"PARP억제제, 난소암 치료의 뼈대가 될 것"

• [대담] 김병기 삼성서울병원 교수-김재원 서울대병원 교수
• "1차 유지요법부터 처방 필요…향후 2제·3제 요법에서도 근간"

김병기 교수(왼쪽)와 김재원 교수

[데일리팜=어윤호 기자] 약물 옵션이 부족한 질환은 치료 패턴 자체가 단순해 지는 경우가 많다. 반면, 새로운 기전의 등장만으로 다양한 치료 전략이 수립되는 사례도 있다.

난소암에서 PARP(Poly ADP-ribose Polymerase)억제제에 대한 기대감이 그렇다.

BRCA 유전자를 타깃하는 '린파자(올라파립)', '제줄라(니라파립)' 등 PARP저해제는 ▲1차 및 2차 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 ▲3차 이상의 화학요법을 투여 받은 적이 있는 환자, 즉 4차 단독요법 등 다양한 적응증을 갖추고 있다.

여기에 BRCA 변이를 넘어, 상동재조합결핍(HRD, Homologous Recombination deficiency)이라는 새로운 마커까지 영역을 넓혔으며 '제줄라'의 경우 모든 치료단계에서 유전자 변이와 무관하게 효능을 입증, '올커머(All-comer)' 적응증을 획득했다.

최근에는 PARP억제제를 백본(Backbone)으로 항암화학요법, '아바스틴(베바시주맙)', 면역항암제 등 다양한 약물들을 조합하는 병용요법에 대한 연구도 활발히 진행 중이다.

김병기 삼성서울병원 산부인과 교수와 김재원 서울대병원 산부인과 교수를 만나, 난소암에서 PARP저해제의 위치와 향후 치료 전략에 대해 들어 봤다.

-난소암에서 PARP억제제의 등장이 어떤 의미인지 궁금하다.

김병기 교수

김병기(이하 병) 교수: 난소암에서 새로운 치료 옵션에 대한 연구개발은 20여년 전부터 지속돼 왔으나 큰 진전은 없었다. 최근 10년간 난소암 치료 환경에서 가장 큰획을 그은 사건을 꼽으라고 한다면 단연 'PARP억제제'의 등장이다. 기존의 아바스틴은 난소암 뿐만 아니라 다른 암종에서도 효과를 보이는 약제지만 PARP억제제는 바이오마커 연구도 다양하게 진행되면서 난소암 치료 시장에 진입했다.

김재원(이하 재) 교수: 몇년 전 세계 부인암학회 한 세션에서 '난소암에서 게임체인저(game changer)인 치료제는 무엇인가?'라는 주제로 논의를 진행한 적이 있었다. 개인적으로 PARP억제제가 난소암에서는 게임체인저라고 생각한다. 과거와 달리 환자들의 생존기간이 확실히 연장됐기 때문이다.

-PARP억제제는 BRCA 변이 외에도 HRd 역시 마커로 타깃하고 있다. 바이오마커로써 HRd가 가지는 유효성과 가치는 어느정도인가?

병: 현재까지 확인된 임상 데이터에 기반해 보면, PARP억제제 단독요법은 BRCA 변이를 보인 환자에서 가장 좋은 치료 효과를 보이고 있는 것은 맞다. 그 다음이 HRd 그룹이다. HRd는 BRCA 이외 대안에 대한 선택지였고 임상을 통해 유효성을 입증했다. 다만 문제는 HRd를 '어떻게 정의할 것인가'에 있다. BRCA는 '변이가 있다' 혹은 '없다'로 정확하게 나눌 수 있지만, HRd는 '심하다', 혹은 '덜 심하다'라는 정도의 개념이라 생각하면 좋을 듯 하다.

그래서 HRd를 정의할 때 어느 선에서 환자를 결정할 것인가라는 지점(cut-off)이 중요해졌다. HRd 검사를 진행하면 점수(score)로 나오는데, 몇 점을 기준으로 HRd 환자로 볼 것인가애 대한 명확한 기준이 정립되지 않았다. 또 이 기준은 PARP억제제에 따라서, 치료 차수에 따라 달라질 수 있다. 관련 연구가 지속적으로 필요하다. 재: 공감한다. PARP억제제의 처방 영역이 BRCA를 넘어 HRd까지 확장됐다는 것은 고무적이다. 그러나 HRd는 '있다, 없다'가 아닌, 스펙트럼과 같은 개념으로 이해해야 한다. 참고로 BRCA 유전자도 HRd에 속한다.따라서 HRd 진단법이 더 발전해야 하는 부분도 있다.

-그렇다면, 지금 HRd 환자군을 정의하는 정확한 'cut-off'에 대한 컨센서스가 없다는 얘기인가? 병: 각 약제별로 합의한 컨센서스는 있다. 제줄라 1차치료 임상인 PRIMA의 경우, HRd cut-off를 42점으로 정하고 환자군을 나눠 임상을 진행했다. 제줄라는 바이오마커에 관계없이 모든 환자(all-comer)에서 효과를 확인했지만 치료제 예후는 환자군 별로 나눠서 지켜봐야 하기 때문에 HRd 환자군을 구분한 것이다. 참고로 또 다른 PARP억제제 후보물질인 '벨리파립(애브비 보유)'의 경우 33점을 기준해 HRd cut-off를 진행했다. 또 여전히 환자군에 따라 미충족 수요(unmet needs)가 존재한다. 이를 해결하기 위해 HRp나 HRd 여부를 분석하지 못한 환자에서는 여전히 병용요법 등 좋은 치료옵션에 대한 연구가 진행되고 있다. 약제 특성에 따라 HRd cut-off 시점이 차이가 나는 부분에 대해서도 향후 복합적인 연구가 필요하다고 생각한다.

김재원 교수

-방금 언급했듯, 제줄라는 올커머 적응증을 갖추고 있다. 그러나 정부는 BRCA, 혹은 HRd 음성 환자에 대한 보험급여 적용에 보수적인 태도를 고수하고 있다. 적응증대로 모든 난소암 환자에서 급여 적용이 필요하다고 생각하는가?

재: 제줄라의 등장을 통해 HRp 환자군에서도 유지요법이 가능해졌고 이를 통해 생존율을 높일 수 있는 환경이 조성됐다. 확실한 것은 1차치료에서 유지요법과, 2차 이상에서의 유지요법은 큰 차이가 있다는 점이다. 당연히 앞단에서 약을 썼을때 생존 확률이 높아진다. 개인적으로 1차치료 유지요법에서는 가능한한 모든 환자에 대한 보장성이 확대될 필요가 있다고 본다.

병: 당연히 약제의 보험급여 확대는 의료진과 환자 입장에서는 환영할 일이다. 다만, 타 암종과의 형평성도 중요하고 효능과 생존율에 대한 분명한 데이터가 근간이 돼야 한다. 현재 1차요법에서 급여 적용이 이뤄진 아바스틴은 OS 입증이 크게 작용했다. 제줄라 역시 생준율에 대한 데이터가 축적되면 전체 환자에 대한 급여 적용이 가능할 것이라 생각한다.

-우리나라 기준으로 현재 1차 유지요법으로 처방이 가능한 약제는 린파자와 제줄라 2종이다. 두 약물의 적응증이 겹치는 환자군이 존재하는데, 어떠한 특성을 기반으로 약제를 선택하는가?

재: 제줄라 임상인 PRIMA 임상 연구는 경과가 좋지 않은 환자가 더 많이 포함돼 있다. 따라서 경과가 좋지 않은 환자에서는 좀 더 제줄라를 고려하는 편이다. 또한 환자의 상태에 따라 복약 편의성도 고려하고 있다.

병: 크게 보면 BRCA 변이를 보이는 환자 군에서는 두 약제를 모두 사용할 수 있는 것 처럼 보이나, 세부적으로 보면 두 약제의 임상 디자인에서 차이가 존재한다. 수술 후 환자의 예후와 특성에 따라서 PARP억제제를 다르게 처방하기 때문에, 실제로 두 약제의 적응증이 겹치는 환자가 많진 않다.

-최근 아바스틴과 PARP억제제의 병용요법이 미국에서 승인됐다.

병: 정확한 비교 데이터가 나오진 않았으나, 미국 허가 임상 자료 등을 볼 때 단독요법보다는 병용요법이 좀 더 좋은 효과를 보일 것이라고 생각한다. 제줄라도 비슷한 연구가 있다. 재발한 난소암 환자에서 제줄라 단독요법과 베바시주맙 병용요법을 비교한 AVANOVA라는 연구에서는 병용요법이 더 좋다는 연구 결과가 나왔다. 당연히 1차치료에서도 병용요법이 등장할 것이라 생각한다. 다만 치료 효과가 비용효과성을 극복할 만큼 좋은지는 생각해 볼 문제다.

재: 이 부분은 솔직히 약간 회의적이다. 간접비교이긴 하지만 제줄라 단독요법과, 아바스틴 병용요법을 비교했더니, 통계적으로 차이가 없다고 나온 자료가 있다. 현재 1차에서 제줄라도 단독요법과, 아바스틴 병용요을 비교하는 연구를 진행 중이다. 직접 비교하는 임상이기 때문에 해당 결과를 기다리고 있다.

-PARP억제제의 등장을 통해 치료 환경이 변했고, 앞으로도 변화할 것이다. 약물의 치료 옵션이 계속 증가하면, 결국 순차치료에 대한 논의가 언급될 수밖에 없다.

재: 아바스틴은 1차에서 재발한 뒤 2차에서 처방해도 효과가 있다는 데이터가 있지만 PARP억제제는 아직 없다. 1차 유지요법에서 PARP억제제를 쓰고, 재발했을 때 아바스틴을 처방하는 것이 바람직하다고 본다.

병: PARP억제제를 1차 치료에서 쓰는 것이 가장 좋다고 본다. 1차치료의 목표는 완치이고, 이를 놓치면 2차치료에서 백금계 저항성으로 인해 약을 쓰지 못하는 경우도 생길 수 있기 때문에 약제 처방 순서를 효과적으로 정리하는 것이 중요하다.

-말그대로 PARP억제제가 난소암에서 '백본'이 되는 시대고 올 듯 하다. PARP를 근간으로 한 병용 조합 등 향후 기대되는 옵션이 있나?

병: 현재 PARP억제제를 기반으로 1차치료에서 진행중인 임상이 4건 정도 있다. 해당 임상은 'Beyond 바이오마커'를 기반으로, BRCA 변이가 없는 환자들을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 방법에 대해 연구하고 있으며, 미래 난소암 치료에서 매우 중요한 역할을 할 것이다.

대부분의 연구가 PARP억제제와 면역항암제 병용에 대해 진행 중인데, 아바스틴과 같은 신생혈관억제제를 추가해보니, 더 높은 반응률을 보인 것으로 확인했다. 개인적으로 아바스틴이 상당히 좋은 역할을 한다고 생각한다. PARP억제제와 아바스틴이 기본이 되고, 여기에 면역항암제가 조합을 이룬 형태의 3제요법이 등장하지 않을까 기대한다. 재: 동의한다. 난소암은 환자 유병률이 다른 암종에 비해 적다보니 약제 개발 속도가 다른 암종에 비해 느린 편이었다. 지금 개발되고 있는 약제들이 등장하면 환자의 상태에 따라서 단독요법, 2제요법, 3제요법 등으로 나눠질 것이다.