피 한방울로 암을 조기진단할 수 있는 시대가 도래했다. 2015년 미국 MIT가 선정한 10대 유망기술 중 하나로 발표되며 주목을 받았던 액체생검(Liquid Biopsy)이 암진단부터 조기검진, 예후 추적에 이르기까지 다양한 가능성을 인정받고 있다.

미국의 시장조사기관 BCC 리서치가 "2015년 기준 16억 달러로 추산되던 전 세계 액체생검 시장이 2020년 45억 달러에 이를 것"이란 전망을 내놓은 뒤로는 관련 연구가 더욱 활기를 띠고 있다. 지난해 6월 로슈분자시스템이 개발한 혈액기반 유전자검사(cobas EGFR Mutation Test V2)가 FDA(미국식품의약국) 허가를 받으면서 진료현장 깊숙이 자리하게 됐다.

'올리타(올무티닙)'와 '타그리소(오시머티닙)'로 대변되는 3세대 EGFR TKI(티로신키나아제)가 급여권에 진입한 우리나라도 더이상은 액체생검의 영향력에서 자유로울 수 없는 노릇이다. 미국에서 타그리소의 허가근거가 된 AURA3 3상임상에선 전체 피험자의 60%가량(1036명 중 648명)이 액체생검을 시행 받았다. ASTRIS 리얼월드 임상에 참여한 국내 환자들 중에도 13.1%(371명 중 39명)가 조직생검 대신 액체생검을 받은 것으로 확인된다.

아직은 아니지만 액체생검이 조직검사를 대체할 날이 결코 멀지 않았다는 의미다. 그런데 정작 임상적 유용성(clinical utility) 입증이 시급한 액체생검 연구는 비용 등 현실적인 문제로 활성화 되지 못하고 있다.

임상의사들 중에선 드물게 액체생검 연구에 관심을 쏟아 온 손주혁 교수(연세암병원 유방암센터)는 "수년내 액체생검이 조직검사의 상당부분을 대체할 수 있을 것으로 예상된다"며, "우리나라도 일선에서 암환자들과 직접 만나는 임상의사들이 액체생검 관련 중개연구에 적극적으로 참여해야 한다. 임상연구를 활성화 시키기 위한 정부기관의 도움이 절실하다"고 강조했다.

비침습적인 액체생검, 조직생검 대안으로 떠올라

액체생검이란 혈액, 복수 등 체액검사만으로 암세포 유래 DNA를 분석하고, 암발생 및 전이 등에 대한 정보를 확인할 수 있는 방법이다. 내시경, 바늘 등의 도구를 이용해 침습적으로 시행되던 기존 검사와는 달리 비침습적인 데다, 순환종양세포(CTC) 또는 종양세포가 파열되어 혈류로 방출된 유전자(cfDNA 또는 ctDNA)를 분석한다는 점에서 위양성(false positive) 판정 가능성이 낮다는 장점을 갖는다.

쉽게는 태아의 성별을 조기감별하거나 발달장애를 예측하는 용도로 활용되던 산전진단 검사가 시초 격인데, 최근 몇년새 유전체 분석기술이 급속히 발전하고 분석비용이 낮아지면서 암진단 분야에서 적극 활용되고 있다.

손 교수는 "침습적으로 시행되는 조직생검은 환자에게 불안감과 불편함을 초래하고 경우에 따라 중대한 부작용이 발생할 수도 있어, 반복적인 시술을 요할 때 부담스러울 때가 많았다"며, "이러한 조직생검의 단점을 보완하기 위해 액체생검에 대한 연구가 꾸준히 진행되고 있다. 같은 환자라도 암덩어리마다, 혹은 같은 암덩어리 내에서도 부위마다 생물학적 특성이 달라진다는 종양 자체의 이질성(heterogeneity)을 보완해 줄 것으로 기대된다"고 소개했다.

조직생검과 일치율 80~90%…액체생검 근거 쌓여

진료현장에서 액체생검의 활용이 본격적으로 논의되기 시작한 데는 비소세포폐암(NSCLC) 진단 목적의 혈액 기반 유전자검사가 FDA 승인을 받은 사례가 결정타였다.

표적항암제의 원조격인 타쎄바(엘로티닙) 투여 여부를 결정할 때 로슈진단의 액체생검(cobas EGFR Mutation Test v2)을 사용하도록 공식 인정된 것이다. 같은 해 미국임상종양학회 연례회의(ASCO 2016)에서는 액체생검 관련 연구가 다수 발표되며 조직생검 대체 가능성을 시사했다.

당시 발표된 주요 연구를 살펴보면, 클로비스온콜로지가 3세대 EGFR TKI로 개발 중이던 로실레티닙(rociletinib) 투여 전 폐암조직과 혈액, 소변샘플을 채취해 T790M 돌연변이 여부를 검사했을 때 액체생검과 조직생검간 일치율이 약 80%에 이르렀고, 치료효과에도 차이가 없었다.

또한 대장직장암 환자 38명의 혈액에서 BEAMing 기술을 이용해 RAS 유전자검사를시행한 결과, 조직생검 결과와 약 90%의 일치율을나타냈다. 폐암, 유방암, 대장직장암 등으로 진단된 1만 5191명의 환자를 대상으로 조직생검과 액체생검간 유전자 변화를 비교했을 때 386명이 약 87%의 일치율을 나타냈다는 연구 결과도 확인된다.

암 치료방법을 선택하는 데 있어 환자의 혈액을 이용하는 시대가 임박했음을 시사하는 부분이다.

폐암 넘어 유방암…진단 넘어 예후 예측으로

이 같은 글로벌 추세에 힘입어 국내 액체생검 시장도 꿈틀거리고 있다. 로슈진단과 함께 EGFR 유전자 돌연변이 진단기술을 신의료기술로 인정받았던 파나진을 필두로 지노믹트리, 테라젠이텍스, 녹십자 지놈 등 다수의 국내 기업들이 액체생검 시장의 문을 두드리고 있는 실정.

EGFR 표적항암제가 적극 사용 중인 폐암 분야를 넘어, 손 교수가 몸 담고 있는 유방암 분야에서도 액체생검 연구가 활발히 진행 중이다.

지난주 손 교수가 다녀온 샌 안토니오 유방암 심포지엄(SABCS 2017)에선 유방암 수술을 받은지 5년 뒤 혈액검사에서 암세포가 발견되지 않았던 환자의 98%가 재발 소견을 보이지 않았다는 연구 결과가 발표되기도 했다. 추가 근거가 쌓이면, 적어도 재발률이 낮은 삼중음성 유방암 환자에선 CT 검사가 아닌 혈액 내 CTC나 cfDNA 확인만으로 재발 여부를 예측할 수 있을지 모른다.

비록 초기 단계지만 손 교수 역시 녹십자 지놈과 함께 삼중음성 유방암 환자 840여 명이 참여하는 대규모 3상임상을 진행하고 있다. BRCA 유전자검사를 시행받은 환자들 중 연구참여에 동의한 이들의 혈액 샘플에서 ctDNA를 분리한 다음 재발 연관성을 확인하는 디자인으로, 근 10년에 걸친 대장정이다.

용어조차 생소했던 12년 전부터 액체생검 연구에 관심을 가졌다는 손 교수는 5년 전 정효일 교수팀(연세대 기계공학부 바이오칩연구실)과 2년에 걸친 공동연구를 통해 암환자 혈액에서 암세포를 검출하는 마이크로칩 개발을 성사시키기도 했다.

손 교수는 "액체생검 기술이 수많은 표적항암제가 쏟아져 나오는 신약개발 수준을 따라가지 못해 안타깝다. 해외에서는 액체생검이 암 진단을 넘어 재발 예측인자로 활용될 날도 머지 않았다"며, "액체생검의 임상적 유용성을 입증하려면 대규모 임상시험이 반드시 뒷받침돼야 한다"고 말했다.

아울러 "진료현장의 활용도를 높이려면 임상의들이 적극적으로 중개연구에 나서야 한다. 기초연구부터 3상임상을 아울러 의학연구 전 분야가 활발해질 수 있는 환경이 조성돼야 함은 물론"이라고 덧붙였다.