발사르탄 파동 3년...상시 불순물 점검 시스템 본격 가동

• 제약사들, 5월말까지 불순물 평가자료 제출 완료
• 자료 미제출시 불순물 검사 확인 이후에만 출하 가능
• 작년 9월 신규 허가 의약품 유전독성 자료 제출 시행

[데일리팜=천승현 기자] 제약사들이 기허가 의약품의 불순물 자체조사 자료 제출을 완료했다. 원료의약품과 완제의약품 모두 불순물 생성 가능성이 있는 제품을 점검했다. 지난해에는 시행한 신규 허가 의약품 불순물 자료 제출 규제가 시행됐다. 발사르탄 파동 3년 만에 모든 의약품에 대해 상시 불순물 점검 시스템이 본격적으로 가동됐다는 평가다.

2일 업계에 따르면 식품의약품안전처는 지난달까지 제약사들로부터 니트로사민류 불순물 자체조사 자료를 제출받았다.

식약처가 지난 2019년 11월 제약사들에 모든 원료·완제의약품의 불순물 발생가능성 보고서 제출을 지시한 이후 1년 6개월 만에 자료 제출이 완료됐다. 당초 식약처는 지난해 5월까지 자료 제출을 요청했지만 두 차례의 연기를 통해 올해 5월로 제출기한을 유예했다.

식약처는 최근 제약사들에 발송한 '니트로사민류 불순물 자체조사 관련 안내 및 지시'를 통해 모든 의약품의 불순물 조사 자료를 제출해야만 니트로사민류 불순물 시험 검사 없이 출하가 가능하다는 원칙을 제시했다. 불순물 조사 자료를 제출하지 않으면 모든 제조단위별로 니트로사민류 불순물 시험 검사를 실시해 관리기준 내에 있음을 확인해야만 출하승인할 수 있다. 이런 이유로 대다수 제약사들이 불순물 자체조사 자료를 제출한 것으로 알려졌다.

식품의약품안전처넌 제약사들에 니트로사민류 불수물 발생가능성 평가 자료를 제출하지 않을시 매 제조단위별로 시험검사를 실시해야만 출하할 수 있다고 공지했다.

제약사들은 허가받은 모든 원료의약품과 완제의약품에 대해 불순물 생성 가능성을 표기한 자료를 제출했다. 자료에는 약물의 특성이나 제조환경이 N-니트로소디메틸아민(NDMA)과 같은 니트로사민류 불순물 생성 가능성 여부를 점검한 결과가 담겼다. 보유 중인 원료와 완제의약품 목록과 불순물 생성 가능성 여부만 표기한 자료다.

예를 들어 원료의약품의 경우 NDMA가 생성될 가능성이 있는 2차, 3차 아민이나 4차 암모늄 존재 하에서 아질산나트륨 또는 다른 아질산염을 사용하는 경우 니트로사민류 불순물 생성 가능성이 있는 제품으로 분류된다. 완제의약품 생산시 아질산염 또는 아민을 함유한 의약품 성분이 용액 또는 현탁액으로 존재하거나 고온에서 유지되는 작업 유무에 따라 니트로사민류 불순물 생성 위험성이 있다.

제약사들은 니트로사민류 불순물 발생 가능성이 있다고 평가된 제품에 대해서는 2022년 5월31일까지 불순물 시험검사 결과를 보고해야 한다.

제약사들은 자료 제출 이후에도 수탁사 변경이나 주성분 제조원 추가 또는 변경과 같은 변경허가 사유가 니트로사민류 불순물 발생가능성 평가 결과에 영향을 줄 수 있다면 추가로 관련 자료 제출 의무가 있다.

제약사들은 자료 제출 이후에도 수탁사 변경이나 주성분 제조원 추가 또는 변경과 같은 변경허가 사유가 니트로사민류 불순물 발생가능성 평가 결과에 영향을 줄 수 있다면 추가로 관련 자료를 내야 한다.

식약처는 제약사들이 제출한 자료를 토대로 불순물 생성 가능성이 높은 제품들을 중심으로 수거·검사 등을 통해 실제 불순물 검출 여부를 살펴볼 계획이다.

식약처 관계자는 “불순물 자체조사 자료 작성은 제약사들이 자율적으로 의약품의 불순물 생성 위험성을 점검하라는 취지다”라면서 “이번 자료 제출을 통해 제약사들이 판매 중인 모든 의약품의 불순물 생성 가능성을 살펴보는 계기가 됐다”라고 설명했다. 미국과 유럽 보건당국도 제약사 들에 자체적으로 불순물 위험성 자료를 확보하도록 지시했다.

이로써 지난 2018년 9월 불순물 발사르탄 파동 이후 신규 허가 의약품과 기허가 의약품에 대해 불순물 검출 여부를 점검하는 상시 시스템이 구축됐다.

앞서 지난해 9월30일부터 불순물 안전관리 기준 강화를 담은 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시가 시행됐다. 개정고시는 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다.

기존에는 의약품 허가시 기준규격에 제시된 유해물질의 안전성 여부를 검증하는 자료를 제출했지만, 앞으로는 기준규격에 없어도 제약사가 자율적으로 생성 가능성이 있는 유해물질에 대한 안전관리 점검을 실시해야 한다. 식약처는 잠재적인 물순물에 대해서도 안전성 검증이 완료된 의약품만 허가를 허용하겠다는 의미다.

모든 의약품은 원료의약품 제조과정에서 화학구조를 분석하면 생성 가능한 발암물질을 예상할 수 있기 때문에 제약사들이 자발적으로 생성 가능한 발암물질을 예상해 허가받기 전에 점검을 해야한다는 취지다.

식품의약품안전처가 발간한 ‘불순물 유전독성 평가는 어떻게 하나요’ 가이드라인을 보면 유전독성 불순물 평가대상은 원료와 완제의약품에 존재하는 실제 불순물 뿐만 아니라 생성 가능한 잠재적 불순물도 포함된다.

유전독성 불순물 분류 및 관리방법(자료: 식품의약품안전처)

유전독성 또는 발암성이 확인된 불순물은 발암위해 10만분의 1 수준 이하로 관리됨을 입증하는 자료를 내야한다. 최대 용량을 70년 간 매일 복용 시 암 발생 가능성이 10만명당 1명 미만으로 관리됨을 입증하는 자료다.

식약처는 불순물별 변이원성 및 발암성 정보수집, 변이원성 예측 또는 시험결과를 종합분석해 위해평가기반 클래스를 분류한 후 관리 수준을 정할 것을 주문했다. 예를 들어 변이원성과 발암성이 확인된 물질은 클래스1로 분류하고 화합물-특이적 허용한계 수준 또는 그 이하로 관리해야 한다.

가이드라인에는 불순물의 유전독성 확인 방법,유전독성 불순물의 기준설정관리 방법, 유전독성 불순물 평가 심사를 위한 근거자료 제출 방법 등을 제시했다.

다만 제약사 입장에서는 불순물 규제 강화로 비용 부담이나 업무 과부화를 호소하기도 한다. 제약사들은 자체적으로 발암물질 점검을 위한 분석기를 도입해야 하는 상황이다. 모든 제약사들이 수억원에 달하는 분석기를 구매하기는 힘들뿐더러 분석기를 확보한 업체들에 안전성 검증을 의뢰하면서 종전보다 의약품 허가 자료 준비에 시간이 더욱 소요될 전망이다.

식약처는 규제영향분석서를 통해 “유전독성·발암성 유연물질 안전성 입증을 위해 컴퓨터 독성 예측자료 또는 복귀돌연변이 시험자료를 제출하므로 허가심사 자료 준비에 추가 비용이 소요된다”라고 명시했다.

제약사 한 관계자는 “신규 허가 의약품 뿐만 아니라 기허가 제품의 불순물 생성 가능성을 모두 점검해야 하기 때문에 시험검사에 적잖은 시간과 비용이 소요된다”라면서 “많게는 100개 이상의 제품에 대해 자체적으로 불순물 점검 시험을 진행하면서 업무도 크게 늘었다”라고 토로했다.