"희귀질환 TTR-FAP, 현재 치료옵션은 '빈다켈' 유일"

• 간이식 수술도 유효성 제한적…오진 줄이고 처방률 높여야

[인터뷰] 데니스 코하네 화이자 글로벌 희귀신경질환 의학부 총괄

데니스 코하네 총괄

약물 출현 자체가 해당 질환 관리 전체에 막대한 영향을 미치는 경우가 있다. 희귀난치성질환일 경우 이 같은 확률은 상승한다.

트랜스티레틴 가족성 아밀로이드 다발신경병증(TTR-FAP), 이름만 들어도 복잡한 이 희귀질환 환자들에게 얼마전 최초의 치료옵션이 등장했다. 주인공은 화이자의 '빈다켈(타파미디스)'로 한국에서 지난 10월 급여 출시됐다.

빈다켈은 TTR-FAP 치료에 적응증을 가진 유일한 약제로, 말초 또는 자율신경병증 증상이 있는 1단계 환자에 처방이 가능하다.

이 약은 비정상적이고 불안정한 트랜스티레틴 단백질 안정화를 통해 아밀로이드 축적으로 인한 TTR-FAP 진행을 지연시키는 기전을 갖고 있다. 얼마전 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(ATTR-CM)에 대한 가능성까지 확인하면서 학계의 주목을 받고 있다.

데일리팜이 데니스 코하네(Denis Keohane) 화이자 글로벌 희귀신경질환 의학부 총괄을 만나, 빈다켈의 가능성에 대해 들어 봤다.

-TTR-FAP의 세계적인 유병률은 어떻게 되는가?

=전세계 유병률은 약 10만명 당 1명이다. 유럽 등 다른 국가는 10만명 중 1명이고, 일본은 유병률이 극히 드물어 약 100만명 중 1명 꼴로 발병한다. 전세계 환자 수는 1만 명에서 3만 명 사이, 최대 3만 5천 명 정도로 추정된다.

화이자에서 전세계 전문가들과 협력해 TTR-FAP 유병률에 대해 논문을 낸 바 있는데, 전세계 TTR-FAP 유병인구가 최소 1만 명에서 최대 3만 5천 명~ 4만 명으로 추정됐다.

-빈다켈 이전의 TTR-FAP 기존 치료요법들은 어떤 것이 있었고 그 한계는 무엇이었나?

=간 이식술이 유일한 치료법이었다. 그러나 국가마다 간 이식술이 TTR-FAP 치료옵션이라고 단정하긴 어렵다. 지금까지 한국에서는 간 이식술을 통한 TTR-FAP 치료가 불가능했던 것으로 알고 있다.

이식술에 필요한 간의 개수가 부족할 수도 있고 다른 환자에게 수술 우선 순위가 돌아갈 수도 있다. 간 이식술은 사망위험이 따르며 이같은 사망 위험은 환자가 속한 국가, 간 이식이 행해지는 빈도 등에 따라 달라지지만 약 5~15%에 이르는 것으로 알려져 있다. 또 간 이식 환자는 평생 면역억제 치료를 받아야 한다.

-간 이식술조차 받을 수 없던 TTR-FAP 환자의 사망률은 얼마나 되었는가?

=다소 오래된 통계이긴 하지만 평균적으로 TTR-FAP 환자는 진단 후 5~7년 이내 사망하는 것으로 밝혀졌다. 최근 TTR-FAP가 알려지고 진단이 빨라지면서 환자들의 생존기간이 더 길어지긴 했다.

-TTR-FAP 진단은 어떻게 이뤄지고 있는가? =일반적으로 부모, 형제 등 가까운 가족 구성원이 증상을 보이면 질병을 의심할 수 있다. 풍토병이 발생하는 지역이라면 해당 질병이나 가족력에 대해 잘 인식하고 있는 의사를 방문할 수 있다.

TTR-FAP 진단은 유전자 검사와 생체 검사를 통해 이루어진다. 세부적으로, 유전자 검사를 통해 돌연변이를 찾아내고 조직 검사를 통해 아밀로이드 침착을 확인한다.

-진단률은 높은 편인가?

=TTR-FAP는 전세계적으로 질병의 인식률과 진단율이 낮다. TTR-FAP의 증상이 다른 질환에서 흔히 나타나는 어지러움, 위장관계 불편함, 손발의 저림 혹은 통증(Numbness or tingling in hands and feet) 등이기 때문이다.

따라서 복합적인 증상들과 가족력을 고려하는 일부 의사만이 TTR-FAP를 진단하고 있다. 심지어 질환이 처음 보고된 포르투갈에서도 아직까지 오진이 잦아 정확한 진단을 받기까지 수 년의 시간이 소요되기도 한다.

-빈다켈의 중추적 임상연구 Fx-005에 대한 간략한 소개를 부탁한다.

=먼저 해당 연구는 TTR-FAP에 대한 최초의 연구였기 때문에, 다른 말초신경병증(peripheral neuropathy)에서 관련성이 있을 수도 있는 평가변수를 확인했고 당뇨성 말초신경병증에서 사용됐던 하지 신경병증 손상 점수(NIS-LL, Neuropathy Impairment Score-Lower Limb) 지표를 활용했다.

NIS-LL은 표준화된 평가지표로 하지의 근육 강도, 반사 작용, 감각을 평가하는 지표다. 또한 노르포크 환자 삶의 질 설문조사(Norfolk Quality of Life)는 말초신경병증 환자들의 삶의 질을 평가하는 표준화된 평가방법으로, Fx-005 연구는 이 두 가지를 공동 1차 평가변수로 한다.

연구에 참가한 126명의 환자들은 1:1 비율로 위약군과 빈다켈 20mg 투여군에 배정됐다. 연구 기간은 18개월이었고, 하지 신경병증 손상 점수(NIS-LL)가 2점보다 덜 악화됐다고 응답한 비율이 평가됐다. 전체 환자(ITT, Intent-to-treat)에서 위약군과 빈다켈의 차이는 통계적으로 유의하지 않았으나 유효성 평가가능 그룹(EE, efficacy-evaluable)에서는 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

-신경질환의 경우 보통 ‘6분 보행거리 검사’를 진행하지 않나?

=전문가 및 규제 기관은 매우 객관적이며 환자에게 가치 있는 지표와 측정을 요구했다.

이를 통해 도출된 것이 NIS-LL 지표와 노르포크 삶의 질 설문조사(검사)이다. 6분 보행거리 검사는 보행능력과 근력을 측정한다. NIS-LL은 의사가 반복적으로 근육 강도, 반사 작용, 감각, 즉 신경 전반을 검사하기 때문에 더욱 구체적인 지표라고 할 수 있다.

-최근 유럽심장학회(ESC)에서 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(ATTR-CM)에 대한 연구 결과가 발표됐다. 모든 원인에 의한 사망률 감소효과도 포함돼 주목을 받았다.

ATTR-ACT 연구의 일차 평가변수는 모든 원인에 따른 사망률과 심혈관질환에 따른 입원빈도를 통합적으로 평가한 것이었고, 2차 평가변수는 심부전 환자들의 6분 보행거리 검사와 삶의 질에 대한 캔자스시티 설문조사였다.

연구 결과, 빈다켈은 위약 대비 모든 원인에 따른 사망률과 심장병으로 인한 입원 기간 지표 모두에서 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 즉, 빈다켈이 연구 30개월 시점에 모든 원인에 의한 사망률과 심혈관질환에 따른 입원률을 모두 낮춘 것이다.

-TTR-FAP, ATTR-CM 이외 적응증에 대한 빈다켈의 가능성도 연구되고 있는가?

=그렇지 않다. 3차원으로 트랜스티래틴 단백질 입체 구조를 보면 빈다켈은 정확히 갑상선 호르몬이 붙는 위치에 붙어서 단백질을 안정화한다.

이는 매우 정확하고 구체적인 작용이기 때문에 다른 단백질은 안정화시킬 수 없다. 빈다켈은 오직 트랜스티래틴 단백질을 안정화시키기 위해 개발된 약이다.

-한국의 의료진들에게 당부하고 싶은 말이 있다면? =신경과 전문의들이 질환에 대해 올바르게 아는 것이 매우 중요하다. TTR-FAP 정보 습득과 더불어 오진의 가능성에 대한 인식도 필요하다.

오진되기 쉬운 질환으로는 만성 염증성 자가면역질환(CIDs, Chronic inflammatory systemic diseases)이 있는데, TTR-FAP 환자들이 이 질환으로 오진을 받아 면역억제 치료를 받는 경우가 종종 있다.

초기에 어떤 진단을 내렸는지에 상관없이 치료에 대한 반응이 없고 병이 진행돼 상태가 악화된다면 TTR-FAP를 의심해봐야 한다.