'불순물 공포' 확산....라니티딘 이어 니자티딘 등 타깃

• 추가 의약품 NDMA 검출 가능성...식약처 "조사 확대" 방침
• 내년 9월부터 규제 강화...업계 "예측 못한 불순물도 제약사 책임" 불만

[데일리팜=천승현 기자] 제약업계에 의약품 불순물 공포가 확산하고 있다. 발사르탄에 이어 라니티딘에도 사전에 예상하지 못한 발암가능물질 ‘N-니트로소디메틸아민(NDMA)'이 검출되면서 제약사들은 막대한 손실이 불가피해졌다. 또 다른 의약품 성분에도 유사 문제가 드러날 가능성을 배제할 수 없어 우려가 커지는 상황이다.

◆발사르탄·라니티딘 NDMA, 규격기준에 없는 유해물질...다른 성분 확산 '노심초사'

지난 26일 식품의약품안전처는 위궤양치료제와 역류성식도염 치료로 사용되는 ‘라니티딘’ 성분 원료의약품을 수거·검사한 결과 NDMA가 초과 검출됐다고 밝혔다. 식약처는 유통 중인 라니티닌 함유 완제의약품 269개 품목 전체에 대해 잠정적으로 제조·수입 및 판매를 중지하고 처방 제한 결정을 내렸다. 사실상 라니티딘 성분 의약품의 퇴출을 선언한 셈이다.

불순물 검출을 이유로 특정 성분 의약품 전제품의 판매중지 조치가 내려진 것은 국내 제약산업 역사상 전례를 찾기 힘든 초유의 사태로 기록될 전망이다.

라니티딘 성분에서도 NDMA는 사전에 예측하지 못한 유해물질이다. 라니티딘 성분의 규격기준에 없는 유해물질이어서 사전에 걸러낼 방법이 없었다는 의미다.

라니티딘은 제조과정에서 생성된 것으로 식약처는 추정했다. 라니티딘에 포함돼 있는 ‘아질산염’과 ‘디메틸아민기’가 특정 조건에서 자체적으로 분해·결합해 생성되거나 제조과정 중 아질산염이 비의도적으로 혼입돼 생성된 것으로 보인다.

미국의 민간 연구기관 밸리슈어(Valisure)도 최근 라니티딘의 제조과정에서 화학반응으로 NDMA가 생성됐을 가능성을 제기했다. 라니티딘의 분자구조를 살피면 양쪽 끝에 아질산염(Nitrite)과 디메틸아민(Dimethylamine, DMA)이 각각 있는데, 이 둘의 합성에 의해 NDMA가 됐을 것이란 추정이다.

발사르탄도 원료의약품에서 검출된 NDMA는 제조과정에서 화학반응을 일으키면서 만들어졌다. 발사르탄 제조과정에서 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 제조하는데, 비페닐테트라졸을 합성하는 과정에서 디메틸포름아미드(DMF)라는 용매를 사용해야 하고 테트라졸 형성 이후 아질산을 사용해 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다. 발사르탄 규격기준에서도 유해물질로 NDMA가 제시되지 않아 사전에 검출 여부를 예측할 없었다.

사르탄계열 원료의약품 중 NDMA 및 NDEA 생성 원인(자료: 식품의약품안전처)

제약사들이 발사르탄과 라니티딘 NDMA 검출에 가장 억울해하는 배경이다. “제조과정에서 규정을 위반한 적도 없는데 예상치 못한 불순물 생성으로 막대한 손실을 입게 됐다”라는 하소연을 제기한다.

제약업계에서는 발사르탄과 라니티딘에 이어 또 다른 의약품에도 예상치 못한 불순물이 검출되는 것 아니냐는 우려가 팽배하다.

발사르탄 파동이 불거졌을 때에도 유사한 화학구조를 지닌 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제(ARB) 계열 약물에서도 위험성을 노출할 수 있다는 지적이 제기됐다. 해외에서는 발사르탄 뿐만 아니라 로사르탄과 이르베사르탄 등에서 발암가능물질이 추가로 검출됐다.

식약처는 로사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 피마사르탄 등 원료의약품을 점검했다. 이중 로사르탄 원료 1종에서 또 다른 발암가능물질 N-니트로소디에틸아민(NDEA)이 확인된 바 있다.

라니티딘의 경우에도 동일한 히스타민2수용체 길항제 계열 약물이 NDMA 생성이 의심된다.

밸리슈어는 라니티딘과 함께 항궤양제로 사용되는 10종의 의약품의 점검 결과를 제시했는데 니자티딘에서도 NDMA가 검출된 것으로 나타났다.

미국 민간 연구소 밸리슈어의 실험 결과 라니티딘과 니자티딘에서 NDMA가 검출됐다.(자료 :밸리슈어)

일본에서도 니자티딘의 점검에 착수한 상태다. 김명호 식품의약품안전처 의약품정책과장은 지난 26일 제약사 실무자들을 대상으로 진행한 설명회에서 “일본에서는 라니티딘과 니자티딘을 업체가 직접 검사해보라고 권고하고 있다”라고 말했다.

국내에서도 니자티딘을 비롯해 다른 의약품 성분의 불순물 점검이 확대될 것으로 예상된다. 라니티딘처럼 화학구조상 불순물 생성 위험성이 있는 성분을 분류하고 수거·검사를 진행하는 방식이 유력하다.

식약처 관계자는 “라니티딘과 같이 예상치 못하게 불순물 NDMA가 검출될 수 있는 성분을 조사해 목록화 하고, NDMA 발생가능성이 높은 순서를 선정해 해당 성분을 사용한 원료를 수거·검사하는 등 사전예방 조치를 강화하겠다”라고 말했다.

◆발사르탄 파동 이후 규제강화...유사사례 발생시 제약사 책임 가중

향후 의약품 화학구조상 예상치 못한 유해물질이 발생하면 제조업체가 책임을 져야한다는 점도 제약사들의 부담으로 작용할 전망이다.

식약처는 지난 3월 의약품 안전관리 규제를 강화하는 내용의 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시를 공포했다.

내년 9월부터 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다.

기존에는 의약품 허가시 기준규격에 제시된 유해물질의 안전성 여부를 검증하는 자료를 제출했지만, 앞으로는 기준규격에 없어도 제약사가 자율적으로 생성 가능성이 있는 유해물질에 대한 안전관리 점검을 실시하고 안전성 검증이 완료된 의약품만 허가를 허용하겠다는 취지다.

제약사들은 내년 9월부터 제약사 자체적으로 발생 가능한 유해물질을 선제적으로 점검하고 안전성을 입증해야만 허가를 받을 수 있게 된다.

식약처는 의약품 순도시험은 안전성을 고려해 유연물질의 기준을 설정하도록 했다. 의약품의 핵심 물질 이외의 불순물을 최소화하도록 자체적으로 순도 검정을 면밀히 하라는 의미다.

식약처는 모든 의약품은 발암확률 10만분의 1이하로 관리해야 한다는 기준을 명확히 했다. 발암확률 10만분의 1이라는 뜻은 특정 의약품 최대 용량을 70년 간 매일 복용 시 10만명당 1명에서 암이 발생할 수 있다는 기준이다. 식약처는 ICH M7을 적용하는 국가에서 사용하는 계산식이며 이를 통해 도출했다고 밝혔다.

ICH M7 가이드라인 국가별 적용현황(자료: 식약처)

발사르탄 파동 이후 발암성이 알려진 유연물질이 제조과정 중 제거되지 않고 잔류돼 시판 의약품이 회수되면서 후속대책으로 허가 요건을 크게 강화한 것이다.

제약사들은 향후 사전에 인지하지 못했더라도 불순물 검출 의약품을 제조·판매했다면 책임을 지고 처분을 받게 된다는 얘기다.

업계에서는 발사르탄과 라니티딘 사례처럼 예상하지 못한 유해물질이 발견되면 제약사들이 모두 책임을 져야하는 것 아니나는 우려를 내놓는다.

모든 제약사들이 수억원에 달하는 분석기를 구매하기는 힘들뿐더러 분석기를 확보한 업체들에 안전성 검증을 의뢰하면서 종전보다 의약품 허가 자료 준비에 시간이 더욱 소요될 전망이다. 제약사 입장에선 의약품의 허가 비용과 시간이 늘어날 수 밖에 없다.

제약사 한 관계자는 “무수히 많은 발암물질을 모두 점검하기는 현실적으로 힘들다. 식약처가 주요 성분별로 생성 가능한 유해물질을 제시해줄 필요가 있다”라고 건의했다.