'FDA 허가불발' HLB "미·중 갈등과 무관...5월 보완서류 제출"

• CRL 재수령…FDA, 캄렐리주맙 승인 요건을 갖출 때까지 결정 보류
• 진양곤 "다시 실사 진행하는 클래스 2는 나오지 않을 것 예상"

HLB는 21일 오전 9시 리보세라닙·캄렐리주맙의 FDA CRL 수령 관련 온라인 기자간담회를 개최했다.

[데일리팜=차지현 기자] HLB의 간암 신약이 미국 시장 관문을 또 다시 통과하지 못했다. 미국 규제당국으로부터 두 번째 최종보완요청서(CRL)를 받으면서다.

이번 CRL 수령의 원인 역시 항서제약 캄렐리주맙의 제조·품질관리(CMC) 문제다. HLB 측은 어떤 부분이 미흡했는지 파악해 이르면 5월께 보완 서류를 다시 제출한다는 계획이다.

진양곤 HLB그룹 회장은 21일 미국 식품의약국(FDA) CRL 통보 관련 온라인 기자 간담회를 개최했다. 앞서 진 회장은 이날 오전 3시 유튜브 채널을 통해 FDA로부터 리보세라닙·캄렐리주맙 병용요법에 대한 CRL을 수령했다고 밝혔다.

CRL은 지적 사항을 보완해 다시 NDA를 제출하라는 통지서다. 사실상 현재 상태로는 품목허가를 내릴 수 없다는 의미다.

이날 간담회에는 진 회장을 포함해 한용해 HLB 최고기술책임자(CTO)와 정세호 엘레바 테라퓨틱스 대표가 참석했다. 진 회장은 이번 CRL의 원인이 캄렐리주맙의 CMC라는 점을 강조했다.

진 회장은 "CRL의 내용은 리보세라닙은 캄렐리주맙과 병용요법으로 사용하기 때문에, 캄렐리주맙이 승인 요건을 갖출 때까지 결정을 보류한다는 것"이라면서도 "명확하게 CMC 문제지만 FDA가 구체적으로 어떤 미비점이 있었다고 적시하지 않기에 내부적으로 원인을 파악해야 한다"고 했다.

HLB 측은 항서제약이 FDA에 포스트액션 레터(PAL)를 요청하면 2~3주 내 이를 수령, 구체적인 원인을 받을 수 있을 것이라는 입장이다. PAL은 CRL 발송 이후 추가 설명을 제공하는 문서로, 승인·미승인 여부와 무관하게 추가 보완 사항을 안내한다.

회사는 이번 CMC 지적 사항이 클래스 1 재제출(Resubmission)에 해당하는 경미한 수정 사항일 것으로 내부적으로 판다고 있다고 했다.

재제출 절차는 요청된 변경 사항의 규모에 따라 클래스 1(경미한 수정), 클래스 2(중대한 보완 요구), 클래스 3(사실상 신규 신청) 등으로 나뉜다. 클래스 1에 해당하면 문서 보완 등 비교적 경미한 수정 작업을 거치면 되지만, 클래스 2부터는 추가 임상 결과를 제출하거나 제조 공정을 재평가 받는 등의 절차가 필요하다.

한 CTO는 "FDA 지적 사항이 경미하다고 판단한 근거는 작년에 수령한 옵저베이션 대비 이번에 수령한 게 양적, 질적으로 차이가 났기 때문"이라며 "지난번에는 CMC 관련 10개 지적 사항을 받았으나 이번에는 3개 지적 사항만 요구받았다"고 했다. 옵저베이션은 FDA가 실사 또는 심사 과정에서 발견한 문제점이나 개선이 필요한 사항을 지적한 내용을 의미한다.

특히 한 CTO는 이번 CMC 문제가 제조 공정 근본적인 문제가 있어서가 아닌 운영 과정 프로토콜상 문제라고 했다. 한 CTO에 따르면 3가지 지적 사항은 ▲무균 공정 시스템 및 절차의 미비 ▲의약품 품질 보증을 위한 적절한 유관 검사 미확립 ▲컴퓨터 관련 시스템 비자동화 및 전자 장비 점검 프로세스 부족 등이다.

진 회장은 "지난해 1차 CRL 수령 이후 FDA 심사관 출신 헤드를 영입해 컨설팅을 받았고 이를 토대로 진단한 결과 다시 실사를 진행하는 클래스 2까지는 나오지 않을 것으로 보고 있다"면서 "우리가 빠르게 수정해 명확하게 입증할 수 있는 문제기 때문에, 빠르면 5월 보완 서류를 재제출해 7월 최종 허가 여부가 결정될 수 있도록 하겠다"고 말했다.

또 진 회장은 이번 CRL 수령이 미중갈등과는 무관하다고 선을 그었다. 최근 2~3년간 중국 바이오 기업이 개발하고 중국 공장에서 생상한 약물이 줄줄이 FDA 승인을 획득한 만큼 미중 갈등의 영향은 절대 없다는 게 진 회장의 설명이다.

리보세라닙·캄렐리주맙의 미국 외 타 국가 허가, 간암 외 다른 적응증 허가, 리보세라닙 단독요법 허가 등도 현재로선 우선순위 고려 대상이 아니라고 했다. 당장은 리보세라닙·캄렐리주맙의 미국 허가에 역량을 쏟겠다는 의미다.

그는 "선낭암 등 다른 적응증 허가 도전 계획도 오랜 기간 검토해왔고 고려 중이지만 당장은 간암 1차 치료제로서 리보세라닙·캄렐리주맙의 미국 허가를 받기 위한 현안 해결에 집중할 것"이라면서 "다른 국가 진출도 FDA 승인 이뤄지면 빠르게 진행할 수 있기에 지금은 FDA 허가를 받는 데 집중하겠다"고 했다.

리보세라닙 단독요법 허가와 관련해서는 "리보세라닙이 단독요법으로도 충분히 효과가 있을 것이라고 생각하고 있다"면서도 "리보세라닙 특허가 사실상 2034년 만료되기 때문에 현재 단독요법 임상을 진행해서 시판허가를 받기에는 경제성이 떨어진다고 판단했다"고 덧붙였다.

리보세라닙은 종양 내 신생혈관 형성에 관여하는 혈관내피세포성장인자수용체2(VEGFR2) 억제제 계열 표적항암제다. 항서제약이 개발한 캄렐리주맙은 면역세포(T세포) 표면에 발현하는 PD-1 단백질을 억제해 암세포 표면의 PD-L1 수용체와의 결합을 막고 면역세포를 활성화하는 면역항암제다.

리보세라닙·캄렐리주맙 병용요법의 CRL 수령은 이번이 두 번째다. HLB는 리보세라닙·캄렐리주맙 병용요법을 간암 1차 치료제로 FDA 품목허가(NDA)를 신청했으나, 지난해 5월 CRL을 받았다.

당시 HLB가 꼽은 CRL 수령 원인은 캄렐리주맙 CMC와 바이오리서치 모니터링(BIMO) 실사 관련 문제 두 가지였다. BIMO는 FDA가 신약 승인 과정에서 임상을 진행한 주요 지역(site)를 확인하는 절차다.

이후 HLB는 재정비 작업울 거친 뒤 지난해 9월 재심사 서류를 제출했다. 이와 관련 지난해 11월 FDA BIMO 실사 결과 보완할 사항 없음(NAI) 판정을 받았다고 발표했다. CMC 실사에 대해서는 지난 1월 항서제약이 총 세 가지 경미한 사항에 대해 개선 요청을 받았다고 했다.