 운동(ciliary motility)을 촉진하여 점액섬모 청소(mucociliary clearance)를 향상시키며, 이는 기도 내 분비물 제거와 염증 완화에 기여한다.이러한 이중 조절 메커니즘은 세포가 자극의 종류와 강도에 따라 cAMP 농도를 정밀하게 조절할 수 있게 하며, 하위 효과기인 PKA, EPAC 등을 통해 궁극적인 생리학적 반응으로 이어진다.cAMP 신호전달 경로의 특이성 및 세포 내 농도는 PDE에 의해 조절되며, PDE는 cAMP를 5’-AMP로 분해하여 신호를 종료시킨다. 특히 PDE4, PDE7, PDE8은 cAMP를 선택적으로 분해하는 isoform으로, 면역세포와 염증세포에 풍부하게 발현되어 있어 염증성 질환에서 중요한 조절 인자로 작용한다. 이에 따라 PDE4 억제제인 닥사스(roflumilast)는 cAMP 농도를 증가시켜 항염증 작용을 유도한다.따라서, cAMP 신호전달 경로는 외부 자극에 대한 세포의 신속하고 정밀한 반응을 유도하는 고차원적인 조절 기전이며, 그 구성 요소와 하위 경로를 표적으로 한 약리학적 개입은 염증성, 대사성, 심혈관성 질환을 포함한 다양한 병태에서 치료적 가능성을 제시한다.최근 연구들은 cAMP 의존성 신호전달 경로의 복잡성과 생물학적 중요성을 더욱 강조하고 있으며, 특히 기도 평활근(airway smooth muscle, ASM) 세포에서 β₂-아드레날린 수용체(β₂-adrenergic receptor, β₂AR)와 같은 GPCR의 활성이 이러한 경로를 중심으로 작동함이 밝혀졌다.Phosphodiesterase(PDE)는 무엇인가? PDE는 세포 내에서 cyclic nucleotide(cAMP 및 cGMP)의 3’,5’-고리형 인산 결합을 가수분해하여 각각 AMP(adenosine monophosphate) 또는 GTP(guanosine momophosphate)로 전환함으로써 이차 전령의 신호를 종료시키는 역할을 수행한다. PDE는 신호 전달의 시간적 지속성과 공간적 국소화, 그리고 신호의 강도 조절에 주요 생화학적 조절자(gatekeeper)로 기능하며, 이에 따라 다양한 생리 및 병리 현상의 미세 조절자로 작용한다.현재까지 확인된 PDE는 총 11개 계열(PDE1–PDE11)로 구성되며, 이들은 아미노산 서열, 기질 특이성, 약물 감수성, 조절 메커니즘 등의 차이에 따라 구분된다. 각 아형(family)은 서로 다른 조직 특이성 및 세포 내 소분획(localization)을 보이며, 동일한 기질(cAMP 또는 cGMP)에 작용하더라도 그 기능적 결과는 상이할 수 있다. 예를 들어, PDE4, PDE7, PDE8은 cAMP 특이적, PDE5, PDE6, PDE9는 cGMP 특이적, PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11은 양쪽 기질 모두에 작용할 수 있다(Table 1). PDE의 활성 이상은 만성 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경정신질환, 악성종양 등 다양한 질환의 병태생리와 밀접한 관련이 있으며, 특히 PDE3와 PDE4는 COPD와 같은 염증성 폐질환에서 병태생리학적 역할을 한다 .PDE3는 상대적으로 높은 cAMP 친화도를 가지며, PDE3A와 PDE3B의 두 아형으로 구분된다. PDE3A는 폐 상피세포, 혈관 내피세포, 기도 평활근세포(airway smooth muscle, ASM), 염증세포 등에서 발현되며, 특히 혈관 평활근세포에서 주요하게 존재하며 평활근 긴장도 조절에 관여한다. 반면, PDE3B는 지방세포, 간세포, 정자세포 등 대사 활성이 높은 조직뿐만 아니라 T세포 및 대식세포에서도 발현되어, 염증 반응 조절 및 대사 경로에 영향을 미친다.PDE4는 네 가지 유전자(PDE4A–D)와 다양한 스플라이싱 변이체로 구성되며, 호흡기계 조직을 포함한 다양한 기관에 광범위하게 분포한다. 특히 PDE4D는 인간 기도 평활근세포에서 cAMP 분해를 조절하는 주요 효소로 작용하며, PDE4 전체는 백혈구, 대식세포, 호중구 등 염증세포뿐 아니라 기도 상피세포 및 폐 신경계에도 발현되어 염증 반응의 조절자로 기능한다.임상 및 전임상 연구에 따르면, COPD 환자, 특히 흡연자에서 PDE4 발현이 유의하게 증가되어 있음이 보고되었으며, PDE4 억제를 통해 cAMP 농도를 증가시키는 것은 염증 촉진성 사이토카인의 발현 감소, 염증세포의 조직 내 침윤 억제 등 광범위한 항염증 효과를 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 기전을 기반으로 PDE4 억제제 닥사스(roflumilast)는 ‘기관지확장제의 부가요법제로서, 증상악화 병력이 있고, 만성기관지염을 수반한 중증의 만성폐쇄성폐질환의 유지요법제’로 승인되어 있다.COPD에는 어떤 약제들을 사용하는가? COPD에 대한 약물 치료의 목적은 증상의 완화, 급성 악화의 예방, 신체활동 능력 향상 및 장기적인 예후 개선에 있다. 이에는 주로 흡입제에 기반하며, 기관지 확장제가 치료의 핵심이다.기관지확장제는 호흡기 질환에서 폐쇄된 기도를 확장시켜 기류를 개선하는 약제로, 천식과 COPD와 같은 기도 폐쇄성 질환에 사용된다. 이러한 약제는 기관지 평활근(bronchial smooth muscle)의 이완을 유도하여 기도 저항을 감소시키며, 환자의 증상을 완화하고 폐기능을 향상시키는 데 기여한다.기관지확장제는 작용 기전에 따라 크게 β2-아드레날린 수용체 작용제(β2-agonists), 항콜린제(Anticholinergics) 또는 무스카린 수용체 길항제(Muscarinic antagonists), 메틸잔틴계(Methylxanthines)가 있다.아울러 약물의 효과 및 부작용 등을 고려하여 흡입제를 주로 사용하며, 흡입기 종류는 크게 건조분말흡입기(dry power inhaler, DPI), 정량흡입기(metered dose inhaler, MDI)로 나뉘고, 다시 MDI는 가압 정량흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI)와 연무형 흡입기(soft mist inhaler, SMI)로 나뉜다.pMDI는 다시 호흡 작동식 흡입기(breath-operated inhaler, BOI or breath-actuated inhale, BAI)와 비호흡 작동식 호흡기(Non-BOI)로 나뉘는데 호흡 작동식 흡입기는 아직 국내에 없다. 또한 분무기(nebulizer, 네불라이저)도 흡입제 치료에 속한다. 1) 베타-2 작용제(β2-agonists) β2-작용제는 기관지 평활근 세포에 발현된 β2-아드레날린 수용체에 선택적으로 결합하여 Gs 단백질을 통한 adenylyl cyclase 활성화, 이어지는 cAMP 농도 증가 및 PKA 활성화를 유도함으로써, 평활근 세포 내 칼슘 농도를 낮추고 근수축 관련 단백질들의 기능을 억제하여 기관지 확장을 유발한다. 또한 섬모운동 촉진 및 혈관 투과성 감소 등의 부수적 효과를 통해 기도 청소 기능 개선에도 기여할 수 있다.임상적으로 β2-작용제는 작용 시간에 따라 단시간 작용제(short-acting β2-agonists, SABA)와 장시간 작용제(long-acting β2-agonists, LABA)로 구분된다.SABA는 증상 완화를 위한 구제 치료(reliever therapy)로 사용되며, 대표적으로 살부타몰(Salbutamol)과 테르부탈린(Terbutaline)이 있다. SABA의 사용은 FEV1의 호전과 증상을 개선시킬 수 있다. SABA는 4-6시간 지속되고, LABA는 12시간 이상 지속되며, 규칙적인 LABA 사용을 하는 환자에서도 필요시 SABA 사용은 증상 완화에 도움이 될 수 있다.반면, LABA는 하루 12시간 이상 지속되는 작용시간을 가지며 천식의 유지 치료(controller therapy) 혹은 COPD의 증상 조절을 위한 병용 요법에 사용되며, 대표적으로 살메테롤(Salmeterol)과 포르모테롤(Formoterol)이 있다. 이들 약제는 폐기능과 삶의 질을 개선시키고 호흡곤란과 급성 악화와 입원의 빈도를 감소시키지만, 사망률이나 폐기능 감소 속도에는 영향을 주지 못한다.이 외에도 24시간 작용 지속 시간을 가진 초장시간 작용제(ultra-LABA)인 인다카테롤(Indacaterol), 올로다테롤(Olodaterol) 등이 COPD 치료에 활용되고 있다. 이들 약제는 호흡곤란과 악화위험을 감소시키고 삶의 질을 개선시킨다.이러한 β2-작용제는 그 효과의 빠른 발현과 우수한 증상 완화 효과로 인해 널리 사용되고 있으나, 단독 사용 시 특히 천식 환자에서 기도 염증을 충분히 조절하지 못하며 오히려 기전적 내성(tachyphylaxis)이나 염증 악화의 위험을 높일 수 있다는 우려도 제기되어 왔다. 이에 따라 ICS(흡입 스테로이드)와의 병용이 원칙이며, 한 기기 내 고정용량 복합제(FDC) 형태로 투여하는 방법이 표준화되고 있다.2) 항콜린제((Anticholinergics) 항콜린제는 기관지 평활근, 점액선, 혈관 등에 존재하는 무스카린 수용체(muscarinic receptor) 중 특히 M3 수용체에 선택적으로 작용하여, 아세틸콜린이 이 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 평활근 수축 및 점액 분비를 억제한다. 이로 인해 기도 저항이 감소하고 호흡 증상이 완화되며, COPD 환자의 폐기능 개선과 급성 악화 빈도 감소에 기여한다.항콜린제는 작용 지속 시간에 따라 단시간 작용 항무스카린제(short-acting muscarinic antagonists, SAMA)와 장시간 작용 항무스카린제(long-acting muscarinic antagonists, LAMA)로 분류된다.SAMA는 주로 단기 증상 완화에 사용되며, 대표적으로이프라트로피움(Ipratropium)와 옥시트로피움(Oxitropium)이 있다. 이들 약제는 M3 비선택적 억제로, 억제성 신경 수용체인 M2를 차단함으로써 잠재적으로 미주신경을 통해 기관지 수축을 유발시킬 수 있다.LAMA는 하루 1회 또는 2회 흡입으로 지속적인 기도 확장을 유지할 수 있어 COPD 유지 치료의 핵심 약제로 사용된다. 대표적으로 티오트로피움(Tiotropium), 글리코피로니움(Glycopyrronium), 우메클리디늄(Umeclidinium) 등이 있다. 이들 약제는 M3 선택적 억제로, M3 무스카린성 수용체에 대한 장시간의 결합 및 M2 무스카린성 수용체와의 빠른 해리를 통해 기관지 확장제의 효과 지속 시간을 연장시킨다.항콜린제는 β2-작용제와 병용할 경우 상호 보완적인 기전으로 기관지 확장 효과가 증대되며, 특히 COPD 환자에서는 LAMA + LABA 병용요법이 임상적으로 우월한 효과를 보인다.항콜린제는 흡입 제형으로 투여 시 전신 흡수가 거의 없어 안전성이 높고, 주요 부작용은 구강건조, 쓴맛, 드물게 요폐 등의 국소적 반응에 국한된다. 이로 인해 장기적인 유지 요법에 적합한 약제로 간주된다.3) 흡입스테로이드제(Inhaled corticosteroid, ICS) ICS는 합성된 글루코코르티코이드 계열 약제로, 폐로 직접 흡입되어 작용함으로써 전신 노출을 최소화하면서 강력한 항염 작용을 발휘한다. 세포 내 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor, GR)와 결합한 후 전사조절인자(transcriptional regulator)로 기능하여, 염증 유전자 발현을 억제하고 항염증 단백질 생성을 유도한다.특히 NF-κB, AP-1 등 주요 염증 촉진성 전사인자의 활성을 차단함으로써 IL-4, IL-5, IL-13 등 Th2 관련 사이토카인의 생성을 억제하며, 호산구(eosinophil) 및 비만세포(mast cell)의 기도 내 침윤과 활성을 감소시킨다.이러한 작용기전은 기관지 평활근의 수축성을 저하시켜 기도 과민 반응을 감소시키고, 상피세포의 장벽 기능 회복과 점액선의 과활성 억제를 통해 전반적인 기도 염증 조절에 기여한다.ICS는 흡입제 형태로 국소적으로 투여되어 전신 부작용을 최소화하면서 장기간 안전하게 사용 가능하다는 점에서 ICS는 천식 치료에 있어 핵심적인 치료제로 간주된다. 이는 단독 사용뿐 아니라 LABA 또는 LAMA와의 병용 요법이 표준화되었다.4) Phosphodiesterase-4(PDE4) 억제제 PDE4 억제제는 cAMP의 대사를 억제하여 세포내 cAMP 농도를 높이는데 이는 항 염증 효과를 나타내고 또한 호중구의 이동과 화학 주성을 억제하는 효과도 있다. 로플밀라스트(Roflumilast)는 선택적인 PDE4 억제제 중의 하나로 가래 호중구와 호산구를 감소키는 항염증 작용이 확인되어 PDE4억제제 중 COPD 치료제로 허가 받은 유일한 약제이다. 하루 한번 복용하는 경구용 약제로 기관지 확장제가 아니지만 FEV1과 삶의 질 향상효과가 있다.따라서, 단기간 작용시간을 가지는 SABA와 SAMA는 주로 증상이 갑자기 악화될 때 사용되며, LABA와 LAMA는 유지 치료의 중심으로 사용된다.5) 병용요법 이러한 약제들은 단독 혹은 병합 요법으로 사용되며, 특히 증상이 지속되거나 급성 악화가 반복되는 환자에서는 2제 요법(LABA + LAMA) 또는 ICS를 포함한 3제 요법(ICS + LABA + LAMA)이 권고된다.6) PDE4 억제제 PDE4 억제제는 흡입 치료 외에도 일부 환자에서는 경구용 약제가 보조적으로 사용된다. PDE4 억제제인 로플루밀라스트(roflumilast)는 만성 기관지염 양상을 보이며 급성 악화가 잦은 중증 환자에게 효과적이다. 또한 급성 악화 시에는 경구 스테로이드 및 항생제가 단기간 사용되며, 병원성 감염의 가능성을 고려해 적절히 투여된다.기관지 확장제는 어떤 약제인가? 기도 저항(Airway resistance)의 감소는 기도 자체의 내재적(intrinsic) 요인과 외재적(extrinsic) 요인 모두에 의해 조절되며, 그 주요 기전으로는 평활근 이완, 기관 및 세기관지 벽의 염증 감소, 기도 분비물의 감소 등이 있다.이 중 기도 평활근의 이완은 기관지 확장을 유도하기 위한 핵심 기전으로, 이는 두 가지 주요 약리학적 접근법을 통해 달성될 수 있다. β2-아드레날린 수용체(β2-AR)를 자극하는 β2-작용제(β2-agonist)의 직접적인 작용과 무스카린 수용체를 차단하여 아세틸콜린 신호 전달을 억제하는 항콜린제(antimuscarinic)의 간접적인 작용이다(Figure 2). 먼저, β2-작용제는 기도 평활근 세포, 특히 소기도(small airway)에 존재하는 β2-AR에 직접 결합함으로써 작용한다. 이 결합은 평활근 세포 내에서 AC(adenyl cyclase)를 활성화시켜 ATP로부터 cAMP가 생성시킨다.생성된 cAMP는 두 가지 주요 하위 효과기를 활성화시킨다. 이때 PKA는 평활근 긴장을 조절하는 단백질들을 인산화하여 이완을 유도하고, Epac는 PKA와는 독립적으로 평활근 이완을 유도한다. 또한, cAMP는 세포 내 칼슘을 격리(sequestration)함으로써 추가적으로 수축을 억제하고 평활근 이완을 촉진한다.다음, 항콜린제는 수축 작용을 하는 아세틸콜린(ACh)의 수용체 결합을 경쟁적으로 차단함으로써 간접적으로 평활근 이완을 유도한다. 기도 내 부교감신경 활성은 주로 M1 및 M3 무스카린 수용체를 통해 매개되며, 이들 수용체는 평활근 수축, 점액 분비, 섬모운동 증가를 유도한다. 반면, M2 수용체는 시냅스 전 말단에서 ACh의 방출을 억제하여 음성 되먹임 조절을 수행한다.COPD에서는 특히 콜린성 기도 긴장(cholinergic bronchomotor tone)이 병태생리에 중요한 역할을 하며, 기도 수축 및 점액 과다분비를 통해 기도 폐쇄를 악화시킨다. β2-작용제는 모든 기도 수준, 특히 COPD에 관여하는 소기도의 평활근 세포 표면의 β2-AR에 결합하여 작용한다. 반면, 무스카린 수용체 길항제는 기도 평활근의 M3 수용체를 차단함으로써 수축을 방지한다.비록 소기도에는 미주신경의 직접적인 분포가 부족하지만, COPD와 같은 질환에서는 비신경원성(non-neuronal) 아세틸콜린에 의해 무스카린 수용체가 활성화되는 것으로 알려져 있다. 따라서 항콜린제(무스카린 수용체 길항제)는 대기도와 소기도 모두에서 확장 효과를 나타낼 수 있다.따라서, β2-작용제와 항콜린제와의 복합요법(combination therapy)은 단독요법보다 기도 전 구간에 걸쳐 더 강력한 기관지 확장 효과를 제공할 수 있으며, 각 약물에 대한 환자 간(inter-patient) 및 환자 내(intra-patient) 반응의 이질성을 극복하는 데도 도움을 줄 수 있다. 나아가, 두 기전이 결합된 병용요법은 단순한 약물 투여 방식과 함께 신체활동 내성 증가, 일상 활동 수행 능력 향상, 삶의 질 개선에도 긍정적인 영향을 미친다.PDE 억제제에는 어떤 약제들이 있는가? PDE 억제제는 세포 내 cAMP 및 cGMP의 분해를 억제함으로써 해당 이차 전령의 농도를 증가시키고, 다양한 하위 신호경로인 PKA, PKG, EPAC, 이온 채널 등을 활성화시켜 생리적 반응을 조절한다.이러한 작용은 단일 경로에 국한되지 않고 염증, 혈류역학, 대사, 면역 및 신경전달 등 다양한 체계에 걸쳐 조절 효과를 나타내며, 이에 따라 PDE 억제제는 다기능성 치료 플랫폼으로 진화하고 있다.COPD에서는 PDE 억제를 통해 기도 평활근 이완 및 항염증 효과를 유도하는 치료 전략이 오래전부터 탐색되어 왔다.대표적으로 methylxanthine 계의 테오필린(Theophylline)은 비선택적 PDE 억제제(non-selective phosphodiesterase inhibitor) 로 기관지 확장 작용 외에 횡격막 근력 강화, 기관지 섬모운동 개선과 심박출량을 증가시키는 효과가 있다. 이러한 작용으로 인해 천식 및 COPD 치료에 오랫동안 사용되었으나, 치료역이 좁고 심혈관계 및 중추신경계 부작용이 자주 동반되어 임상 활용에 제한이 있다. 따라서 기관지확장 효과가 약해 흡입 기관지확장제 약물을 사용할 수 없는 상황에서만 제한적으로 사용한다.이에 따라 초기에 개발된 PDE4 선택적 억제제인 롤리프람(Rolipram)은 T 세포 및 대식세포에서의 cAMP 증가를 통해 염증성 사이토카인 분비를 억제하는 기전을 보였으나, 심각한 위장관계 부작용으로 인해 임상 개발이 중단되었다.이후 개발된 로플루밀라스트(Roflumilast)는 위장관계 부작용을 줄인 개선된 PDE4 억제제로, 2010년 미국 FDA에서 “기관지확장제 병용요법으로서, 급성 악화 병력이 있고 만성 기관지염을 수반한 중증 COPD 환자의 유지 치료” 적응증으로 승인되었으며, 유럽 EMA와 국내에도 승인을 받았다.전임상 연구에 따르면, 로플루밀라스트는 기관지 상피세포에서 글루코코르티코이드 수용체 α(GRα)의 전사활성을 증가시키고, 이는 덱사메타손(dexamethasone)의 항염 효과를 GRα 의존적으로 증강시키는 것으로 나타났다. 그러나 여전히 위장 불편감, 체중 감소 등의 부작용이 빈번히 보고되어, 국제 GOLD 가이드라인에서는 LABA, LAMA, ICS를 병용함에도 악화를 반복하는 환자에 한해 3차 치료제(third-line agent)로 제한적 사용을 권고하고 있다.한편, PDE3 역시 평활근세포에서 발현되어 기관지 수축성 조절에 관여하는데, PDE3 억제는 기관지 이완 효과를 유도한다.이에 따라 PDE3 및 PDE4를 동시에 억제함으로써 기관지 확장과 항염 작용을 동시에 달성하려는 전략이 제시되었다. 실제로 전임상 연구에서는 이중 억제제가 단일 억제제보다 더 우수하거나, 상가적 효과를 유도함을 입증한 바 있다.이러한 기전을 기반으로 최근 개발된 엔시펜트린(Ensifentrine)은 PDE3와 PDE4를 모두 억제하는 이중 작용 흡입제로, 기도 평활근 이완과 염증 반응 억제를 병행하는 새로운 기전의 약제가 개발되었다.엔시펜트린(Ensifentrine)는 어떤 약제인가? 엔시펜트린(Ensifentrine, 제품명 : 오투바이어 흡입 현탁액, OhtuvayreⓇ)은 PDE3/PDE4 이중 억제제로, 2024년 6월에 미국 FDA로부터 COPD 유지 치료제로 승인되었다. 이는 기관지 수축 및 염증 반응을 동시에 표적으로 삼는 새로운 치료 옵션으로, 기존의 PDE 억제제보다 내약성 및 효능 면에서 개선된 특성을 나타낸다.엔시펜트린의 기본 구조(parent molecule)는 trequinsin으로, 이는 다른 PDE 억제제들에 비해 기도 평활근에서 지속적인 기관지 확장 효과를 나타내며, 중간 수준의 PDE3 억제력과 약한 PDE4 억제력을 가진다.엔시펜트린은 흡입 현탁액(inhalation suspension) 제제로 Jet nebulizer를 ㅛㅏ용하는 기관지 확장제 및 항염증제이다. Jet nebulizer는 호흡기 약물 전달을 위한 대표적인 흡입 장치로, 압축 공기를 이용한 벤츄리(Venturi) 효과를 기반으로 액상 약물을 미세한 에어로졸 입자로 변환시키는 기전으로 작동한다. 이 장치는 폐 말단부위까지 약물을 직접 도달시키는 능력으로 인해 특히 COPD이나 급성 호흡곤란 환자에게 유용하며, 고령 환자, 소아, 또는 기도 협착 환자와 같이 흡입 조절이 어려운 대상군에게 효과적인 약물 전달 수단이라고 할 수 있다.엔시펜트린의 기관지 확장과 항염증 효과는 알레르기성 기관지 수축이 유도된 기니피그 모델 연구에서 기관지 폐포 세척액 및 비강 내 염증세포 침윤을 유의하게 감소시키는 효과가 확인되었다. 또한 항원 유도로 인한 호산구 이동은 흡입형 엔시펜트린 전처리 시 80% 이상 억제되었다.또한, 시험관 내 연구(in vitro)에서 낭성섬유증 전도 조절 단백(CFTR)을 자극하는 효과가 확인되었으며, 이는 기도의 점액섬모 청소 기능(mucociliary clearance)을 개선할 가능성을 보여주었다.엔시트린 허가사항 중 WARNINGS AND PRECAUTIONS에서 다음과 같이 안내하고 있다. 엔시펜트린 투여를 시작하기 전에, 의료진은 우울증 및/또는 자살 생각 또는 행동의 병력이 있는 환자에게서 엔시펜트린 치료의 이점과 위험을 신중히 평가해야 한다. 환자, 보호자 및 가족에게는 불면, 불안, 우울감, 자살 충동 또는 기타 기분 변화의 발생 또는 악화 여부를 주의 깊게 관찰할 필요성이 있음을 안내하고, 이러한 변화가 나타날 경우 즉시 의료진에게 연락할 것을 권고해야 한다. 이와 같은 사건이 발생한 경우, 의료진은 엔시펜트린 치료의 지속 여부에 대해 신중히 재평가해야 한다.엔시펜트린 치료는 정신과적 이상반응 증가와 관련이 있다. 임상시험에서 엔시펜트린를 투여받은 환자 중 자살 관련 이상반응이 보고되었으며, 그 중 자살 시도 1건 및 자살 사례 1건이 포함되었다. 또한, 통합된 24주 안전성 평가 인구집단에서 가장 흔하게 보고된 정신과적 이상반응은 다음과 같다:불면증은 엔시펜트린 3mg 투여군 6명(0.6%), 위약군 2명(0.3%)이었고, 불안은 엔시펜트린 3mg 투여군 2명(0.2%), 위약군 1명(0.2%)이었다. 우울 관련 반응(우울증, 주요우울증, 우울 기분을 동반한 적응장애 포함)은 엔시펜트린를 투여받은 환자 4명(0.4%)에서 발생하였으며, 위약 투여군에서는 보고되지 않았다.엔시펜트린의 약리 기전은? 엔시펜트린은 PDE3와 PDE4를 동시에 억제하는 이중 억제제로, 이러한 신호전달 경로의 조절을 통해 치료 효과를 유도하는 새로운 흡입형 저분자 약물이다. PDE3는 주로 cAMP를 가수분해하지만, cGMP도 기질로 사용할 수 있는 특성을 지니며, PDE4는 cAMP에 특이적으로 작용하는 효소이다.따라서 두 PDE를 동시에 억제함으로써 세포 내 cAMP 및 cGMP 농도가 모두 상승하게 되고, 이는 기도 평활근 이완, 항염작용, 점액 분비 감소 및 섬모 기능 강화 등 복합적인 생리학적 효과를 유도한다(Figure 3).특히 PDE3와 PDE4는 기도 평활근, 염증세포, 기관지 상피세포에 널리 발현되어 있어, 이들에 대한 동시 억제는 단일 PDE 억제보다 상승적 또는 시너지 효과를 유도할 수 있다. 이러한 작용 특성은 엔시펜트린이 기관지 확장, 기도 염증 조절, 점액섬모 청소 기능(mucociliary clearance)에 걸친 통합적 치료 효과를 발휘할 수 있다. 엔시펜트린(OHTUVAYREⓇ)의 허가 임상은 어떠한가? 엔시펜트의 유효성은 ENHANCE-1 및 ENHANCE-2의 24주간 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조, 병렬군 임상시험을 통해 평가되었다. 이 두 연구에는 중등도에서 중증의 COPD를 가진 총 1,553명의 성인 환자가 등록되었다.ENHANCE-1에서는 763명의 환자가 등록되어 5:3 비율로 OHTUVAYRE 3mg 또는 위약을 표준 제트 네불라이저를 통해 흡입하도록 배정되었다. 등록 시점에서 기관지 확장제 투여 후 예측 FEV1 평균은 52%(범위: 27~85%), FEV1/FVC 비율은 평균 0.52(범위: 0.22~0.71)였다. 또한, 전체 환자의 68%는 LAMA, LABA, 또는 LABA/ICS와 같은 병용 치료를 받고 있었으며, 각각 30%, 18%, 20%가 해당 약제를 사용하고 있었다.ENHANCE-2는 총 790명의 환자를 대상으로 동일한 방식으로 설계되었으며, 5:3 비율로 OHTUVAYRE 3mg 또는 위약을 제트 네불라이저를 통해 하루 두 번 흡입하도록 배정하였다.등록 시점의 평균 예측 FEV1은 51%(범위: 23~81%)였고, FEV1/FVC 비율은 평균 0.52(범위: 0.24~0.71)였다. 이 연구에서도 55%의 환자가 병용 치료를 받고 있었으며, LAMA, LABA , LABA/ICS와 같이 병용 치료를 받고 있었으며, 각각 33%, 7%, 15%가 해당 약제를 사용하고 있었다.두 연구 모두에서 주요 평가변수였던 12주차 FEV₁의 시간-농도 곡선 면적(AUC₀–12h)은 위약 대비 유의하게 개선되었다. ENHANCE-1 및 ENHANCE-2 연구에서는 모든 환자를 대상으로 베이스라인 시점과 12주차에 걸쳐 12시간 동안 연속 폐기능 검사(serial spirometry)가 수행되었다. ENHANCE-1의 12주차 연속 폐기능 검사 결과는 trough FEV1은 아침 투약 직전 마지막으로 측정된 FEV1 값으로 정의되었다.12주차 시점에서 위약 대비 평균 아침 trough FEV1의 개선치는 ENHANCE-1에서 35mL (95% 신뢰구간: 14, 68), ENHANCE-2에서는 49 mL(95% 신뢰구간: 19, 80)로 나타났으며, 이는 ENHANCE-1에서 통계적으로 유의하였으나, ENHANCE-2에서는 분석 단계(hierarchical testing) 상위 단계의 실패로 인해 통계적 유의성이 확보되지 않았다. St. George’s 호흡기 설문지(SGRQ)를 통해 두 시험에서 시행되었으며, SGRQ 반응률은 점수가 4점 이상 개선된 경우로 정의되었다. ENHANCE-1에서 24주차 시점의 SGRQ 반응률은 OHTUVAYRE 투여군에서 58.2%, 위약군에서 45.9%로 나타났고, 이에 대한 Odds Ratio는 1.49(95% CI: 1.07, 2.07)로 통계적 유의성이 있었다.반면, ENHANCE-2에서는 OHTUVAYRE 투여군의 반응률이 45.4%, 위약군이 50.3%였으며, Odds Ratio는 0.92(95% CI: 0.66, 1.29)로, 통계적 유의성은 나타나지 않았다.엔시펜트린의 예상되는 쟁점은 무엇인가? 현재까지의 COPD 치료 전략은 주로 기관지 확장제 및 항염증 흡입제에 기반하였으며, 증상 완화와 급성 악화의 예방을 목표로 했다.그러나 일부 환자에서는 기존 약물요법으로 충분한 치료 효과를 얻지 못하거나, 흡입기 사용에 대한 어려움으로 치료 순응도가 저하되는 문제가 지속적으로 제기되어 왔다.엔시펜트린은 이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 약제로, PDE 3와 PDE4를 동시에 억제하는 최초의 흡입형 치료제이다. PDE3 억제를 통해 기관지 평활근을 이완시켜 기관지 확장 효과를 유도하고, PDE4 억제를 통해 염증세포에서의 사이토카인 분비 및 염증 반응을 억제함으로써 항염 효과를 나타낸다. 이러한 이중 작용은 단일 기전 약물에 비해 증상 개선 및 염증 조절에 있어 시너지 효과를 기대할 수 있다.엔시펜트린은 제트 네뷸라이저를 통해 투여되는 제형으로, 흡입기 사용이 어려운 고령 환자나 협조가 부족한 환자에게 유용한 대안이 될 수 있다. 또한 기존 유지 치료제(LABA, LAMA, ICS)와 병용 가능하며, 특히 기존 치료에 반응이 불충분한 환자에게 추가적인 임상적 혜택을 제공할 수 있다.다만, 단시간 작용성 기관지 확장제(SABA/SAMA)에 비해 작용 발현 속도가 느리기 때문에 급성 증상 완화에는 적합하지 않으며, 휴대성과 투여 시간(약 5–7분) 측면에서도 일상 생활에서 제한점이 존재한다.임상적으로는 두 건의 ENHANCE-1 및 ENHANCE-2 3상 무작위 위약 대조 시험을 통해 엔시펜트린의 유효성과 안전성이 평가되었다. ENHANCE-1에서는 폐기능 개선과 건강 관련 삶의 질 향상(예: SGRQ 점수)의 통계적 유의성이 입증되었으며, 탈락률도 낮아 근거 수준이 높은 연구로 간주된다. 반면 ENHANCE-2는 지역적 인구 구성의 차이 및 통계적 유의성 부족으로 인해 지원적 자료(supportive evidence)로 해석되었으며, 두 연구가 동일한 근거 수준으로 채택되지는 않았다.현재 엔시펜트린은 미국 FDA로부터 승인을 받았으나, 유럽 EMA에서는 정식 승인을 획득하지 못한 상태이다. 이와 같은 규제 환경은 약물의 글로벌 접근성 및 보급에 있어 중요한 장애가 되고 있다.결론적으로, 엔시펜트린은 기전적 이점을 바탕으로 기존 치료의 한계를 보완하고, 특정 환자군에서 치료 옵션의 다양성을 확대할 수 있는 약제로 평가된다. 향후 유럽 EMA 승인과 후속 임상 연구와 실제 임상에서의 사용 경험이 축적됨에 따라, 이중 PDE 억제제는 COPD 약물 치료의 새로운 전환점을 제시할 수 있을 것으로 기대해 본다.참고문헌 1. Isaac Levy et al. “Phosphodiesterase function and endocrine cells: links to human disease and roles in tumor development and treatment” Curr Opin Pharmacol. 2011;11(6):689–697. 2. Nardini et al. “COPD: maximization of bronchodilationMultidisciplinary Respiratory Medicine” 2014, 9:50. 3. James F Donohue et al. “Ensifentrine as a Novel, Inhaled Treatment for Patients with COPD“ International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2023:18. 4. Rinzhin T et al. “Advancing Obstructive Airway Disease Treatment: Dual PDE3/4 Inhibition as a Therapeutic Strategy“ Cells 2025, 14, 659. 5. Nicola A. Hanania, Bartolomé R. Celli, ”Phosphodiesterase Inhibition as a Therapeutic Strategy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Where We Have Been and What Lies Ahead“ Chronic Obstr Pulm Dis. 2025; 12(1): 82-92. 6. COPD 진료지침 대한결핵 및 호흡기학회 2024 개정. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

[데일리팜=황병우 기자] "초고령사회의 진입으로 향후 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자는 계속 늘어날 것이다. 고령화 시대에 환자는 증가할 수밖에 없는 만큼 조기 발견과 함께 고위험군 환자가 악화되지 않도록 하는 치료도 중요하다."지난해 말 국내 COPD 진료 지침이 6년 만에 개정되면서 COPD 환자 분류가 간소화되고 치료 전략 수립에 혈중 호산구 수치 기준이 추가됐다.핵심은 이전 진료지침보다 간략하게 만들어 임상현장에서 치료를 손쉽게 하는 것이다. 저위험군과 고위험군 두 그룹을 나눠 초기 치료 전략을 직관적으로 구분했다.관련분야 최신 지견을 가진 박용범 강동성심병원 호흡기내과 교수(COPD 진료지침 개정위원장)는 COPD 환자 증가에 따른 적절한 치료 접근과 제도 개선의 필요성을 강조했다.COPD는 숨을 쉬는 데 필요한 ‘기도’나 폐의 가장자리의 폐포에 이상이 생기는 질환으로 흡연뿐만 아니라 실내외 공기오염, 직업적 질환, 유전적 요소 등이 작용한다.박용범 강동성심병원 호흡기내과 교수국내 국가영양조사 기준 40세 이상의 인구에서 약 13% 정도의 COPD 유병률을 보이며, 고령화와 관련이 있어 우리나라의 65세 이상의 남성에서는 2명 중 1명이 COPD를 겪고 있는 것으로 알려져 있다.박 교수는 "COPD 유병률이 12%로 높게 나타나지만, 건강보험심사평가원 기준 많으면 5% 정도만 COPD로 진단받은 것으로 나타났다. 또 그중 2% 이내만 환자로 등록되어 병원에서 관리되고 있다"고 설명했다.그래서 COPD 치료에 있어 가장 강조되는 부분은 조기진단이다. 이 때문에 대한결핵 및 호흡기학회에서는 폐 기능 검사의 국가건강검진 도입의 필요성을 정부에 제안하고 있다.질환이 많이 진행된 상태에서 치료하게 된다면 약제도 많이 필요하고, 악화로 인한 개인의 부담뿐만 아니라 국가 전체적인 부담도 커진다는 지적이다. 실제 국내에서 COPD 환자의 사회·경제적 부담에 대해 조사 결과 약 1조4000억 정도로 추정된다.박 교수는 "병원에서 진료받는 환자들로만 사회경제적 부담이 1조4000억에 달할 만큼 매우 큰 부담이고 이러한 환자들을 조기에 발견하는 것이 매우 중요하다고 생각한다"고 밝혔다.COPD는 진단되면 사회·경제적 부담이 큰 질환임에도 일반 국민도 질환에 대해 잘 모르는 만큼 국가검진을 통해 조기진단이 필요하다는 의미다.그는 "폐 기능 검사가 국가건강검진으로 시행된다면 COPD뿐만 아니라 천식이나 폐섬유증 등 폐기능이 떨어지는 모든 질환을 알 수 있다"며 "조기진단으로 증상이 있는 환자에서는 약물 치료를 시행하거나, 예방접종이나 흡연 등 위험인자 관리, 운동과 같은 재활을 통해 질환의 진행 및 악화를 막을 수 있다"고 강조했다.6년만 COPD 진료지침 개정…3개 환자군서 저‧고위험군 단순화국내뿐만 아니라 전세계 COPD 가이드라인에서도 폐 기능 검사는 진단에 필수적이라고 명시되어 있다.지난해 12월, 6년 만에 개정된 국내 COPD 지침은 진단된 환자를 빠르게 치료 및 관리하기 위해 환자 분류가 간소화되고 치료 전략 수립에 혈중 호산구 수치 기준이 추가됐다.기존 2018년 진료 지침에서는 COPD 환자를 FEV1(1초간 호기량), 지난해 악화 횟수, mMRC(호흡곤란점수), CAT(COPD 평가 검사)를 기준으로 총 3개 환자군으로 분류했다면, 이번에 개정된 진료 지침에서는 지난해 악화 횟수에 따라 고위험군과 저위험군 2가지로 구분했다.박 교수는 "3~4년 사이에 LABA+LAMA 복합제가 LABA 또는 LAMA 단일제보다 삶의 질, 폐기능, 증상 개선, 악화 빈도 감소 면에서 더 우수하다는 것이 알려져 저위험군을 나눌 필요성이 줄어들었다"며 "저위험군과 고위험군 두 그룹으로 나누고, 이에 따른 초기 치료 전략을 개정했다"고 설명했다.직관적으로 진료지침이 개정됐지만 강조되는 부분도 있다. 개정된 진료지침에서는 악화력이 중요한 변수로 꼽혔고, 약물 치료의 경우 혈중 호산구 수치 기준이 추가됐다.이에 따라 고위험군에서는 혈중 호산구 수치가 300/㎣ 미만이면 LABA+LAMA, 이상이면 ICS+LAMA+LABA 3제 요법을 권고했다.박 교수는 "고위험군 환자 중 혈중 호산구 수치가 300/㎣ 이상인 환자에서 흡입 스테로이드(ICS)에 대한 반응이 좋은 것으로 알려져 이 경우 ICS 사용을 권고하고 있다"며 "특히 ICS+LAMA+LABA를 하나로 묶은 3제 요법이 환자의 사망률 감소, 폐기능 개선, 삶의 질 개선 등 효과가 증명됐기 때문에, 고위험군 환자에서 3제요법을 권고하고 있다"고 언급했다."교육 중요한 COPD 흡입기 치료…3제요법 순응도 강점" 대표적인 COPD 3제요법으로는 트렐리지 엘립타(플루티카손 푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤)가 있다.트렐리지 3제 요법은 IMPACT 3상 임상에서 LAMA+LABA 2제 요법 투여군 대비 치료 중 전체 원인에 의한 사망 위험을 42% 감소시킨 것으로 나타났다.추가 사후 분석(Post-hoc)에서도 트렐리지 3제요법 투여군은 LAMA+LABA 2제요법 투여군 대비 치료 중/치료 외 전체 원인에 의한 사망 위험을 38% 감소시킨 것으로 조사됐다.박 교수는 "전체 임상시험 결과에서 고위험군 환자들은 3제 요법을 써도 절반 정도는 계속 증상을 가지고 있고, 악화도 경험하며, 호흡 곤란도 계속 겪는다"며 "그럼에도 이전 약제들과 비교했을 때 새롭게 나온 3제 약제들, 특히 하나의 디바이스에 3가지 약제가 포함된 제형(트렐리지)은 환자들이 사용하기에 훨씬 편하다"고 언급했다.실제 COPD 치료와 관련해 화두 중 하나는 복약 순응도다. 고혈압이나 당뇨와 달리 경구 복용이 아니고 대부분 흡입제를 써야 하기 때문에 환자를 설득하거나 관리하는데 어려움이 있기 때문이다. 또 흡입제를 잘 쓰지 못할 경우 효과가 떨어져 교육도 강조된다.그는 "예전에는 3제 요법을 시행하기 위해서는 두 가지 약제를 써야 했지만 이제 하나의 디바이스로 3가지 약제를 한 번에 골고루 흡입할 수 있다는 장점이 있다"며 "이전에 두 가지 디바이스를 썼거나 LABA+LAMA 2제요법을 썼던 환자들에서 3제 요법을 처방하면 증상도 좋아지고 악화력도 줄어들게 된다"고 말했다.끝으로 박 교수는 COPD 환자가 늘어나는 환경에서 조기진단의 중요성을 재차 강조했다.그는 "우리나라는 현재 2~5%의 환자만 관리되고 있으며, 나머지 95~98%는 본인이 COPD를 앓고 있다는 사실조차 인지하지 못하고 있다"며 "중증으로 넘어가 악화가 시작되면 사회·경제적 부담이 많이 늘어나는 만큼 COPD 조기진단 방법을 마련해야 한다"고 덧붙였다.

[데일리팜=이혜경 기자] 삼아제약이 포르모테롤푸마르산염 성분의 정제인 '삼아아토크정'과 '삼아아토크정20마이크로그램'을 수출용으로 전환했다.식품의약품안전처는 지난 2020년 12월 23일 포르모테롤푸마르산염 성분 정제·시럽제 등 16품목에 대한 임상재평가를 공고했으며, 1986년 최초 허가 품목인 삼아제약의 삼아아토크정, 삼아아토크건조시럽과 삼아아토크정20마이크로그램 등 3품목을 제외하고 나머지 품목은 모두 허가를 자진 취하했다.현재 삼아아토크만 임상재평가가 진행중인 상태였는데, 삼아제약은 정제에 대한 생산을 중단하고 건조시럽제에 대한 임상재평가만 진행하기로 한 것이다.삼아제약 관계자는 18일 데일리팜과 통화에서 "삼아아토크 정제의 경우 과거 공급중단보고를 하고 생산을 하지 않는 상황"이라며 "현재 판매되는 제품도 없고, 허가는 유지하면서 수출용으로 전환을 한 상황"이라고 했다.그는 "임상재평가는 건조시럽제로만 진행하고 있다"고 덧붙였다.한편 삼아제약은 임상재평가 당시 3개 적응증 중 최초 기관지천식, 급만성 기관지염에 대해 임상시험 계획서를 제출했으나, 보완자료 미제출 등으로 인해 행정처분 조치 이후 급성기관지염에 대해서만 임상시험을 진행 중이다.임상재평가를 진행하면서 2023년 허가사항도 시럽제·정제 급성기관지염의 기도폐쇄성 장애에 의한 호흡곤란 등 여러 증상의 완화로 축소됐다.또 정제에 대한 용법·용량이 삭제되면서 11세 이하 소아에게 1일 체중 kg당 4㎍을 2∼3회 분할 경구투여로만 허가사항이 변경됐다.한편 지난 2010년 식약처는 미국 FDA 분석 근거에 따라 포르모테롤 등 지속성베타효능제(Long-Acting Beta-Agonists, LABA)에 대해 단독으로 천식 환자에 사용하지 말도록 권고한 바 있다.FDA는 단독 사용 시 중증의 천식 증상 악화 위험이 증가할 수 있다는 연구 결과를 토대로 이 같은 지침을 내렸다. 이 내용은 현재 허가사항에도 반영돼 있다.

[데일리팜=손형민 기자] 중증 천식에 허가된 생물학적제제 매출이 4년새 약 2배가 늘었다. 사노피와 리제네론이 개발한 듀피젠트는 시장 점유율 70%를 기록하며 독주 채비를 갖췄다. 듀피젠트는 천식뿐만 아니라 아토피, 호산구성식도염 등에서 다양한 적응증을 추가하며 매출 증대를 이뤄냈다.파센라, 졸레어, 누칼라 등도 2020년부터 매출이 지속 증가하고 있는 것으로 나타났다. 이들은 듀피젠트가 확보한 염증 질환 적응증을 대상으로 다양한 임상 연구를 진행하고 있다. 이 시장에 가장 늦게 출시된 테즈파이어도 시장 안착에 성공했다.듀피젠트 시장 선두...중증 천식 바이오의약품 선전11일 글로벌제약사 실적 자료에 따르면 중증 천식을 타깃하는 생물학적제제 5종의 시장 규모는 205억7700만 달러(약 30조원)로 전년 대비 20% 늘었다.증증 천식 생물학적제제 시장은 꾸준히 성장하고 있다. 2020년 38억4100만 달러였던 천식 생물학적제제 시장은 이듬해 57억4900만 달러로 50% 증가했다. 지난 2022년에는 131억 4000달러를 기록하며 100억 달러를 돌파했고 지난해에는 200억 달러 매출 이상을 기록했다.중증 천식에는 인터루킨(IL)을 타깃하는 노바티스 졸레어와 GSK 누칼라, 아스트라제네카 파센라, 사노피 듀피젠트와 인간 흉선 기질상 림포포에틴(TLSP)을 타깃하는 아스트라제네카의 테즈파이어 등 다양한 생물학적제제가 활용되고 있다.이들은 모두 꾸준한 성장세를 나타내고 있다. 중증 천식은 일반 천식과 달리 증상 조절이 어려워 경구용 스테로이드(OCS)나 생물학적제제 등 더 많은 약제를 사용해야 한다.생물학적제제는 경구용 스테로이드에 대한 의존도를 낮출 수 있고 천식 악화율이나 폐기능이 개선될 수 있다. 문제는 약가가 높다는 점인데 비용 부분만 제외하면 장점이 많은 약제다. 이 제제들은 유효성이 높고 부작용이 낮다는 장점이 있다.이 시장 선두는 듀피젠트다. 듀피젠트의 지난해 매출은 131억1000만 유로(약 19조7000억원, 142억5300만 달러)로 2023년 107억1500만 유로보다 23% 증가한 것으로 집계됐다. 듀피젠트는 지난해 시장 점유율 69%를 기록하고 있는 것으로 나타났다. 듀피젠트는 천식 적응증을 타깃하는 생물학적제제 중 가장 높은 매출을 기록하고 있다.듀피젠트는 2형 염증의 주요 원인 물질인 IL-4, IL-13의 신호 전달을 표적하는 최초의 생물학적제제다. 사노피와 리제네론의 글로벌 협업 계약에 따라 공동개발된 듀피젠트는 국내를 비롯해 미국, 캐나다, 유럽, 일본, 호주 등 여러 국가에서 천식 치료제로 시판 허가를 받았다.생물학적제제 '듀피젠트'인터루킨을 타깃하는 생물학적제제가 다수 등장했지만, 듀피젠트의 입지는 공고하다. 이 치료제는 IL-4와 13에 작용하는 다양한 염증성 질환 적응증을 추가하며 치료 범위를 넓히고 있기 때문이다.듀피젠트는 2017년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 아토피피부염 적응증을 허가 받은데 이어 이듬해 중등증 이상 천식 환자에 승인되며 처방 범위가 넓어졌다. 현재 미국에서 모든 연령을 대상으로 한 천식 치료제는 듀피젠트가 유일하다.2018년 글로벌 시장에 출시된 듀피젠트는 매출 성장세를 이어나가고 있다. 듀피젠트는 2023년에 107억1500만 유로를 기록하며 한 해 매출이 100억 유로를 초과했다.지난해에도 듀피젠트의 성장세는 돋보였다. 듀피젠트의 작년 매출은 131억1000만 유로를 기록했는데, 이는 2022년과 비교하면 59% 늘어난 수치다.듀피젠트 경쟁 품목들도 나란히 성장세다른 생물학적제제들도 듀피젠트 만큼 큰 성장세는 보이지 못하고 있지만 꾸준히 매출이 늘어나고 있다.생물학적제제 '누칼라'GSK '누칼라'의 매출은 지난해 23억800만 달러(약 3조3000억원, 17억8400만 파운드)로 2023년보다 7% 늘었다.누칼라는 2020년 12억8600만 달러를 기록한 이후 성장세를 거듭하며 2023년에는 20억 달러 매출을 돌파했다.누칼라는 IL-5를 억제하는 생물학적제제다. 아토피, 천식 등 Th2 매개 염증질환은 Th2 세포의 과도한 면역반응으로 발생하는데 IL-5를 비롯해 IL-4와 13을 억제하는 치료제들이 효과적인 것으로 알려진다.GSK는 누칼라의 적응증 확대를 모색하고 있다. 누칼라는 최근 만성폐쇄성폐질환(COPD)임상에서 유효성을 확인했다. 임상은 천식이 없는 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 대상으로 중등증/중증 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 방식으로 진행됐다.임상 결과, 누칼라는 1차 목표점인 중등증/중증 연간 악화율을 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다.아스트라제네카의 '파센라'는 2023년 매출 15억5300만 달러에서 지난해 16억8900만 달러(약 2조5000억원)로 9% 증가했다.파센라는 2021년 10억 달러를 돌파한 이후 매출이 소폭이지만 지속 증가세를 보이고 있다. 2021년에는 12억5800만 달러, 2022년에는 13억9600만 달러를 기록했다.파센라는 호산구의 IL-5 수용체 알파에 직접 결합해, 혈액·조직 호산구의 신속한 고갈을 유도하는 기전의 생물학적제제다.아스트라제네카는 COPD와 만성부비동염과 호산구성 과잉 증후군을 포함한 여러 질병에서 파센라의 가능성을 확인하고 있다. 현재 COPD 환자를 대상으로 임상3상 연구가 진행 중이다.생물학적제제 '테즈파이어'아스트라제네카의 또 다른 생물학적제제 ‘테즈파이어’는 지난해 매출 6억8400만 달러(약 1조원)를 기록하며 시장 안착에 성공했다. 이는 지난해보다 98% 증가한 수치다. 2022년 시장에 등장한 테즈파이어는 현재 중증 천식 치료에만 허가된 상황이다.테즈파이어는 기도 염증을 유발하는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)에 결합하는 항-TSLP 단클론 항체 치료제다. 타 생물학적제제들은 IL-5, lgE 등을 억제하지만 해당 기전을 타깃하는 건 테즈파이어가 최초다.노바티스의 졸레어는 지난해 16억4300만 달러(약 2조4000억원)로 전년보다 12% 늘었다. 졸레어는 지난 2022년 13억6500만 달러를 기록하며 전년보다 4% 감소했지만 이후 3년간은 매출이 상승세를 나타냈다.다만 졸레어는 타 생물학적제제 외에 바이오시밀러와의 경쟁이 심화될 전망이다. 최근 셀트리온은 미국과 유럽, 캐나다 등에 졸레어 바이오시밀러 ‘옴리클로’를 시장에 내놓았다. 또 생물학적제제 싱케어를 보유하고 있는 이스라엘 테바와 미국 바이오기업들도 졸레어 바이오시밀러를 개발하고 있다.

[데일리팜=손형민 기자] 난치성 질환을 정복하기 위한 생물학적제제의 적응증 확대가 올 한해도 계속된다. 제약업계는 허가받은 아토피, 천식, 건선, 염증성장질환뿐만 아니라 만성부비동염 결절성 발진, 만성폐쇄성폐질환(COPD) 등 다양한 염증성 질환을 타깃하기 위해 생물학적제제의 추가 임상을 진행하고 있다.생물학적제제는 단백질, 항체, 뉴클레오티드, 세포 등 병원 미생물 기반으로 제조되는 의약품이다. 이 제제는 특정 단백질이나 세포에 특이적인 효과를 나타내 질병을 치료할 수 있으며 화학 제제 대비 낮은 부작용이 강점이다.생물학적제제, COPD 적응증 확대 모색 GSK '누칼라'21일 관련 업계에 따르면 GSK는 이달 자사 생물학적제제 ‘누칼라’의 COPD 적응증 추가 건을 미국 식품의약국(FDA)에 접수했다. FDA는 처방의약품 수수료법(PDUFA)에 따라 올해 5월까지 누칼라의 허가 승인 여부를 결정한다.누칼라는 인터루킨(IL)-5를 억제하는 생물학적제제다. 아토피, 천식 등 Th2 매개 염증질환은 Th2 세포의 과도한 면역반응으로 발생하는데 IL-5를 비롯해 IL-4와 13를 억제하는 치료제들이 효과적인 것으로 알려진다. 현재까지 COPD 적응증을 확대에 성공한 건 사노피와 리제네론이 개발한 IL-4와 13 억제제인 듀피젠트가 유일하다.GSK 역시 이에 그치지 않고 누칼라의 COPD 적응증 확보도 모색하고 있다.누칼라는 임상에서 유효성을 확인했다. 임상은 천식이 없는 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 대상으로 중등도/중증 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 방식으로 진행됐다.임상 결과, 누칼라는 1차 목표점인 중등도/중증 연간 악화율을 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다.누칼라뿐만 아니라 다른 생물학적제제들도 COPD 적응증 확대를 모색하고 있다.아스트라제네카 '파센라'아스트라제네카는 생물학적제제 '파센라'를 COPD와 만성부비동염과 호산구성 과잉 증후군을 포함한 여러 질병에 대한 가능성을 확인하고 있다. 파센라는 호산구의 IL-5 수용체 알파에 직접 결합해, 혈액·조직 호산구의 신속한 고갈을 유도하는 기전의 생물학적제제다.다만 파센라는 2019년 공개된 GALATHEA, TERRANOVA 2건 임상 연구에서 COPD에 유효성을 입증하지 못한 바 있다.아스트라제네카는 혈중 호산구 수치가 높은 환자를 대상으로 파센라의 이점이 일부 있다는 점을 확인한 만큼 세번째 임상3상 연구를 진행하고 있다. 600명 이상의 COPD 환자를 대상으로 진행 중인 임상3상 RESOLUTE 연구는 올해 6월 종료될 예정이다.아스트라제네카는 암젠과 공동개발한 생물학적제제인 '테즈파이어'의 COPD 적응증 확대도 모색하고 있다. 테즈파이어는 기도 염증을 유발하는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)에 결합하는 항-TSLP 단클론 항체 치료제다. 타 생물학적제제들은 IL-5, lgE 등을 억제하지만 해당 기전을 타깃하는 건 테즈파이어가 최초다. 현재 테즈파이어는 중증 천식 치료에만 허가된 상황이다.만성부비동염·결절성 발진 등 염증성 질환 타깃 임상도 계속일라이릴리 '엡글리스'주요 제약바이오업계는 만성부비동염과 결절성 발진 등의 염증성 질환 영역에서도 생물학적제제의 가능성을 확인 중이다.일라이릴리는 새로운 생물학적제제 ‘엡글리스’를 통해 비용종을 동반한 만성부비동염 임상3상을 진행 중이다. 엡글리스는 IL-13을 억제하는 생물학적제제로 현재 아토피피부염에 허가된 바 있다.지난해 8월 릴리는 국내를 비롯해 다국가 임상3상을 승인받고 만성부비동염 성인을 대상으로 엡글리스의 유효성과 안전성을 평가한다.부비동염은 코 주위의 얼굴 뼈 속에 있는 빈 공간인 부비동이 제대로 환기, 배설되지 않아 염증이 발생하는 질환이다. 농성 분비물이 고이면서 염증이 심해져 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 질병의 기간이 4주 미만일 경우에는 급성 부비동염, 3개월 이상 지속될 경우에는 만성 부비동염으로 정의된다.GSK는 누칼라 후속 생물학적제제인 ‘데페모키맙’의 임상에서 긍정적인 효과를 확인했다. 데페모키맙은 IL-5에 대한 높은 결합 친화도와 효능을 가진 최초의 초지속형 생물학적 제제 후보물질이다.데페모키맙은 ANCHOR 임상3상에서 주요 평가변수를 충족하는데 성공했다. 자세히 살펴보면 데페모키맙 투여군은 위약 투여군 대비 비용종 크기와 비폐색이 크게 감소했다.사노피·리제네론 '듀피젠트'듀피젠트는 지난해 결절성 발진을 생물학적제제 중 최초로 허가받았다.결절성 발진은 2형 염증과 함께 나타나는 만성 피부 질환이다. 이 질환은 극심한 가려움증으로 인해 여러 염증성 피부 질환 중 환자 삶의 질에 큰 영향을 주는 것으로 알려져 있다.이 질환에는 흔히 고용량 국소 스테로이드제가 처방되지만 장기 사용 시 안전성 위험이 있다. 스테로이드를 장기 복용하게 되면 피부 위축, 감염, 시야흐림, 시력장애 등 다양한 부작용이 나타날 수 있다.PRIME 임상 결과, 듀피젠트는 12주, 24주 시점에 결절 감소 효과가 나타났으며 24주 시점에 WI-NRS 4점과 결절성 양진 글로벌 척도(IGA PN-S) 0점 또는 1점을 달성한 환자 비율은 48%로 위약군 18% 대비 유의하게 높았다.현재 듀피젠트는 결절성 발진을 비롯해 호산구성 식도염, 천식, 아토피, COPD 등에 허가된 상황이다.듀피젠트가 2형 염증에 의해 촉발되는 질환에 강점을 나타내며 향후 비슷한 기전으로 유발되는 질환에 대한 적응증 추가가 기대되는 상황이다.사노피와 리제네론은 만성특발성두드러기(CSU), 만성소양증(CPUO), 수포성 유천포창(BP) 등의 적응증 확보를 목표로 듀피젠트의 임상3상 연구를 진행 중이다.

[데일리팜=손형민 기자] 알츠하이머병, 페닐케톤뇨증, 만성폐쇄성폐질환 등 미충족 수요가 높은 난치성 질환 신약들이 내년 미국 식품의약국(FDA) 허가 도전에 나선다. 국내 기업 중 에이치엘비 표적항암제 리보세라닙의 간암 1차치료 허가 여부가 내년 3월 안에 결정될 예정이다.자가주사 투여까지…진화하는 알츠하이머병 신약에자이·바이오젠의 알츠하이머병 치료제 '레켐비'31일 관련 업계에 따르면 에자이는 알츠하이머병 신약 레켐비의 피하주사 제형 개발을 완료하고 내년 FDA 허가에 도전한다. 기존 레켐비 정맥주사(IV) 제형은 2주 간격으로 투약해야 하지만, 피하주사는 자가 투여를 통해 주 1회 유지요법 치료를 할 수 있다레켐비는 에자이와 바이오젠이 개발한 알츠하이머병 치료제다. 이 치료제는 초기 알츠하이머병 환자의 인지 기능 저하 속도를 늦춰 질환 진행을 막을 수 있다.레켐비 임상에서 초기 알츠하이머병 환자에게 유효성을 확인한 만큼 자가주사 제형이 허가된다면 사용량이 크게 늘어날 것으로 분석된다.레켐비는 지난해 1월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 가속승인된 이후 추가 임상을 거쳐 같은해 7월 정식 승인됐다. 이후 8월에는 일본에서 허가됐으며 올해 1월과 5월에는 중국과 한국에서 허가를 얻어냈다.그간 알츠하이머병은 치료제 미개척 분야 중 하나였다. 알츠하이머병은 아밀로이드 베타로 인해 발생하는 질환이라는 가설이 등장한 이후 이를 타깃하는 약물이 개발되기도 했지만 효과가 없었다.그 가운데 등장한 약이 에자이의 '아두헬름'이었다. 아밀로이드 베타 가설에 대한 의심이 높은 상황이었기 때문에 치료제에 대한 신뢰도가 높지 않았지만 효과는 있었다. 다만 아두헬름은 높은 가격과 부작용 발생 우려로 인해 시장에서 철수했다.이후 양사는 이에 그치지 않고 레켐비를 개발해 냈다. 레켐비의 등장으로 기존 증상 완화 위주의 치료에서 나아가 보다 근본적인 치료가 가능해지면서 치매 정복에 대한 기대감이 높아지고 있다.레켐비는 임상3상 Clarity AD 연구에서 알츠하이머병 질병 진행 속도를 위약군 대비 27% 지연시키는 효과가 있는 것으로 나타났다.그간 알츠하이머병 영역에 치료제가 없었던 만큼 레켐비의 쓰임새가 커질 것이라는 게 전문가들의 공통된 의견이다.에자이는 주 1회 투여가 가능한 자가주사 제형 허가에피하 자가주사제에 대한 FDA 허가신청 순차제출(rolling submission) 절차를 개시한 상태이다.희귀질환 신약후보물질 미국서 승인 대기미국 제약바이오기업 PTC 테라퓨틱스는 희귀 대사 질환인 페닐케톤뇨증(PKU) 신약후보물질인 '세피압테린’ 허가 도전에 나선다. 이 회사는 지난 10월 미국 식품의약국(FDA)에 신약허가신청서(NDA)를 제출했으며 처방의약품 수수료법(PDUFA)에 따라 내년 7월 내에 허가 여부가 결정된다.세피압테린은 여러 생물학적 물질의 대사에 관여하는 핵심 효소 보조 인자인 테트라하이드로비옵테인 경구제다. 테트라하이드로비옵테인은 페닐케톤뇨증 환자의 혈중 페닐알라닌 농도를 감소 감소시키는 것으로 알려진다.페닐케톤뇨증은 단백질에 2%에서 5%가량 함유돼 있는 페닐알라닌을 분해하는 효소의 결핍으로 경련과 발달장애를 일으키는 상염색체성 유전 대사 질환이다. 환자들은 일반인에 비해 선천적으로 저하돼 지능 장애, 연한 담갈색 피부와 모발, 경련 등이 발생하는 것으로 알려진다.허가 신청 기반은 임상 3상 ‘APHENITY’ 연구다. 임상에서 세피압테린 투여군 페닐알라닌 수치가 평균 63% 감소한 것으로 나타났다.자세히 살펴보면 환자의 84%가 치료 가이드라인에 따른 기준치인 페닐알라닌 360µmol/L 미만에 도달하는 등 대다수의 참가자가 수치 조절에 성공했다.COPD를 정복하기위한 제약업계의 움직임도 계속되고 있다. GSK는 이달 자사 생물학적제제 ‘누칼라’의 COPD 적응증 추가 건을 FDA에 접수했다. FDA는 PDUFA에 따라 내년 5월까지 누칼라의 허가 승인 여부를 결정한다.GSK '누칼라'누칼라는 인터루킨(IL)-5를 억제하는 생물학적제제다. 아토피, 천식 등 Th2 매개 염증질환은 Th2 세포의 과도한 면역반응으로 발생하는데 IL-5를 비롯해 IL-4와 13를 억제하는 치료제들이 효과적인 것으로 알려진다.GSK는 이에 그치지 않고 COPD 적응증 확보도 모색하고 있다. 현재까지 생물학적제제 중 COPD 적응증을 확보한 건 IL-4와 13을 동시타깃하는 듀피젠트가 유일하다.누칼라는 임상에서 유효성을 확인했다. 임상은 천식이 없는 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 대상으로 중등도/중증 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 방식으로 진행됐다.임상 결과, 누칼라는 1차 목표점인 중등도/중증 연간 악화율을 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다.리보세라닙, FDA 신약 등극할까…허가 재도전에이치엘비는 중국 파트너사 항서제약과 함께 FDA 허가 재도전에 나선다.에이치엘비와 항서제약은 종양 내 신생혈관 형성에 관여하는 혈관내피세포성장인자수용체2(VEGFR2) 억제제 리보세라닙과 면역항암제 캄렐리주맙 병용요법을 통해 간암, 담도암 등 여러 고형암에서 임상적 효능을 평가하고 있다.다만 에이치엘비는 지난 5월 리보세라닙과 항서제약의 면역항암제 캄렐리주맙 병용요법의 간암 1차치료제 허가 신청에 대해 FDA로부터 CRL을 수령했다고 밝힌 바 있다.CRL 수령의 주된 이유로는 당초 캄렐리주맙의 제조 시설과 임상 주요 사이트를 확인하는 BIMO(바이오리서치모니터링)에서 지적사항이 발생한 것으로 알려졌는데 당시 항서제약 측은 시설 이슈 때문이라고 설명했다. BIMO 실사는 FDA가 신약 승인 과정에서 임상병원, 임상시험수탁기관(CRO)을 방문해 데이터의 신뢰도와 규제 준수 여부를 확인하는 절차다에이치엘비는 최근 FDA의 BIMO 결과 ‘보완할 사항 없음(NAI)’ 판정을 받았다. 이에 FDA는 내년 3월까지 리보세라닙과 캄렐리주맙 병용요법의 허가 여부를 결정하게 된다.리보세라닙과 캄렐리주맙 병용요법은 간암 1차치료제 중 가장 긴 생존기간 혜택을 입증했다. CARES-310로 명명된 연구는 이전에 치료 전력이 없는 간암 환자를 대상으로 리보세라닙+캄렐리주맙 병용요법의 유효성을 평가하는 임상이다. 임상은 리보세라닙+캄렐리주맙 병용요법을 간암 표준치료제로 활용되는 넥사바 단독요법과 유효성을 비교하는 방식으로 진행됐다.최종 임상 결과, 리보세라닙+캄렐리주맙의 전체생존기간(OS) 중앙값은 23.8개월을 기록했다. 이는 지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에 공개된 결과보다 1.7개월 연장된 수치다. 고혈압 등 치료 관련 이상반응은 관리가능한 수준으로 나타났다. 치료중단 비율은 리보세라닙 병용요법에서 4.4%, 대조군에서 4.8%로 집계됐다.

이지석 남산내과 원장 [데일리팜=손형민 기자] “만성폐쇄성폐질환(COPD)에는 다양한 치료옵션이 나와있지만, 진단이 잘 이뤄지지 않아 치료율이 낮은 상황입니다. 고혈압이나 당뇨병, 이상지질혈증 등은 건강검진을 통해 대부분 진단이 가능한데, 같은 만성 질환인 COPD의 경우 진단이 어려워 환자 수는 빙산의 일각에 불과합니다.”이지석 남산내과 원장은 최근 데일리팜과 만난 자리에서 COPD 치료현황에 대해 이같이 평가했다.COPD는 중년 이후 일상생활을 할 때 숨이 차는 증상이 나타나는 질환이다. 이 질환은 나이가 많고 흡연력이 있는 사람들에게서 주로 발생하는 것으로 알려진다. 처음에는 가벼운 호흡 곤란과 함께 기침이 나타나며, 병이 진행되면 호흡 곤란이 심해진다. COPD를 방치했을 경우 폐뿐만 아니라 심장 기능도 떨어지는 것으로 알려진다.이 원장은 “COPD는 천식 대비 변동성이 적지만 저녁 시간이나 활동할 때 힘들다는 환자들이 많다. COPD에서는 호흡곤란지수(MRC) 등을 주로 평가하는데, 이는 걷거나 운동할 때 해당되는 부분이기 때문에 활동 시 호흡 곤란이 제일 큰 증상”이라고 말했다.2019년 국민 건강 통계에 따르면 40세 이상 환자 중에서 약 10.8%, 60세 이상 남성 환자 31.2%가 COPD인 것으로 나타났다. 다만 실제 진단이 된 경우는 2.5~3%에 불과하다.이 원장은 “대부분의 만성질환은 건강검진을 통해 진단이 되지만 COPD는 어떤 병인지 모르고 지나가는 사례가 많다. 증상이 있음에도 객담 치료제나 생강차 등으로 해결하려는 환자들이 대부분”이라고 말했다.이어 “40세 이상에서 호흡 곤란이나 기침, 가래 등이 지속되는 사람들은 COPD 진단 검사를 받아보는 것이 중요하다. 또 흡연력이 있거나 직업상 폐질환에 영향을 미치는 사람들도 COPD를 의심해 봐야 한다”라고 덧붙였다.이 원장은 “천식의 경우 환자들이 잘 관리하면 치료제 투여를 중단할 수 있지만 COPD는 만성적으로 관리해야 하는 질환이다. 완치하는 것도 중요하지만 나빠지지 않는 것도 치료다. 환자들에게 치료목표를 처음부터 설명해 주는 것이 중요하다”라고 전했다.다양해진 COPD 치료옵션…LAMA+LABA 치료제 급부상다행스러운 점은 COPD에 다양한 치료옵션이 등장했다는 것이다. 지속성 항콜린제(LAMA), 지속성 베타-2작용제(LABA), 흡입 스테로이드(ICS) 등 치료제가 출시됐으며, 이들간의 복합제도 시장에 등장한 상황이다.그중 가장 부각되는 건 LAMA+LABA 복합제다. 이 복합제는 COPD 환자를 대상으로 한 임상에서 단일제 대비 폐 기능을 2배 이상 개선시켰다. 폐 기능, 숨 가쁨 등 주요 지표에서도 긍정적인 결과를 보였다.2023년 업데이트 된 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD) COPD 치료 가이드라인에 따르면 LAMA+LABA 복합제 처방을 우선시하고 있다.GOLD는 LABA나 LAMA 단독요법보다도 LABA+LAMA 병용요법 또는 복합제를 COPD 치료에 권고하고 있다. 기존 혈중 호산구 수치가 300 이상일 경우 치료를 권고했던 ICS + LABA 병용요법은 LABA+LAMA+ICS 병용요법으로 대체됐다. 국내 COPD 치료 가이드라인에서도 LABA+LAMA 복합제 처방이 우선 권고되고 있다.이 원장은 “LAMA와 LABA 복합제가 1차 치료제로 활용될 가능성이 높다”면서도 “환자 특성에 따라 선택지가 나뉘게 된다. LABA의 경우 심계항진이나 떨림(tremor)이 발생할 수 있어서 이런 증상이 있었던 환자에게는 LABA 단일제를 권한다. LABA의 경우 입마름이나 배뇨 장애가 생기는 경우가 있어서 그런 부작용들이 덜 나타나는 치료제를 선택한다”라고 말했다.이어 “흡입기에 따라서도 선택지가 나뉜다. 조금 쉽게 흡입이 되지만 약제가 많이 침착되는 경우도 있고 처음부터 들이마시기 힘든 기기도 있다. 다만 적절하게 흡입한다면 그 저항 때문에 목에 침착되지 않고 실제 치료제가 필요한 호흡기까지 들어갈 가능성이 많다. 환자 특성에 맞는 치료제들이 여럿 등장한 만큼 조기 진단을 통해 빠른 치료를 시작해야 한다”라고 전했다.또 이 원장은 투여 횟수에 따라서도 장, 단점이 있다고 설명했다. 대부분 COPD 치료제의 경우 1일 1회 투여를 실시하지만, 에클리라나 듀어클리어의 경우 1일 2회 투여해야 하는 용법을 갖고 있다.이 원장은 “언뜻보면 1일 1회 투여가 편리할 것으로 보이지만, 환자의 순응도에 따라 지속시간이 떨어질 수 있다. 1일 2회 투여를 실시하게 되면 효능, 효과 부분이 충분히 보장을 받을 수 있는 부분이 강점”이라고 말했다.이어 “경구제는 식후, 식전, 공복에 투여해야 한다는 간단한 복약지도 만으로 잘 복용하는 반면, 흡입제는 단계별로 교육해야 하고 제대로 쓰고 있는지 확인해야 하는 복잡한 절차가 있다. 다만, 이 부분에 대한 인센티브가 없어서 COPD 치료율이 낮은 것이 아닌가 라는 생각도 있다”라고 전했다.

[데일리팜=황병우 기자] 추운 겨울철이 되면 관심이 높아지는 질환이 있다. 바로 '만성폐쇄성폐질환(COPD)'이다.세계만성폐질환기구(GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)는 11월 16일을 '세계 COPD의 날'로 지정해 COPD의 위험성에 대한 시민들 인식을 높이고 예방과 치료를 개선하기 위해 노력하고 있다.이양덕 원장특히 초기 단계부터 적극적인 치료를 위한 조기진단이 중요해지고 있다. 이양덕내과 이양덕 원장은 COPD 조기진단을 위한 인지도 개선의 중요성과 만성기도질환의 진료경험을 설명했다.만성폐쇄성폐질환(COPD)은 기도(기관지염, 세기관지염)나 폐포(폐기종)의 이상으로 인한 지속적이고 때로는 진행되는 기류 폐쇄가 발생해 호흡곤란, 기침, 객담 등 만성 호흡기 증상이 나타나는 이질적인 폐질환이다.이 원장은 "COPD 유병률은 40세 이상에서 13.4%이며, 65세 이상의 경우 남성의 절반 정도가 폐 기능 감소가 발생해 COPD로 진단된다"며 "국내 COPD 유병률을 고려하면, 40세 이상에서 약 300만명의 COPD 환자가 있을 것으로 추정된다"고 말했다.또 그는 "흡연이 COPD 발생의 가장 중요한 원인이며 실내외 대기오염, 직업성 노출, 폐 성장 이상, 유전 등이 추가적인 원인으로 꼽힌다"며 "국내도 마찬가지로 흡연자 중 남성의 비율이 높아 남성 COPD 환자가 많지만, 여성도 흡연 시 COPD가 동일하게 발생할 수 있다"고 설명했다.다만, COPD가 가지는 질환의 특성으로 환자들이 조기에 진단받지 못하는 문제가 있다고 언급했다.이 원장은 "폐기능이 절반 이상이 소실될 때까지 증상이 없을 수 있고, 호흡곤란 등의 증상이 자연적인 노화 과정으로 생각해 조기에 질환에 대해 인지하지 못하는 경향이 있고 진단율도 낮다"고 설명했다.아울러 "늦게 진단되어 폐기능이 50%로 이하로 떨어진 환자는 호전은 되지만 정상으로 돌아가지 못한다"며 "조기진단이 되어 적절한 치료를 받으면 폐기능 감소를 지연시킬 뿐만 아니라 향상시키고 유지할 수 있다"고 밝혔다.COPD 조기진단을 위해 일차적으로 강조하는 부분은 환자의 증상에 관심을 기울이는 것과 함께 폐기능 검사의 적극적인 시행이다.이 원장은 "현대의학의 아버지라 불리는 윌리엄 오슬러의 '환자의 말을 들어보세요. 그 안에 진단의 단서가 있습니다(Listen to your patient, he is telling you the diagnosis)'라는 말처럼 환자의 증상을 잘 들어보면 환자의 진단에 큰 도움이 된다. 하지만 바쁜 일상으로 증상을 잘 표현하지 않는 경우가 많기 때문에 호흡곤란 점수나 COPD 평가검사의 항목을 활용하면 많은 도움이 된다"고 전했다.이어 그는 "그럼에도 자각증상을 느끼지 못하는 경우도 있어서 진료 시 COPD가 의심되는 경우 폐기능 검사를 적극 권유하고 시행하는 것이 조기 진단율을 높이는 방법이다"며 "또 COPD 환자들은 심혈관질환, 골다공증, 우울증 및 폐암 등의 동반질환이 있는 경우에 불량한 예후를 보여 이들에 대한 검사가 중요하다"고 강조했다."COPD 치료제 다변화…환자 소통 통한 치료제 선택 필수"COPD 치료 환경을 봤을 때 국내에 여러 치료옵션이 등장하면서 선택지 역시 늘어난 상황이다. 지난해 GOLD가 환자 분류와 치료를 단순화한 새로운 가이드라인을 발표한 것도 대표적인 변화 중 하나다.국내진료지침은 지난 2018년도부터 증상, FEV, 악화를 고려한 가, 나, 다로 분류해 GOLD보다 앞서 지침을 임상현장에서 쉽게 적용할 수 있도록 개선한 상태다.치료제 선택의 경우 GOLD 가이드라인을 고려했을 때 ICS(흡입스테로이드)+LABA 병용보다 LABA+LAMA 병용요법의 영향력이 커지는 것으로 해석되고 있다.이 원장은 "흡입지속성기관지확장제의 사용을 일차 치료로 권장하고 있다. 이 약물군에는 LABA 단일제 또는 LAMA 단일제가 있으며 진단 당시 증상이 심한 경우, 처음부터 LABA+LAMA를 사용할 수 있다"고 설명했다.덧붙여 "LABA+LAMA는 ICS+LABA에 비해 폐기능 향상과 악화 감소에 우수한 효과를 보인 많은 연구결과가 있다"며 "ICS+LABA 사용 군에서는 폐렴의 빈도가 증가해 다군 환자에게 LABA+LAMA 사용을 일차 치료로 권장하지만, 천식과 중복되거나 혈중 호산구가 높은 환자는 ICS+LABA를 일차 약으로 고려해 볼 수 있다"고 밝혔다.이 과정에서 이 원장이 중요하게 생각하는 부분은 환자와의 협업을 통해 치료제를 선택해야 한다는 점이다.그는 "정기적인 진료와 검사를 시행해 환자가 약에 반응하는지 않는지 지속적으로 평가해 흡입약물을 조정하고 재교육한다"며 "약의 효과 외에도 흡입제 사용시에는 시각적, 청각적 요소 등 환자들이 직접 개개인에 맞는 기구의 장단점을 평가하는 부분이 있어 늘 협업으로 함께 치료한다는 점을 강조하고 있다"고 전했다.흡입지속성기관지확장제는 환자가 흡입약물이 올바르게 투여되었는지 확인할 수 있어야 하고 약물이 효과적으로 기도에 전달되어야 하는 만큼 편의성보다는 기능성과 효율성이 중요하다는 의견이다.이 원장은 "많은 질환에서 치료 편의성이 강조되고 있지만 COPD 치료에서 중요한 것은 유효성이라고 생각한다"며 "하루에 1회 투여하는 치료제보다 2번 투여하는 치료제가 호흡 증상을 더 많이 개선시키는 것을 경험했고, 실제 임상치료에 적용하고 있다"고 강조했다.장기적으로 정부가 상급종합병원 구조 전환 시범사업을 추진하면서 천식 및 COPD의 진료도 세분될 것으로 전망되고 있다. 심한 중증은 상급종합병원에서 치료하되 경증 및 중증 전 단계는 일차 의료의 역할이 더 강화되는 형태가 될 것으로 예측된다.이 원장은 "의학적 판단에 따른 의료진의 진료와 권고를 존중해 의료자원이 적절하게 분배되는 문화가 필요하다는 생각"이라며 "최근에는 내과의 진료환경이 녹록지 않아 기피과가 되어버려 마음이 안타깝다. 의사들이 진료만 집중할 수 있는 좋은 의료환경이 조성되기를 기대한다"고 덧붙였다.

[데일리팜=손형민 기자] 생물학적제제가 아토피, 식도염, 천식 등 염증질환 영역 외에 폐질환으로 보폭을 확대하고 있다. 최근 사노피와 리제네론이 개발한 생물학적제제 듀피젠트는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료에 허가됐다. GSK의 누칼라, 아스트라제네카의 파센라 등 다른 생물학적제제들도 COPD 임상에서 성과를 거두며 적응증 확대를 모색하고 있다.생물학적제제는 단백질, 항체, 뉴클레오티드, 세포 등 병원 미생물 기반으로 제조되는 의약품이다. 이 제제는 특정 단백질이나 세포에 특이적인 효과를 나타내 질병을 치료할 수 있으며 화학 제제 대비 낮은 부작용이 강점이다.듀피젠트, 생물학적제제 중 최초 COPD 적응증 확보사노피·리제네론 '듀피젠트'5일 관련 업계에 따르면 FDA는 지난달 27일 '듀피젠트'를 COPD 치료에 허가했다. 이번 허가로 듀피젠트는 생물학적제제 중 최초로 COPD 적응증을 확보하게 됐다.듀피젠트는 2형 염증의 주요 원인 물질인 인터루킨(IL)-4, IL-13의 신호 전달을 표적하는 최초의 생물의약품이다. 이에 염증이 원인인 천식·아토피피부염, 호산구성식도염 등에서 효과를 보이고 있다.이번 듀피젠트의 COPD 적응증 확대는 임상3상 BOREAS와 NOTUS 연구가 기반이 됐다.임상은 1874명 COPD 환자들을 대상으로 진행됐다. 환자들은 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 장시간 작용 베타작용제(LABA), 장시간 작용 무스카린 길항제(LAMA)의 삼중요법 또는 LABA, LAMA 이중요법에 추가로 2주마다 듀피젠트 또는 위약을 투여 받았다.임상 결과, 듀피젠트는 1차 평가변수인 52주 동안 중등도 또는 중증 COPD 악화의 연간 비율이 위약군 대비 최대 34% 감소한 것으로 나타났다.사노피와 리제네론은 듀피젠트 외에도 IL-33 억제제인 '이테페키맙'을 COPD 치료제로 개발 중이다. 현재 두 회사는 이테페키맙의 임상 연구 2건을 진행 중이며 내년 새로운 데이터 발표를 기대하고 있다생물학적제제, COPD 적응증 확대 모색 계속GSK '누칼라'듀피젠트 외에 다른 생물학적제제들도 COPD 적응증 확보를 모색하고 있다.GSK는 최근 IL-5를 억제하는 생물학적제제인 '누칼라'의 긍정적인 임상결과를 공개했다.임상은 천식이 없는 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 대상으로 중등도/중증 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 방식으로 진행됐다.임상 결과, 누칼라는 1차 목표점인 중등도/중증 연간 악화율을 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다.아스트라제네카는 생물학적제제 '파센라'를 COPD와 만성 비부비동염과 호산구성 과잉 증후군을 포함한 여러 질병에 대한 가능성을 확인하고 있다. 파센라는 호산구의 IL-5 수용체 알파에 직접 결합해, 혈액·조직 호산구의 신속한 고갈을 유도하는 기전의 생물학적제제다.아스트라제네카 '파센라'다만 파센라는 2019년 공개된 GALATHEA, TERRANOVA 2건 임상 연구에서 COPD에 유효성을 입증하지 못한 바 있다.아스트라제네카는 혈중 호산구 수치가 높은 환자를 대상으로 파센라의 이점이 있다는 점을 확인한 만큼 세번째 임상3상 연구를 진행하고 있다. 600명 이상의 COPD 환자를 대상으로 진행 중인 임상3상 RESOLUTE 연구는 내년 6월 종료될 예정이다.아스트라제네카는 암젠과 공동개발한 생물학적제제인 '테즈파이어'의 COPD 적응증 확대도 모색하고 있다. 테즈파이어는 기도 염증을 유발하는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)에 결합하는 항-TSLP 단클론 항체 치료제다. 타 생물학적제제들은 IL-5, lgE 등을 억제하지만 해당 기전을 타깃하는 건 테즈파이어가 최초다. 현재 테즈파이어는 중증 천식 치료에만 허가된 상황이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 이달부터 보험급여 목록에 이름을 올린 중증 천식치료제 '파센라'가 종합병원 처방권에도 안착한 모습이다.관련 업계에 따르면 한국아스트라제네카의 파센라(벤라리주맙)는 삼성서울병원, 서울대병원, 서울아산병원, 서울성모병원 등 상급종합병원을 비롯해 경북대병원, 부산대병원, 분당서울대병원, 아주대병원, 전남대병원, 충남대병원 등 의료기관의 약사위원회(DC, drug commitee)를 통과했다.파센라는 지난 1일부터 급여 적용이 이뤄졌다. 중증 천식의 대부분을 차지하는 중증 호산구성 천식 환자에 파센라를 썼을 때, 천식이 더이상 진행하지 않는 환자 비율이 최대 87%로 높게 보고되며 개선 효과를 인정받았다.급여 기준은 성인 중증 호산구성 천식 환자 중 고용량 흡입용 코르티코스테로이드-장기지속형 흡입용 베타2작용제(ICS/LABA)와 장기 지속형무스카린길항제(LAMA)의 투여에도 불구하고 적절히 조절되지 않는 환자다.구체적으로는 ▲치료 시작 전 1년 이내 혈중 호산구 수치가 300 cells/㎕ 이상이면서 동시에 치료 시작 1년 이내 전신 경구용 코르티코스테로이드(OCS)가 요구되는 급성악화가 4번 이상 발생했거나, 치료 시작 6개월 전부터 경구용 코르티코스테로이드를 지속적으로 투여한 경우, 또는 ▲치료 시작 전 1년 이내 혈중 호산구 수치가 400 cells/㎕ 이상이면서 동시에 치료 시작 전 1년 이내 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 급성악화가 3번 이상 발생한 경우가 해당된다.통상 중증 천식의 약 84%를 차지하는 중증 호산구성 천식은 잦은 질환 악화와 고용량 흡입 코르티코스테로이드 등 기존 치료법으로도 증상이 잘 관리되지 않아 삶의 질이 저하될 수 있다.특히 질병 조절제의 사용에도 증상이 조절되지 않으면 경구 스테로이드의 사용이 필요한데, 이 약물을 장기간 사용하면 골다공증, 고혈압, 당뇨병 발생 등 전신 부작용과 관련이 있다. 때문에 이러한 치료제의 투약 용량을 줄이기 위해서라도 생물학적 제제의 사용이 권장된다.파센라는 호산구 표면에 발현되는 인터루킨-5 수용체(IL-5Rα)와 직접적으로 결합해 세포 자멸을 유도하는 유일한 표적 생물학적 제제다. 차별화된 작용을 통해 투여 1일 차에 혈중 호산구 수치를 급격하게 감소시키는 효과가 확인됐다.한편 한국을 포함한 전 세계 중증 호산구성 천식 환자 1205명을 대상으로 진행된 글로벌 임상 3상 SIROCCO 연구 결과, 파센라 8주 간격 투여군은 치료 48주 후 연간 천식 악화율이 위약(가짜약)군 대비 51% 감소했다. 또한 CALIMA 연구에서도 파센라 투여군은 연간 천식 악화율이 위약군 대비 28% 유의미하게 감소했다.

[데일리팜=황병우 기자] 한국아스트라제네카의 중증 호산구성 천식 유지요법 치료제 파센라(성분명 벤라리주맙)가 7월부터 건강보험 급여 적용을 받는다.파센라 제품사진현재 파센라는 혈중 호산구 수치와 상관없이 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증 호산구성 성인 천식 환자에게 모두 사용할 수 있도록 허가받았다. 4주 간격으로 첫 3회 투여를 진행한 이후에는 8주 간격으로 투여 간격이 늘어난다.보건복지부 고시에 따르면 파센라는 성인 중증 호산구성 천식 환자 중 고용량 흡입용 코르티코스테로이드-장기지속형 흡입용 베타2 작용제(이하 ICS/LABA)와 장기 지속형 무스카린 길항제(이하 LAMA)의 투여에도 불구하고 적절히 조절되지 않을 때 사용할 수 있다.구체적으로 '치료 시작 전 1년 이내 혈중 호산구 수치가 300 cells/㎕ 이상이면서 동시에 치료 시작 1년 이내 전신 경구용 코르티코스테로이드(이하 OCS)가 요구되는 급성 악화가 4번 이상 발생했거나 치료 시작 6개월 전부터 경구용 코르티코스테로이드를 지속적으로 투여한 경우'가 해당한다.또 '치료 시작 전 1년 이내 혈중 호산구 수치가 400 cells/㎕ 이상이면서 동시에 치료 시작 전 1년 이내 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 급성 악화가 3번 이상 발생한 경우'에 건강보험 급여가 적용된다.파센라는 호산구 표면에 발현된 인터루킨-5 수용체(IL-5Rα)와 직접적으로 결합해 세포 자멸을 유도하는 항 IL-5R 제제로 투여 1일 차에 혈중 호산구 수치를 급격하게 감소시키는 것이 확인된 생물학적 제제다.중증 호산구성 천식은 질환 조절제 사용에도 증상 조절이 되지 않는 경우 경구 스테로이드 사용이 필요하지만, 장기간 사용에 따른 부작용 우려가 존재한다. 결국 기존 치료제의 사용 용량 감소를 위해 생물학적 제제 사용이 강조되고 있다.김용준 한국아스트라제네카 바이오의약품 사업부 전무는 "중증 천식은 환자 삶의 질과 경제적으로 큰 영향을 주는 질환이지만 효과적으로 치료할 생물학적 제제 사용에는 한계가 있었다"며 "이번 파센라 급여로 경제적 부담은 덜고 효과와 편의성은 개선된 치료제를 경험할 수 있게 되길 바란다"고 말했다.한편, 파센라는 한국을 비롯해 미국, 유럽, 일본 등 80여 개 국가에서도 중증 호산구성 천식에 대한 추가 유지 치료제로 승인받아 사용 중이다.

[데일리팜=이탁순 기자] 인터루킨-5 차단 기전을 가진 중증 호산구성 천식치료제 3종이 최근 1년간 모두 급여 등재에 성공했다. 어쩌면 RSA(위험분담제)를 추진하던 2종은 급여등재가 불투명할 수도 있었지만, 시간대가 절묘하게 맞아 떨어지면서 모두 등재에 성공할 수 있었다.작년 11월 급여 등재된 싱케어주(레슬리주맙, 한독테바)와 누칼라주(메폴리주맙, GSK), 이달 1일부터 급여 적용되는 파센라프리필드주(벤라리주맙, AZ) 이야기다. 이들 약제는 천식 유발에 관여하는 백혈구 일종인 호산구 활성에 작용하는 사이토카인 IL-5를 타깃으로 하는 단일클론항체 약물이다.국내 허가는 누칼라주가 2016년 4월, 싱케어가 2017년 9월, 파센라가 2019년 6월 승인을 받았다.급여등재가 가시화된 건 2022년 하반기이다. 허가 이후 급여 등재에 어려움을 겪었던 이들은 2022년 하반기 재차 급여 신청 이후 등재까지 성공했다.다만 변수가 있었다. 가장 급여심사 절차가 빨랐던 싱케어주가 일반 방식으로 등재된다면 RSA를 신청했던 2개 약물은 급여등재가 불발될 가능성이 높았던 것이다.싱케어가 2023년 7월 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회(약평위)를 제일 먼저 통과했고, 누칼라는 그해 9월 통과됐다.만약 이때 싱케어가 협상까지 마치며 제일 먼저 급여등재됐다면 RSA 방식으로 급여절차를 밟았던 누칼라는 빛을 보지 못할 뻔 했다. 같은 기전 약제가 일반적인 방식으로 등재됐다면 후발 약제는 RSA를 적용할 수 없기 때문이다.하지만 두 약은 함께 협상을 벌여 그해 11월 동시 등재되면서 해피엔딩을 맞았다.파센라는 누칼라와 함께 2023년 9월 약평위에서 급여 적정성을 심의했지만 비급여 판정을 받았다. 이때까지 3종 중 파센라만 급여 심사 과정에서 이탈할 것으로 전망됐다.하지만 파센라의 아스트라제네카는 비급여 판정 이후 재평가를 신청해 올해 3월 약평위 통과에 성공했다.그 사이 파센라는 싱케어와 누칼라의 후발약제로 급여 조건을 새로 세팅하면서 빠르게 급여 절차를 통과할 수 있었다.싱케어와 누칼라는 신약으로 기존 약제인 ICS/LABA 복합제와 LAMA 병용요법 및 ICS/LABA 복합제와 OCS 병용요법을 대체 약제로 삼아 이들보다 유용성이 개선됐다며 경제성 평가를 진행했다.반면 파센라는 싱케어와 누칼라를 대체 약제로 삼았으며, 이들 약제보다 비열등 또는 유사하다고 해 경제성평가 대신 싱케어·누칼라와 투약비용을 비교해 비용효과성을 입증했다.또한 누칼라와 마찬가지로 위험분담제를 적용했는데, 이는 2020년 10월부터 후발약제도 위험분담제가 가능하게 바뀐 규정을 활용했다.누칼라가 위험분담을 적용한 선발약제로서, 누칼라와 치료적 위치가 동등하면서 비용효과적인 후발약제로, 선발약제와 동일한 위험분담 유형(총액제한형, 환급형)을 적용한 것이다.위험분담제 대상을 규정에 나와 있는 항암제·희귀질환치료제가 아닌 중증 난치 질환에도 확대한 것도 누칼라와 파센라가 이득을 봤다.덕분에 의료진과 환자들은 3종의 신약이 생겨 선택권이 넓어졌고, 급여 적용으로 경제적 부담도 덜게 됐다.

[데일리팜=어윤호 기자] 두배 용량으로 COPD가 아닌, 천식에 승인된 '트렐리지엘립타'가 종합병원 처방권에 안착했다.관련 업계에 따르면 한국GSK의 트렐리지200엘립타(플루티카손푸로에이트·유메클리디늄·빌란테롤)는 현재까지 삼성서울병원, 서울대병원, 서울아산병원, 신촌세브란스병원 등 빅5 상급종합병원의 약사위원회(DC, Drug committee)를 통과했다.지난 3월부터 보험급여 목록에 이름을 올린 트렐리지200엘립타는 '중간 또는 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드 및 지속성 흡입 베타-2 작용제의 병용요법에도 적절히 조절되지 않는 중증 천식' 환자에 대해 처방이 가능하다.이에 따라 GSK가 COPD에 이어 천식까지 처방 영역을 확대할 수 있을지 지켜 볼 부분이다.트렐리지200엘립타는 ICS/LABA 2제 유지요법에도 불구하고 증상 조절이 되지 않는 18세 이상 성인 천식 환자 2436명을 대상으로 트렐리지 엘립타와 FF/VI(플루티카손푸로에이트/빌란테롤) 2제 복합제를 비교 평가한 3상 임상 CAPTAIN 연구를 통해 유효성을 입증했다.1차 유효성 평가변수로서 치료 24주 후에 각 환자군의 FEV1(1초 강제호기량, Forced Expiratory Volume in 1 second) 변화를 측정한 결과, 트렐리지 엘립타 투여군이 FF/VI 투여군보다 110mL 더 향상된 것으로 확인되며 통계적 유의성을 입증했다.또한 천식 치료에 있어 트렐리지 엘립타의 안전성 프로파일은 약제 성분 및 기존 복합제를 통해 확인된 결과가 유사했다. 가장 흔한 이상반응은 비인두염(13~15%), 두통(5~9%), 상기도 감염(3~6%)이었으며, 중대한 이상반응은 모든 치료군에서 유사하게 발생했다.정재원 인제대 일산백병원 교수는 "천식은 평생 관리가 필요한 만성 호흡기 질환으로 천식 악화를 경험하는 환자들은 적합한 치료를 받는 것이 중요하다"고 설명했다.아울러 "주요 가이드라인에서도 ICS/LABA 2제 요법에도 증상이 조절되지 않는 중증 천식 환자를 위한 최적 치료로서 경구용 코르티코스테로이드 치료가 시작되기 전에 ICS/LABA에 LAMA가 추가된 3제 요법 시행을 권고하고 있다"고 말했다.

[데일리팜=이정환 기자] 아스트라제네카 중증 호산구성 천식 치료제 '파센라(성분명 벤라리주맙)'와 CSL베링 B형 혈우병약 '아이델비온(성분명 알부트레페노나코그 알파)'이 내달 1일부터 건강보험 급여를 적용받는다.기존 등재 품목 중 항악성종양제 리툭시맙(오리지널품명 맙테라)과 편두통치료제 아조비(성분명 프레마네주맙)와 엠갤러티(성분명 갈카네주맙)는 급여 기준이 확대된다.건선 치료제와 황반변성 치료제들은 급여 기준이 개선된다.최근 보건복지부는 해당 내용을 담은 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제) 일부개정고시안'을 행정예고했다.복지부는 오는 25일까지 의견수렴 후 내달 1일 변경 급여기준을 시행할 방침이다.파센라·아이델비온 급여기준 신설벤라리주맙 성분 중증 호산구성 천식약 파센라와 알부트레페노나코그 알파를 성분으로 한 B형 혈우병 치료제 아이델비온은 7월부터 급여가 새로 적용된다.파센라는 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드-장기지속형 흡입용 베타2 작용제(ICS-LABA)와 장기지속형 무스카린 길항제(LAMA) 투여에도 불구하고 적절하게 조절이 되지 않는 성인 중증 호산구성 천식 환자에 투여시 급여를 인정한다.급여 대상은 ▲치료 시작 전 12개월 이내에 혈중 호산구 수치가 300cells/㎕ 이상이면서 치료 시작 전 12개월 이내에 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 천식 급성악화가 4번 이상 발생했거나, 치료 시작 6개월 전부터 프레드니솔론 5mg/day와 동등한 수준 이상의 경구용 코르티코스테로이드를 지속적으로 투여한 경우 또는 ▲치료 시작 전 12개월 이내에 혈중 호산구 수치가 400cells/㎕ 이상이면서 치료 시작 전 12개월 이내에 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 천식 급성악화가 3번 이상 발생한 경우다.파센라 투여 전과 투여 후 매 1년마다 평가 ▲천식 급성악화의 빈도가 치료 시작 전 대비 50% 이상 감소 또는 ▲지속적인 경구용 코르티코스테로이드 치료가 필요한 환자의 경우 천식증상 조절을 개선하거나 유지하면서 경구용 코르티코스테로이드 용량이 치료 시작 전 대비 50% 이상 감소한 경우로 전반적인 천식조절을 확인한 환자에 대한 투여 소견서를 제출하면 시 지속 투여에도 급여를 인정한다.다만, 임상증상 등을 고려해 효과가 불충분하다고 판단되는 경우에는 1년 이내이더라도 치료효과를 평가할 수 있다.누칼라, 파센라, 싱케어 등 중증 천식 확자에게 쓰는 생물학적 제제를 병용 투여할 때는 급여를 인정하지 않는다.누칼라, 파센라, 싱케어간 교체투여나 파센라에서 졸레어로 교체투여하는 경우에도 급여를 인정하지 않는다.다만, 졸레어 투여 후 파센라 교체투여는 졸레어를 3~6개월 이상 사용했는데도 효과가 불충분하거나 부작용으로 투약을 지속할 수 없거나 복약순응도 개선 필요성이 있는 경우로, 파센라 투여대상 조건을 만족하면 투여소견서 첨부 시 사례별로 급여를 인정한다.아이델비온은 B형 혈우병 환자의 출혈 억제 및 예방, 수술 전·후 관리, 출혈의 빈도 감소 및 예방을 위한 일상적 예방 요법으로 투여시 1회분당 23 IU/kg(소아는 30 IU/kg)에 급여를 인정한다.다만, 중등도 이상 출혈의 경우 의사의 의학적 판단에 따라서 최대 39 IU/kg(소아는 최대 50 IU/kg)까지 급여를 인정한다.입원진료가 필요하나 외래진료를 받는 경우로 임상증상 및 검사 결과 등에 따라 용량 증대가 반드시 필요한 경우 의사소견서룰 첨부하면 급여를 인정한다.투여횟수는 매 4주 첫 번째 내원시 2회분까지, 두 번째 내원시는 1회분(중증환자는 2회분)까지 급여를 인정, 매 4주 총 3회분까지 인정한다.(응고인자 활성도가 1% 미만인 중증환자는 4회분까지 인정) 환자의 상태가 안정적인 경우 등 의학적 판단에 따라 매 4주 1회 내원 시 총 3회분까지 급여를 인정하며(중증환자는 4회분), 매 4주 3회분(중증환자는 4회분)을 투여한 이후에 출혈이 발생, 내원한 경우에는 1회 내원 당 1회분까지 인정하너 의사의 소견서를 첨부해야 한다.원내에서 투여한 경우에는 급여인정 투여횟수 산정 시 원내 투여분을 포함한다.아조비·앰갤러티, 급여 확대기존 품목 중 편두통 치료제 아조비와 앰갤러티는 최근 1년 이내에 3종 이상의 편두통 예방약제에서 치료 실패를 보인 환자로 급여 대상을 제한했었으나, 기간 제한을 삭제해 급여 대상을 확대했다.항악성종양제 리툭시맙은 중중의 난치성 심상성(보통) 천포창 및 낙엽상 천포창 환자의 유지요법을 추가, 투여 12개월 후 6개월 간격으로 500mg/회씩 2회 투여에 급여를 인정한다.또한 아바타셉트(오리널 제품명 아일리아와 브롤루시주맙(제품명 비오뷰), 파리시맙(제품명 바비스모), 라니비주맙(제품명 루센티스) 등 황반변성치료제는 급여 제외 기준 문구를 정리했다.디메틸푸마레이트(제품명 스킬라렌스), 구셀쿠맙(제품명 트렘피어), 익세키주맙(제품명 탈츠), 리산키주맙(제품명 스카이리치), 세쿠키누맙(제품명 코센틱스), 우스테키누맙(오리지널 제품명 스텔라라), 아달리무맙(오리지널제품명 휴미라), 에타너셉트(오리지널 제품명 엔브렐), 인플릭시맙(오리지널 제품명 레미케이드) 등은 건선 관련 급여 기준에서 부작용이 예상되는 경우를 더 구체적으로 제시했다.

[데일리팜=이탁순 기자] 천식 3제 복합제 '트렐리지200엘립타흡입제'가 건강보험공단과 협상을 완료했다. 이에 따라 조만간 건강보험 급여에 등재될 것으로 보인다.13일 업계에 따르면 트렐리지200엘립타흡입제는 최근 공단과 협상을 완료하고, 최종 건강보험정책심의위원회 보고를 통해 급여 등재될 전망이다.이 약은 GSK 최초의 3제 복합제(ICS/LABA/LAMA) 트렐리지 엘립타의 용량을 두 배로 늘린 게 특징이다. 성인에서 지속성 베타2-효능약과 흡입용 코르티코스테로이드 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 천식의 유지요법으로 사용된다.플루티칸손 푸로에이트, 유메클리디늄 브롬화물, 빌란테롤 트리페나테이트 등 3가지 성분이 함유됐다.3제 요법이 결합된 만큼, 더 강력한 효과가 장점이다. 기존 ICS/LABA 2제 요법에 증상이 조절되지 않은 천식에 LAMA 추가 요법이 결합된 복합제가 도움이 될 것으로 전망된다.트렐리지200엘립타가 급여 등재된다면 COPD·천식 3제 복합제 시장은 더욱 경쟁이 치열해질 전망이다.지난 1월에는 코오롱제약도 단일흡입형 3제 복합제 트림보우(베클로메타손디프로피오네이트/포르모테롤푸마르산염수화물/글리코피로니움브롬화물)를 출시했다.트림보우는 주요 임상을 통해 COPD 환자에서 중등증 및 중증 악화를 감소시키고, 폐기능 및 삶의 질을 개선하는 등 우수한 치료 효과를 확인했다.또한 천식 환자에서 폐기능 개선뿐만 아니라 중등증 및 중증 악화를 감소시켜 COPD와 천식 환자 모두에서 증상 조절에 대한 효과 및 안전성을 입증했다. 특히 초미세입자(Extrafine particles) 제제로 약물이 소기도까지 도달해 소기도장애를 겪고 있는 환자들에게 유용한다는 장점이 있다.한편 트렐리지200엘립타는 지난 11월 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회를 통과하고, 이후 건강보험공단과 협상을 진행해왔다.