위암3상 실패 논란 '리보세라닙' 개발 진행 현황은

• 일차평가변수 OS 목표달성 못해..."세부 결과는 9월 ESMO 학회서 공개"
• 옵디보·키트루다·캄렐리주맙 등 다양한 약물과 병용임상 진행중

에이치엘비생명과학이 주력 파이프라인 임상 실패 논란으로 곤욕을 치르고 있다. 표적항암제 '리보세라닙'의 위암 3차치료제 가능성을 평가하는 3상임상 탑라인 결과, 일차유효성평가지표가 목표치에 도달하지 못했다. 연내 미국식품의약국(FDA) 허가신청(NDA)은 어렵다는 관측이다.

에이치엘비는 이번에 실패한 3상 외에도 위암, 간암, 대장암 등 다양한 암종을 대상으로 리보라세닙 임상시험을 진행해 왔다. 그 중 간암 1차치료제로 캄렐리주맙과 리보세라닙 병용요법을 평가하는 3상임상에 대한 기대감이 높다. 다만 아직까지 임상시험계획조차 공개되지 않아 상업화 가치를 판단하기는 어려운 단계다.

◆기대 높았던 리보세라닙 3상임상..."탑라인 결과 목표달성 못해"

에이치엘비는 지난 27일 기업설명회(IR)를 열고 '리보세라닙'의 ANGEL 3상 임상 탑라인 일부 결과를 공개했다. 일차유효성평가지표인 전체생존기간(OS) 목표치에 도달하지 못했다는 골자다.

ANGEL은 위암 3차치료제로서 리보세라닙의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 진행된 글로벌 임상이다. 연구진은 1, 2차치료에 실패한 진행성 또는 전이성 위암 환자 460명을 대상으로 최적지지요법(BSC)+위약과 최적지지요법+리보세라닙 투여 효과를 비교했다.

무작위배정시점부터 사망에 이르는 기간을 의미하는 OS값을 일차평가변수로 설정하고, 암이 진행되지 않은 채 생존한 기간을 의미하는 무진행생존기간(PFS)과 종양반응률(ORR), 질병통제율(DCR), 삶의질(QL) 등을 이차평가변수로 잡았다. 2017년 2월 피험자 등록을 시작해 작년 10월 모집을 완료했고, 지난 3월 연구일정이 완료된 단계다.

이번 발표에 포함된 내용은 제한적이다. 에이치엘비 측은 "일차평가변수였던 OS 중간값이 옵디보, 론서프 등 기허가 제품과 유사한 수준으로 위약군 대비 개선됐지만, 통계적 유의성 측면에서는 목표에 도달하지 못한 것으로 판단한다"라고 설명했다. 이차유효성평가지표 중 PFS 중간값은 경쟁약물 대비 유의미한 수치를 보였다고 언급했는데, 구체적인 수치는 공개하지 않았다.

자세한 임상결과는 오는 9월말 스페인 바르셀로나에서 열리는 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2019)에서 공개될 전망이다.

◆중국 연매출 2800억원..."중국 위암 3상 결과 OS 6.5개월 확인"

리보세라닙은 이미 중국에서 시판 중인 제품이라는 이유로 시장에서 후한 평가를 받았다. 올해 초 에이치엘비생명과학이 배포한 IR 자료에 따르면 2017년 리보세라닙의 중국 매출은 2억5000만달러(약 2800억원)를 기록했다.

리보세라닙의 중국 개발, 판권은 항서제약이 소유한다. 항서제약은 시가총액 40조원이 넘는 중국 최대 규모의 항암제 전문 제약사다. 원개발사는 미국 캘리포니아 소재의 생명공학기업 어드벤첸(Advenchen Laboratories)이지만 기술이전을 통해 중국 판권은 항서제약이, 중국을 제외한 글로벌 판권은 LSK바이오파트너스가 넘겨받았다. 이후 자회사 합병과 판권 계약 등을 거쳐 에이치엘비생명과학 소유가 되면서 회사의 주력 파이프라인으로 자리 잡았다.

리보세라닙 중국 매출 현황(자료: 에이치엘비생명과학 2019년 2월 IR)

리보세라닙은 중국에서 위암 3차치료제로 허가받은 제품이다. 위암 환자 270여 명을 대상으로 진행됐던 중국 3상임상 당시 리보세라닙 850mg을 1일 1회 복용한 그룹은 OS 6.5개월, PFS 2.6개월, DCR 42.05%로 위약(OS 4.7개월, PFS 1.8개월, DCR 8.29%)대비 개선효과를 입증한 바 있다.

동일한 적응증으로 중국 허가를 받았다는 점은 ANGEL 3상임상에 대한 성공 기대감을 키웠다.

위암 이외 다른 고형암에 대한 적응증 확대가 가능할 것이란 예상도 기대감을 높였다. 토러스투자증권은 지난 4월 보고서에서 "리보세라닙 매출의 50% 이상은 오프라벨 처방으로 추정된다. 의사 재량으로 위암 3차요법 이외 각종 암종에 사용되고 있다"며 "항서제약이 리보세라닙 관련 3상임상 22건을 진행하고 있어 2~3년 내 적응증이 크게 늘어날 것으로 전망된다"고 평가했다.

◆캄렐리주맙 병용요법, 간암 1차치료 임상예고됐지만...일정 미공개 에이치엘비생명과학은 위암 3차치료제 단독요법으로 허가를 받고, 항암화학요법, 면역관문억제제 등과 병용요법을 통해 시장을 넓혀간다는 계획을 강조해 왔다.

회사 측이 공개한 리보세라닙 개발일정에 따르면 2020년 위암 3차치료제 허가를 필두로 위암, 대장암, 간암 등 다양한 고형암 임상프로그램이 가동 중이다.

간암 1차치료제로서 캄렐리주맙과 리보세라닙 병용요법을 평가하는 3상임상이 시장 규모나 진행단계 면에서 가장 주목을 받았다. 캄렐리주맙(SHR-1210)은 항서제약이 개발 중인 면역항암제 파이프라인이다.

항서제약은 다양한 암종에서 캄렐리주맙과 리보세라닙 병용요법의 가능성을 평가하고 있다. 올해 4월 진행성 대장암 환자 대상의 2상임상에 착수했고, 6월에는 자궁경부암 재발 환자 대상 2상임상을 시작했다.

리보세라닙 개발계획(자료: 에이치엘비생명과학 2019년 2월 IR)

간암 1차치료제에 대한 캄렐리주맙+리보세라닙 병용임상 계획과 일정은 아직까지 공개되지 않았다. 에이치엘비 측은 올해 2월 IR 행사에서 진행성 또는 전이성 간암 환자의 1차치료제로서 리보세라닙+캄렐리주맙 병용요법과 넥사바를 비교하는 글로벌 오픈라벨 3상임상 계획을 언급했다.

당시 FDA 임상승인신청서(IND)를 보완 중이라고 밝혔지만 이후 진행상황은 업데이트되지 않은 상태다. 캄렐리주맙 병용임상이 진전을 보일 경우 파이프라인 평가에 긍정적으로 작용할 가능성이 존재한다.

◆위암 2차 병용임상 착수...옵디보·키트루다 병용가능성 평가 리보세라닙은 위암 2차치료제로서 가능성을 평가하는 연구도 동시 진행 중이다. 1차 표준치료에 실패한 전이성 또는 진행성 위암 환자 대상으로 리보세라닙과 항암화학요법제 파클리탁셀 병용요법의 안전성과 유효성을 확인하는 디자인이다.

작년 10월 서울아산병원에서 IND 승인을 받았고, 11월 첫 환자 등록을 마쳤다. 임상1상을 통해 병용용량을 확정한 후 2a상임상에서 유효성을 검증하는 방식으로, 총 18개월간 최대 38명의 환자 모집이 목표다.

블록버스터 항암제 '옵디보(니볼루맙)', '키트루다(펨브롤리주맙)'와 병용 임상도 진행하고 있다.

에이치엘비생명과학의 자회사 LSK바이오파트너스는 2017년 12월 수술이 불가능한 고형암 환자 대상으로 리보세라닙과 PD-1 억제제 옵디보 병용 시 내약성과 안전성을 평가하는 1상임상에 착수했다. 서던캘리포니아암센터 단일기관에서 피험자 30명을 모집한다는 목표다.

에이치엘비생명과학에 따르면 작년 8월 병용요법 용량을 확정하는 Part1 단계를 마치고, 9월부터 Part2 단계에 진입했다. 일차데이터 취합시기는 오는 9월로 예상된다.

옵디보 경쟁약 '키트루다'와 병용임상은 요로상피세포암과 위 또는 위식도접합부(GEJ) 선암, MSI-H 또는 dMMR 바이오마커를 가진 전이성 고형암 환자 대상이다. 작년 6월 헌츠만암센터에서 피험자 119명 모집 목표로 1/2a상임상을 시작했다. 작년 8월 첫 환자 등록을 마쳤다. 연구종료시기는 2023년 6월이다.