[데일리팜=최다은 기자] “창업을 하면 을(乙)이 되더라고요. 하루하루 최선을 다한 게 지금의 파마피아를 만들었습니다.” 문규연(66) 파마피아 대표는 회사를 키워온 지난 시간을 돌아보며 이렇게 말했다. 제약사 직장인이던 그는 17여년 회사 생활을 뒤로 원료의약품 유통사업에 뛰어들었다. 직원 한 명 없이 시작한 회사는 현재 약 70명의 임직원을 둔 중견기업으로 성장했다. 연매출은 900억원에 육박한다. 문 대표의 삶은 한국 제약산업 성장사와도 맞닿아 있다. 가진 것 없는 시골 청년으로 시작해 제약업계 직장인을 거쳐 창업가가 되기까지, 그는 수십 년 동안 제약 현장을 누볐다. 22일 데일리팜과 만난 문 대표는 자신의 생애와 파마피아 성장 과정, 삶의 철학을 기자에게 털어놨다. 문 대표의 어린 시절 형편은 넉넉하지 않았다. 경북 김천 작은 시골 마을, 가난한 노부부의 막내 아들로 태어났다. 그는 “동시대를 살았던 지방 출신 사람들이 내 자서전을 읽고는 자기 이야기 같다고 말한다”며 “의성에서 대구로 전학 간 친구는 ‘김천에서 올라온 것만 다르고 내 이야기와 똑같다’고 하더라”고 말했다. 대학 졸업 후 상경, 대웅제약 입사 대학 졸업 후 그는 1986년 대웅제약에 입사했다. 당시 맡았던 업무는 현재의 RA(Regulatory Affairs)에 해당하는 대관·약사 업무였다. 보건복지부와 약사단체, 제약협회 등을 오가며 제약 행정을 익혔다. 이후 윤동한 회장이 창업한 초기 한국콜마에 합류했다. 당시 직원은 5명에 불과했다. 그는 “창립 멤버라고 하기엔 직급이 낮았지만 창업 초기에 함께했다”고 회상했다. 이후 코오롱제약으로 자리를 옮겨 총무·인사 업무를 맡으며 10년 가까이 근무했다. 인생이 바뀐 2002년 그의 인생이 바뀐 건 2002년이었다. IMF 이후 구조조정 분위기가 이어지던 시기, 회사를 떠나 창업을 결심했다. 문 대표는 “나이가 더 들기 전에 내 사업을 해봐야겠더라”고 말했다. 그렇게 시작한 회사가 파마피아다. 사업 초기에는 직원도 없었다. 문 대표 혼자 거래처를 뛰어다니며 원료의약품을 공급했다. 이후 3개월 만에 여직원 1명을 채용했고, 다시 몇 달 뒤 남자 직원을 추가로 뽑았다. 지금은 약 70명 규모 조직으로 성장했다. 파마피아는 일반 의약품 도매와 달리 원료의약품을 전문적으로 유통한다. 특허 만료 전 원료를 선제적으로 확보하고 식약처 DMF(원료의약품 등록) 등을 준비해 국내 제약사 연구소와 개발부에 공급하는 사업이다. 현재 거래하는 제약사는 약 160곳에 달한다. 창업 초기 과정은 녹록지 않았다. 직장인 시절과 달리 자금, 배송, 영업, 관리까지 모두 직접 챙겨야 했다. 문 대표는 “직장 생활은 맡은 업무만 잘하면 됐지만 창업하면 A부터 Z까지 전부 스스로 해야 했다”고 말했다. 사업이 급성장한 한 방의 계기가 있었던 것도 아니다. 그는 “어떤 사건 하나로 회사가 커진 게 아니라 매일 거래처에 최선을 다한 결과가 지금의 파마피아”라고 강조했다. 위기의 2010년…아내와 사별, 핵심 인력 이탈 사업 과정이 순탄했던 것 만은 아니다. 2010년 문정동 사옥 이전 이후 문 대표는 큰 개인적 시련을 겪었다. 아내와 사별했고 동시에 영업 직원들이 회사를 떠났다. 그는 “가정적으로도 회사마저도 가장 힘든 시기였다”고 회상했다. 그 시기를 버티게 한 건 공동대표인 신용희 대표와 직원들이었다. 신용희 대표는 대웅제약 시절 직장 선배다. 약사 출신으로 공장장 경험까지 갖춘 R&D, 생산 전문가다. 문 대표는 “신 대표님은 업무적 동반자이자 위기를 함께 극복한 사람”이라고 표현하며 “신 대표와 직원들이 아니었다면 버티기 어려웠을 것”이라고 말했다. 그는 힘든 시기마다 일기를 썼다. 하루도 빠짐없이 하루를 기록하며 스스로를 다잡았다. 문 대표는 “일기를 쓰는 게 멘탈 관리였다”며 “기록을 남기면 내 삶을 돌아보게 된다”고 말했다. 제조업으로 사업 다각화, 2027년 의약품 K-GMP 인증 파마피아는 유통사업에 머물지 않고 제조업으로 영역을 넓혔다. 2017년 화성 향남산업단지 공장을 인수해 건강기능식품 GMP 사업에 진출했다. 현재는 약 70여종 제품을 ODM 방식으로 생산하고 있다. 회사는 2017년 화성 향남산업단지 공장을 인수해 건강기능식품 GMP 사업에 진출했다. 기존 건물을 리모델링해 GMP 인증을 획득했고 현재는 약 75종의 건강기능식품을 OEM·ODM 방식으로 생산하고 있다. 다음 목표는 의약품 KGMP 인증이다. 이미 부지와 공간 확보는 끝냈다. 파마피아는 향남 공장 내 추가 부지에 KGMP 공장을 구축해 2027년 상반기 인증 획득을 목표로 하고 있다. 현재 제조업 매출 비중은 전체의 약 10% 수준이다. 문 대표는 “아직은 원료의약품 유통 비중이 훨씬 크지만 제조업 기반을 차근차근 쌓고 있다”며 “원료의약품 유통에서 시작했지만 앞으로는 건강기능식품 제조와 연구개발, 의약품 제조까지 연결되는 구조를 만들고 싶다”고 강조했다. 어머니를 향한 그리움…세상에서 가장 긴 그림자 출간 -이 책은 단순한 자서전이 아니다. 가난했던 시절 나를 키워낸 어머니에 대한 그리움과 미안함을 담아낸 회고록에 가깝다- 파마피아 문규연 대표는 최근 출간한 책 '세상에서 가장 긴 그림자'를 두고 이렇게 말했다. 문 대표는 “당시에는 엄마를 다른 집 부모들과 비교하면서 원망도 했지만, 나이가 들고 부모가 되어보니 그 삶이 얼마나 치열하고 소중했는지 알게 됐다”고 말했다. 특히 그는 “엄마 인생이 너무 하찮게 잊혀지는 것 같아 죄송했다”고 여러 차례 강조했다. 문 대표의 어머니는 일제강점기와 6·25 전쟁을 겪으며 평생 농사와 육아로 살아왔다. 그는 “그 시대 부모님은 아주 치열하게 살아왔는데 결국 자식들 기억 속에서 사라져 간다”며 “그래서 기록으로 남기고 싶었다”고 말했다. 세대 차이에 대한 고민도 있었다. 2030 세대에게는 낯선 시대 이야기일 수 있다는 점이다. 하지만 문 대표는 “모든 세대가 공감하지 않아도 된다”고 말했다. 그는 “누군가에게는 조선시대 이야기처럼 들릴 수 있지만, 같은 시대를 살아온 사람들에겐 자기 부모 이야기처럼 느껴질 것”이라며 “부모를 기억하려는 마음 자체가 중요하다”고 했다. 책 출간 이후 주변 반응도 컸다. 형제들은 책 몇 페이지 읽지 못하고 울었고, 친구들은 “표현하지 못했던 어머니에 대한 감정을 대신 써줬다”고 말했다고 한다. 문 대표는 “삭막하게 살아가는 세상이지만 결국 가장 소중한 사람이 누구였는지는 기억해야 한다”며 “이 책이 우리 자식 세대에게도 작은 기록으로 남았으면 좋겠다”고 말했다.

[데일리팜=강혜경 기자] 바야흐로 5월 종합소득세 신고의 달이 도래했습니다. 바뀐 세법 개정안과 절세 비법에 대한 약국들의 관심도 뜨거운데요 오늘은 약국 세무·회계 전문 팜택스 임현수 대표님의 도움을 받아 올해 종소세 추이는 어떤지, 최근 세무서에서 주시하고 있는 부분들로는 어떤 게 있는지 보겠습니다. Q. 회계사님, 올해 약국들의 전반적인 성적표는 어떤가요? A. 약국의 조제매출은 2023년에 비해 2024년 감소했으나 2025년 다소 회복했습니다. 반면 약국당 조제료와 일반약 매출은 2023년 이후 매년 감소하는 경향을 보이고 있습니다. 약국에서 위고비 같은 고가 비만약 판매나 장기처방이 증가한 데 따른 영향으로 풀이됩니다. 또한 약전반적으로 약국 수가 증가한 영향도 있는 것으로 나타납니다. 최근 3년간 약국당 매출 추이를 표로 요약하면 다음과 같습니다. 세금 측면에서는 매출이 증가하더라도 조제료가 감소한 경우 세금이 증가하지 않습니다. 예상컨데, 올해 종소세 신고에서 세액 증가로 부담을 겪는 약국은 많지 않을 거란 얘기죠. Q. 최근에 특수관계자 세무조사가 이슈라고요. 어떤 경우가 특수관계자 세무조사 대상이 될 수 있는지 유형에 대해 말씀해 주세요. A. 먼저 가족 인건비입니다. 약국의 인건비 중 가족 인건비에 대해서는 세무서에서 실제 근무했는지를 확인할 수 있는데, 가령 약국과 먼 소재지에 주소를 두고 있는 가족을 인건비 신고하는 경우 소명 요구를 받을 수 있습니다. 가령 동생이 경기 수원에서 약국을 하는데, 언니의 주소지가 경북 포항인 경우 등을 얘기합니다. 약국 주소지가 먼 곳에 주소를 둔 가족의 경우 실제 근무를 입증해야 하는 점이 있을 수 있으므로 미리 대비를 하셔야 합니다. 보안 업체가 제공하는 출퇴근 확인 기능이나 약국 업무와 관련 SNS, 문자 대화 등을 증빙으로 활용할 수 있습니다. 또 임대차 계약에서도 자주 발생합니다. 남편 건물에 부인이 약국을 하거나, 부인 건물에서 남편이 약국을 하는 등의 경우입니다. 이러한 경우에도 반드시 임차료를 주고 받아야 합니다. 이 때 임차료 금액은 '주변 시세를 반영한 금액'이어야 합니다. 만약 남편 건물에 기존 임차인이 약국을 하고 있었다면, 그 정도 수준에서 임차료가 정해져야 한다는 겁니다. 만약 임차료를 지급하지 않거나, 시세 보다 훨씬 낮은 임차료를 지급한 경우에는 부당행위계산부인(不當行爲計算否認)이라는 규정을 적용받아 세무상 큰 불이익을 당할 수 있습니다. Q. 2026년부터 고용 유지 의무가 완화되고 추진 규정이 삭제되는 등 변화가 있었습니다. 약국 인력 운영시 주의할 점으로는 어떤 게 있나요? A. 기존에는 고용세액공제를 받기 위해 3년간 인원을 유지해야 하는 규정이 있었는데, 올해부터는 '3년간 고용 인원 유지' 의무가 사라졌습니다. 대신 고용한 사람을 1년 이상 유지하는 경우 유지(고용)하는 동안 년차별로 최대 3년 동안 매년 세액공제를 받을 수 있습니다. 기존에는 고용한 직원이 그만두는 경우 다른 사람을 고용하는 경우에도 세금 공제가 가능했다면, 올해부터는 채용된 당사자가 1년 이상 근무를 해야 합니다. 즉, 기존에는 고용인원(숫자)를 유지하는 것이 중요했던 반면 올해 부터는 채용한 당사자를 유지하는 경우 세금공제를 받을 수 있다는 뜻입니다. 또한 2025년에는 고용을 한 해당년도에 세액공제를 바로 받을 수 있었지만 올해부터는 고용하고 1년이 되는 년도(다음년도)부터 세액공제를 받을 수 있다는 점도 기억해 두면 좋겠습니다.

[데일리팜=김지은 기자] 67년 간 약업 현장을 지켜온 원로 약사의 마지막 인사는 화려함보다는 ‘감사’에 가까웠다. 약국과 도매업계의 성장기를 함께 걸어온 한 약업인의 삶에는 사람과 신뢰, 그리고 나눔이 깊게 배어 있었다. 양영숙 약사(89·조선대)가 67년 간 이어온 약사이자 약업인의 삶을 정리하고 최근 약업계 은퇴를 결정했다. 양 약사는 약대 졸업 후 고향인 전남 여수에서 첫 약국을 개국한 뒤 서울로 상경해 1967년 종로에서 새서울약국을 열며 본격적인 약업 활동에 나섰다. 이후 기영약품을 설립하며 약국과 도매업을 함께 이끌었고, 1972년 종로5가에 기영약국을 개설하며 전성기를 맞았다. 당시 약업계에서는 “양영숙 약사의 손이 닿지 않은 곳이 없다”는 말이 나올 정도로 영향력이 컸다는 평가도 나온다. 신용을 바탕으로 약국과 도매업을 동시에 성장시킨 그는 수많은 약사와 업계 인재를 길러낸 인물로도 기억된다. 특히 양 약사와의 신뢰를 바탕으로 한 일화들도 적지 않다. 종근당 창업주인 이종근 회장이 당시 영업사원 시절 기영약국 간판을 직접 선물했다는 일화 역시 업계에서는 유명하다. 거래를 통해 쌓인 신뢰와 감사의 마음이 담긴 상징적 장면이었다는 평가다. 기영약품은 이후 꾸준히 성장하며 1987년 정부로부터 우수기업 금상을 수상했고, 1997년에는 종로사옥을, 1998년에는 강남사옥을 마련하며 외형을 확대했다. 양 약사는 대한약사회 약사금탑상을 비롯한 여러 상을 수상하며 약업계 공로를 인정받기도 했다. 하지만 그는 성공보다 ‘베풂’을 더 오래 기억했다. 약사로 살아오며 받은 사랑을 어려운 이웃과 나누기 위해 필리핀과 아프리카 등에 교회를 세웠고, 최근에는 폐지를 수집하는 어르신들에게 식사를 대접하는 일을 삶의 보람으로 삼고 있다고 했다. 양 약사는 지난 2020년 기영약품 회장 취임 당시에도 “50년 이상 의약품 산업의 풍부한 경험을 기반으로 기독교 정신을 바탕으로 한 정도 경영으로 일업백년을 목표로 매진하겠다”고 밝힌 바 있다. 이후 회사를 양도한 뒤에도 3년 간 명예회장으로 후배들과 임직원들을 도왔던 그는 올해 명예회장직에서도 물러나며 약업계와의 긴 동행에 마침표를 찍게 됐다. 이번 인터뷰를 결심한 이유 역시 자신이 약사로 살아오며 만났던 사람들에게 마지막 감사 인사를 전하고 싶었기 때문이라고 했다. 양 약사는 특히 과거 기영약국 근무약사였던 최영선 약사와의 인연을 언급하며 “수십 년이 지나서도 잊지 않고 연락을 주고 힘든 순간마다 곁을 지켜준 후배”라고 고마움을 전했다. 90세를 앞둔 원로 약사가 손으로 직접 꾹꾹 눌러쓴 편지에는 평생 약업 현장을 지켜온 한 사람의 진심이 담겨 있었다. 양 약사는 편지를 통해 “엊그제 대학을 졸업한 것 같은데 벌써 67년이라는 세월이 지나 이제 약업계를 떠나게 됐다”며 “많은 제약사들과 선후배 약사님들의 도움으로 힘들고 지칠 때마다 이겨낼 수 있었다”고 말했다. 이어 “기영이라는 이름으로 64년간 함께 동고동락했던 임직원들과 가족, 그리고 지금까지도 잊지 않고 연락해주는 최영선 약사님께 진심으로 감사드린다”며 “저는 떠나지만 약업인들과 약사님들이 기업이 더욱 발전할 수 있도록 힘을 실어주시길 부탁드린다”고 전했다. 그는 마지막으로 “약업계에 종사하는 모든 분께 하나님의 축복이 가득하길 기도한다”며 긴 약업 인생의 마지막 인사를 남겼다.

단제라(DawnzeraⓇ, 성분명: donidalorsen, 개발사: Ionis Pharmaceuticals)는 프리칼리크레인(prekallikrein)을 표적으로 하는 최초의 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)로, 작년 8월 미국 FDA에서 ‘12세 이상 성인 및 소아 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE) 환자의 발작 예방’ 적응증으로 승인됐다. 유전성 혈관부종(HAE)은 SERPING1 유전자의 병원성 변이로 인해 C1 억제제(C1-INH)의 결핍(1형) 또는 기능 이상(2형)이 발생하는 희귀 유전질환이다. 이로 인해 제XII인자(Factor XII)의 조절 장애가 발생하고, 혈장 프리칼리크레인(plasma prekallikrein)이 칼리크레인(kallikrein)으로 과도하게 활성화된다. 활성화된 칼리크레인은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 분해해 강력한 혈관확장물질인 브라디키닌(bradykinin)의 생성을 증가시킨다. 브래디키닌에 의한 혈관 투과성 증가는 예측 불가능하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 부종 발작을 유발하며, 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 현재 HAE 관리 가이드라인에서는 혈장 유래 C1 억제제 농축액, lanadelumab, berotralstat 등을 1차 장기 예방 치료로 권고하고 있다. 그러나 여전히 상당수 환자에서 질병 부담이 지속되고 있어, 투여 빈도가 낮으면서도 질병 조절 효과가 우수한 새로운 예방 치료제에 대한 필요성이 제기되어 왔다. 도니달로르센은 삼분지 N-아세틸갈락토사민(triantennary N-acetylgalactosamine, GalNAc3) 모이어티가 결합된 ASO로, 간세포에서 생성되는 혈장 프리칼리크레인의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 브라디키닌 생성을 감소시켜 혈관 투과성 증가와 부종 발생을 억제한다. 도니달로르센의 허가 임상인 OASIS-HAE 연구에서는 총 90명의 환자가 4주마다 도니달로르센을 투여받은 군(45명), 8주마다 투여받은 군(23명), 또는 위약군(22명)에 배정되었다. 최소제곱평균(least-squares mean) 시간 보정 발작률(time-normalized attack rate)은 4주 투여군에서 0.44(95% 신뢰구간[CI], 0.27~0.73), 8주 투여군에서 1.02(95% CI, 0.65~1.59), 위약군에서 2.26(95% CI, 1.66~3.09)이었다. 1주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 81% 감소했으며(95% CI, 65~89; P&0.001), 8주 투여군에서는 55% 감소했다(95% CI, 22~74; P=0.004). 기저치 대비 발작률의 중앙값 감소율은 각각 90%, 83%, 16%였다. 약효가 충분히 발현된 이후인 5주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 87% 감소했으며(95% CI, 72~94; P&0.001), 8주 투여군에서는 60% 감소했다(95% CI, 25~79). 또한 4주마다 도니달로르센을 투여한 군은 혈관부종 삶의 질 설문지(Angioedema Quality-of-Life Questionnaire) 총점 변화에서 25주차 기준 최소제곱평균 개선 효과가 위약군보다 18.6점 우수했다(95% CI, 9.5~27.7; P&0.001). 해당 설문지는 0~100점 범위로 평가되며, 점수가 높을수록 삶의 질이 낮음을 의미한다. 가장 흔한 이상반응은 주사 부위 홍반, 두통, 비인두염이었으며, 전체 이상반응의 98%는 경증 또는 중등도였다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)는 무엇인가? 혈관부종(Angioedema)은 혈관 투과성 증가로 인해 발생하는 질환으로, 크게 알레르기성(비만세포 또는 IgE 매개성) 혈관부종과 비알레르기성 혈관부종으로 구분된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)은 레닌–안지오텐신–알도스테론계 차단제 유발 혈관부종, 가성 알레르기성 혈관부종, 후천성 혈관부종과 함께 비알레르기성 혈관부종에 속한다. HAE는 C1 esterase inhibitor(C1-INH)를 암호화하는 SERPING1(SERine Protease INhibitor, Family G, Member 1) 유전자의 이상으로 인해 발생하는 드문 상염색체 우성 유전질환으로, 약 5만 명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 환자에서는 C1-INH의 양적 결핍 또는 기능 이상이 존재하며, 이로 인해 kallikrein–kinin cascade가 비정상적으로 활성화되어 반복적인 혈관부종이 발생한다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 factor XIIa와 plasma kallikrein을 억제해 bradykinin 생성 과정을 조절한다. 그러나 HAE 환자에서는 이러한 조절 기전이 소실되어 bradykinin이 과도하게 생성된다. Bradykinin은 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화해 혈관 확장과 혈관 투과성 증가를 유발하며, 결과적으로 피부, 위장관 및 상기도에 반복적인 부종이 발생한다. HAE는 일반적으로 세 가지 유형으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 C1-INH의 양적 결핍이 특징이며, 2형(Type II) HAE는 C1-INH의 양은 정상이나 기능적 활성이 감소된 형태이다. 3형(Type III) HAE는 정상적인 C1-INH 수치와 기능을 보이지만 혈관부종이 발생하는 유형이다. 임상 증상과 질병 유발 요인은 환자마다 다양하게 나타날 수 있다. 일반적으로 HAE는 급성 발작성 피부 또는 점막하 혈관부종과 복통을 동반하며, 부종은 신체 대부분 부위에서 발생할 수 있으나 얼굴과 사지에 가장 흔하다. 피부 혈관부종은 함몰되지 않으며 경계가 불분명한 양상을 보인다. 피부 병변 외에도 위장관과 호흡기가 흔하게 침범되는 내장 기관이다. 피부 병변은 가장 눈에 띄는 증상이지만, 내장 혈관부종 역시 환자에게 상당한 불편을 초래하며 질환 진단에 중요한 단서를 제공한다. 특히 후두 부종은 흔한 초기 증상은 아니지만 HAE 환자에서 발생할 수 있는 치명적인 합병증 중 하나이다. 일반적으로 발병 후 수 시간에 걸쳐 증상이 악화되며, 적절히 치료하지 않을 경우 기도 폐쇄로 인해 급격한 사망에 이를 수 있어 신속한 인지와 처치가 매우 중요하다. HAE 진단에서는 임상 증상뿐 아니라 증상 발현 연령도 중요한 고려 요소이다. 대부분의 환자는 20세 이전에 증상이 시작되지만, 어린 소아에서는 무증상인 경우가 많아 조기 진단이 어려울 수 있다. 환자의 연령 자체가 질환을 배제하거나 확진하는 절대적 기준은 아니지만, 감별 진단과 적절한 치료 전략 수립에 도움이 된다. 급성 증상의 지속 기간 역시 HAE 진단에서 중요한 요소이다. 대부분의 급성 혈관부종 발작은 2~5일 동안 지속된 뒤 특별한 치료 없이 자연적으로 호전된다. 이러한 전형적인 경과는 만성적이거나 비발작성 증상을 보이는 다른 질환과의 감별에 도움이 되며, 반복적인 발작 양상을 적절히 인지하고 진단하는 데 중요한 임상적 단서를 제공한다. C1-INH(C1 esterase inhibitor)는 무슨 단백질인가? C1-INH는 serine protease inhibitor(세린 프로테아제 억제제)로, 주로 간세포에서 합성되며 SERPING1 유전자에 의해 암호화된다. C1-INH는 HAE 발작과 관련된 여러 protease를 직접 또는 간접적으로 억제하는 핵심 조절 단백질이다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 C1r 및 C1s와 같은 보체계(complement pathway)의 주요 억제제로 작용하며, factor XIIa와 plasma kallikrein을 포함한 접촉 활성화계(contact activation system)의 활성도 조절한다. 또한 plasmin 및 factor XIa 등 섬유소용해계(fibrinolytic pathway)의 protease에 대해서도 상대적으로 약한 억제 작용을 나타내어, 염증 반응과 혈관 투과성 증가가 과도하게 활성화되는 것을 방지한다(Figure 1). 보체계 측면에서 C1-INH는 classical complement pathway의 초기 단계를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. C1 complex는 C1q, C1r, C1s로 구성되며, 면역복합체가 형성되면 C1r과 C1s가 활성화되어 complement cascade가 시작된다. C1-INH는 활성화된 C1r 및 C1s에 결합해 이들의 효소 활성을 억제함으로써 complement overactivation을 방지한다. 따라서 C1-INH가 결핍되거나 기능이 저하되면 complement activation이 증가하게 되며, 임상적으로 낮은 C4 수치는 HAE 진단에 사용되는 대표적인 바이오마커로 알려져 있다. 또한 C1-INH는 표적 효소의 활성 부위를 비가역적으로 억제함으로써 kallikrein과 factor XIIa의 연쇄 활성화를 차단한다. 특히 factor XIIa와 plasma kallikrein은 접촉 활성화계의 핵심 요소로서 high-molecular-weight kininogen(HWK)을 절단해 bradykinin을 생성하는데, C1-INH는 이러한 과정을 상위 단계(upstream)에서 조절함으로써 bradykinin-mediated vascular leakage를 억제한다. HAE 환자에서는 기능성 C1-INH의 부족으로 인해 접촉 활성화계가 적절히 조절되지 못하고 지속적으로 활성화된다. 그 결과 kallikrein에 의한 HMWK의 과도한 절단이 발생하고, 과량의 free bradykinin이 생성된다. 생성된 bradykinin은 강력한 혈관활성 펩타이드(vasoactive peptide)로서, 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화하여 혈관 확장과 모세혈관 투과성 증가를 유발하며, 이로 인해 피부, 위장관 및 상기도에서 반복적인 혈관부종이 발생하게 된다. 또한 bradykinin은 내피세포 수축, 통각수용체 활성화 및 기관지 수축에도 관여하여 HAE 환자에서 나타나는 부종, 통증 및 마른기침 등의 임상 증상을 유발하는 주요 매개체로 작용한다. 위 그림에서, C1-INH는 보체(complement), 접촉 활성화(contact activation) 및 섬유소용해(fibrinolytic) 경로에 관여하는 프로테아제를 억제한다. HAE에서는 기능적 C1-INH의 결핍으로 인해 접촉 경로가 적절히 억제되지 못하고 과활성화되며, 그 결과 kallikrein에 의한 high molecular weight kininogen의 비조절적 절단이 발생한다. 이는 강력한 혈관활성 펩타이드인 bradykinin의 과도한 생성을 초래한다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)의 병인은 무엇인가? HAE는 일반적으로 C1-INH의 농도와 기능적 활성에 따라 세 가지 아형(subtype)으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 전체 환자의 약 80~85%를 차지하는 가장 흔한 형태로, C1-INH 단백의 양적 결핍이 특징이다. 반면 2형(Type II) HAE는 약 15~20%를 차지하며, C1-INH의 혈중 농도는 정상 또는 정상에 가깝지만 기능적 활성이 감소해 단백이 정상적으로 작용하지 못하는 것이 특징이다. 정상 C1-INH를 가진 HAE(과거 type III로 분류)는 드문 형태로, 주로 여성에서 발생하며 에스트로겐 의존적 특성을 보인다. 이 환자군에서는 C1-INH의 양과 기능은 정상 범위이지만 반복적인 혈관부종 발작이 발생하며, 정확한 병태생리는 아직 충분히 규명되지 않았다. 1형 및 2형 HAE는 모두 C1-INH를 암호화하는 SERPING1 유전자의 돌연변이와 관련되어 있다. C1-INH는 세린 프로테아제 억제제(serine protease inhibitor)로서 응고계(coagulation cascade)의 factor XIa, 접촉 활성화계(contact activation system)의 factor XIIa 및 plasma kallikrein, 섬유소용해계(fibrinolytic system)의 plasmin, 그리고 보체계(complement system)의 mannose-binding lectin-associated serine protease(MASP)-1 및 MASP-2를 포함한 다양한 생물학적 경로를 조절한다. 현재까지 SERPING1 유전자에서는 150개 이상의 돌연변이가 보고되었으며, 1형과 2형 HAE는 생성되는 C1-INH의 양과 기능에 따라 구분된다. 1형 HAE에서는 잘못 접히거나(truncated) 비정상적으로 합성된 C1-INH로 인해 혈중 C1-INH 농도가 감소한다. 이 경우 생성된 단백 자체는 일부 기능을 유지할 수 있으나 전체 단백 농도가 감소해 기능적 부족 상태가 발생한다. 반면 2형 HAE에서는 기능을 상실한 C1-INH 단백이 생성되지만 단백 분비는 유지되므로, 혈중 농도는 정상 범위로 측정될 수 있다. 유전학적으로 제1형 HAE는 미스센스(missense), 넌센스(nonsense), 삽입(insertion), 결실(deletion) 돌연변이 등 다양한 형태의 변이와 연관된다. 반면 제2형 HAE는 주로 SERPING1 유전자의 exon 8에서 발생하는 미스센스 돌연변이와 관련되는 것으로 알려져 있다. HAE의 아형과 관계없이 접촉 활성화계가 정상적으로 조절되기 위해서는 기능적 C1-INH 활성이 최소 약 40% 이상 유지되어야 하는 것으로 알려져 있다. 또한 HAE는 상염색체 우성 유전양식을 따르며, 변이 유전자가 정상 대립유전자의 기능에 부정적인 영향을 미치는 우성 음성(dominant-negative) 기전을 통해 이형접합체에서도 질환이 발현되는 것으로 설명된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)에 미국 FDA에서 승인된 약제는? Human or recombinant C1 inhibitor 임상적으로 사용되는 C1-INH 치료제는 혈장 유래(plasma-derived) C1-INH와 재조합(recombinant) human C1-INH로 구분된다. 가장 전통적인 치료 접근은 결핍된 C1-INH를 직접 보충하는 방식이다. Plasma-derived C1-INH 제제인 Berinert, Cinryze 및 Haegarda는 인간 혈장에서 정제된 C1-INH를 투여함으로써 부족한 serpin 기능을 회복시킨다. 이들 약물은 factor XIIa와 plasma kallikrein을 비가역적으로 억제하여 kallikrein–kinin cascade의 과활성화를 차단하며, 결과적으로 high-molecular-weight kininogen(HMWK)으로부터 bradykinin이 생성되는 과정을 감소시킨다. Berinert는 급성 발작 치료에 사용되며 정맥 투여 후 비교적 빠르게 부종 진행을 억제한다. Cinryze는 반복 투여를 통한 장기 예방요법으로 승인되었으며, 지속적인 C1-INH 농도 유지로 발작 빈도를 감소시킨다. Haegarda는 피하주사형 C1-INH 제제로 개발되어 환자의 자가투여 편의성과 혈중 농도의 안정성을 향상시켰다. Recombinant human C1-INH 제제인 Ruconest 역시 동일한 기전을 가지며, transgenic rabbit milk에서 생산된 재조합 단백질이라는 점에서 혈장 유래 감염 위험을 줄였다는 특징이 있다. Kallikrein inhibitor Kallikrein inhibitor는 plasma kallikrein 자체를 직접 억제한다. Plasma kallikrein은 HMWK를 절단하여 bradykinin을 생성하는 중심 효소이기 때문에, 이를 차단하면 병태생리의 핵심 단계를 직접 억제할 수 있다. Ecallantide(KalbitorⓇ)는 recombinant protein 형태의 kallikrein inhibitor로, 활성 kallikrein의 catalytic site에 결합하여 효소 활성을 억제한다. 이를 통해 급성 발작 시 bradykinin 생성이 감소하며 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. 그러나 드물게 아나필락시스가 보고되어 의료진 감독하 투여가 권고된다. Lanadelumab(Takhzyro)는 완전 인간 단클론 항체 기반의 kallikrein inhibitor로, 활성 plasma kallikrein에 선택적으로 결합하여 장기간 효소 활성을 차단한다. 반감기가 길어 2~4주 간격의 피하주사가 가능하며, 장기 예방요법에서 발작 빈도를 현저히 감소시키는 효과를 보였다. Berotralstat(OrladeyoⓇ)는 최초의 경구용 장기 예방 HAE 치료제로 승인된 소분자 kallikrein inhibitor이다. 경구 복용 후 plasma kallikrein의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하여 지속적인 bradykinin 생성을 억제하며, 기존 주사제 대비 복약 편의성이 크게 향상되었다. Sebetralstat(EkterlyⓇ)는 2025년 7월 미국 FDA에서 HAE의 급성 발작 치료에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 on-demand HAE 치료제로, 급성 발작 초기에 복용 시 신속하게 kallikrein 활성을 억제하여 bradykinin 생성을 감소시킨다. 이는 기존의 주사 기반 급성 치료 패러다임을 경구 자가치료 형태로 전환시킨 중요한 발전으로 평가된다. Selective bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant(FirazyrⓇ)는 생성된 bradykinin이 혈관 내피세포의 B2 receptor에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단한다. 이 약제는 병태생리의 가장 downstream 단계에서 작용하기 때문에 이미 생성된 bradykinin에 의한 혈관 투과성 증가를 직접 억제할 수 있다. 급성 발작 시 피하주사로 사용되며, 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. Factor XIIa 억제제 Garadacimab(AndembryⓇ)은 factor XIIa에 결합하는 단클론 항체로, 2025년 6월 미국 FDA에서 12세 이상 성인용 및 청소년 HAE 발작예방제로 승인되었다. 이 약제는 contact activation pathway의 초기 단계를 차단한다. Factor XIIa는 prekallikrein을 kallikrein으로 전환시키는 핵심 효소이므로, 이를 억제하면 전체 kallikrein–kinin cascade가 광범위하게 차단된다. 따라서 downstream bradykinin 생성 역시 감소하게 되며, 장기 예방요법에서 유의한 발작 감소 효과가 확인되었다. RNA 기반 치료제 Donidalorsen(DawnzeraⓇ)은 GalNAc-conjugated ASO 기반 치료제로 2025년 9월 미국 FDA에서 12세 이상 성인 및 소아 HAE 환자의 발작 예방 승인되었다. 이 약제는 간세포 내에서 prekallikrein(PKK)을 암호화하는 KLKB1 mRNA에 상보적으로 결합한다. 이후 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도함으로써 PKK 단백질 합성을 감소시킨다. PKK는 plasma kallikrein의 전구체이므로, 이 약제는 kallikrein 생성 자체를 upstream 단계에서 감소시킨다. 결과적으로 downstream bradykinin 생성이 장기적으로 억제되며, 이는 기존 단백질 또는 항체 기반 억제제와 차별화되는 RNA-targeted precision medicine 접근법으로 평가된다. 또한 GalNAc conjugation 기술을 통해 간세포 표면의 asialoglycoprotein receptor(ASGPR)에 선택적으로 전달되어 효율적인 hepatic uptake와 긴 작용 지속시간을 확보하였다. 도니달로르센은 어떤 약제인가? 도니달로르센은 HAE 예방 치료를 위해 개발된 삼지형(triantennary) N-아세틸갈락토사민(GalNAc3) 구조가 결합된 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 치료제이다. GalNAc3 결합은 prekallikrein의 주요 생산 부위인 간세포로의 선택적 흡수를 촉진하며, 비결합 ASO 대비 최대 30배 높은 효능을 가능하게 해 저용량·저빈도 투여를 가능하게 한다. 도니달로르센은 upstream 단계에서 prekallikrein 발현 자체를 억제함으로써 bradykinin-mediated inflammatory edema를 근원적으로 차단하는 RNA 기반 예방 전략을 제공한다. 도니달로르센에 대한 초기 임상 연구는 비결합형 모체 ASO인 IONIS-PKKRx를 이용해 수행되었으며, 이후 GalNAc3가 결합된 화합물인 도니달로르센(IONIS-PKK-LRx)으로 개발이 이어졌다. 안티센스 기전을 통해 prekallikrein 발현을 억제할 수 있다는 인간 대상 개념 증명(proof of concept)은 초기 1상 연구에서 확립되었다. 해당 연구에서 비결합형 ASO인 IONIS-PKKRx는 50–400mg 용량으로 피하주사(subcutaneous injection, SC) 방식으로 투여되었다. 이후 도니달로르센을 이용한 무작위배정(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약대조(placebo-controlled), 용량 증량(dose-escalation) 방식의 1상 연구가 진행되었으며, 후속 임상을 위한 적정 용량으로 월 1회 피하주사 80mg이 결정되었다. 도니달로르센 80mg을 4주마다 1회 피하주사했을 때 HAE 발작률은 유의하게 감소했으며, 이상반응 발생률도 낮게 나타났다. 도니달로르센 투여군에서 2명 이상에게 발생한 가장 흔한 이상반응은 두통(14%)이었으나, 이는 오히려 위약군(33%)에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 또한 응고 이상(coagulation abnormalities), 혈소판 감소, 혈색소 수치 변화, 신기능 변화 및 심전도 이상은 관찰되지 않았다. 도니달로르센 2상 시험 데이터를 활용한 사후 분석(post hoc analysis)에서는 prekallikrein 억제가 응고 활성 증가나 섬유소용해 활성 감소를 유발하지 않는다는 결과가 도출되었다. 이는 prekallikrein이 내인성 응고 경로(intrinsic coagulation pathway)의 핵심 구성 요소라는 점에서 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 임상적으로 도니달로르센은 혈장 prekallikrein 농도를 유의하게 감소시키며, OASIS-HAE 연구에서 HAE 발작 빈도를 현저히 감소시킨 것으로 보고되었다. 특히 4주 또는 8주 간격 투여 시 지속적인 prekallikrein suppression과 함께 월간 발작률 감소 효과가 확인되었다. 도니달로르센은 어떤 약리 기전인가? 도니달로르센의 GalNAc3 구조는 간세포(hepatocyte)에 높은 수준으로 발현되는 아실로당단백 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에 높은 친화성을 가지며, 이를 통해 약물이 선택적으로 간에 흡수되도록 한다. 이 약제는 prekallikrein RNA의 exon 9에 존재하는 20개의 뉴클레오타이드 서열과 완전히 상보적으로 결합하여, 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 bradykinin 생성 감소를 유도해 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생을 억제한다. GalNAc3가 결합된 분자는 ASGPR에 결합한 뒤 수용체 매개 세포내이입(receptor-mediated endocytosis)을 통해 세포 내로 유입된다. 이후 엔도좀(endosome)의 약산성 환경에서 ASO는 수용체로부터 분리되며, GalNAc3 구조는 glycolytic hydrolase에 의해 절단된다. 이어 ASO는 세포질(cytosol)로 방출된다. 세포질로 이동한 ASO는 prekallikrein mRNA에 상보적으로 결합하고, 형성된 prekallikrein RNA–antisense duplex 복합체는 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도한다. 이 과정은 간세포 내 prekallikrein 단백 합성을 감소시키며, 결과적으로 plasma kallikrein 활성 저하를 초래한다(Figure 3). Plasma kallikrein은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 절단하여 bradykinin을 생성하는 핵심 효소이므로, prekallikrein 발현 감소는 bradykinin 생성 억제로 이어진다. 결과적으로 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생이 효과적으로 억제된다. 도니달로르센(DAWNZERA)의 허가임상은 어떻게 진행되었나? DAWNZERA의 유전성 혈관부종(HAE) 발작 예방을 위한 예방요법(prophylaxis) 효과는 성인 및 12세 이상 소아 환자를 대상으로 한 24주간의 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 OASIS-HAE(NCT05139810)에서 평가되었다. OASIS-HAE 시험에는 1형 및 2형 HAE 환자인 성인 및 12세 이상 소아 환자 90명이 포함되었으며, 이들은 8주간의 시험 전 관찰(run-in) 기간 동안 연구자에 의해 확인된 발작을 최소 2회 이상 경험한 환자들이었다. 환자들은 DAWNZERA 80mg을 4주마다 1회 투여받는 군(n=45), DAWNZERA 80mg을 8주마다 1회 투여받는 군(n=23), 또는 이에 상응하는 위약(placebo) 투여군(n=22)으로 무작위 배정되었다. 환자들은 시험 참여 이전에 안드로겐(androgens) 및 트라넥삼산(tranexamic acid)을 제외한 다른 HAE 예방 약물을 중단해야 했으며, 모든 환자들은 돌발성(breakthrough) HAE 발작 치료를 위한 구제약(rescue medication) 사용은 허용되었다. OASIS-HAE 시험의 인구학적 특성 및 기저 특성은 Table 3에 제시되어 있다. OASIS-HAE 시험의 1차 평가변수(primary endpoint)는 0주차부터 24주차까지의 HAE 발작률(4주당 연구자에 의해 확인된 HAE 발작 횟수)이었다. Table 4에 제시된 바와 같이, DAWNZERA 80mg을 4주마다 또는 8주마다 피하 투여한 경우 위약(placebo) 대비 HAE 발작률이 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 치료 기간 전반에 걸쳐 DAWNZERA 치료군에서 관찰된 HAE 발작률의 기저치 대비 평균 감소는 Figure 1에 제시되어 있다. 사전에 정의된 2차 평가변수(pre-defined secondary endpoints)는 4주차부터 24주차까지 평가되었다. 중등도 또는 중증 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.12, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.68, 위약군에서 1.15였다. 이는 위약 대비 중등도 또는 중증 HAE 발작률이 각각 89%(95% 신뢰구간[CI]: 66, 97) 및 41%(95% CI: -26, 72) 감소한 것을 의미한다. 급성 치료(acute therapy)가 필요한 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.15, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.59, 위약군에서 1.80이었다. 이는 위약 대비 급성 치료가 필요한 HAE 발작이 각각 92%(95% CI: 77, 97) 및 67%(95% CI: 29, 85) 감소한 것을 의미한다. 4주차부터 24주차까지 발작이 전혀 발생하지 않은(attack-free) 환자의 비율은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 53%, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 35%, 위약군에서 9%였다. 이에 따른 발작 없음 상태의 오즈비(odds ratio)는 각각 11.79(95% CI: 2.34, 59.36) 및 3.23(95% CI: 0.46, 22.85)이었다. 기저치 대비 4주차부터 24주차까지 HAE 발작률이 ≥50%, ≥70%, ≥90% 감소한 환자 비율은 다음과 같았다. • DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군: 93%, 82%, 62% • DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군: 83%, 65%, 48% • 위약군: 27%, 18%, 9% 도니달로르센의 허가임상의 문제점은 무엇인가? OASIS-HAE는 성인 및 12세 이상 소아의 유전성 혈관부종(HAE) 환자를 대상으로 도니달로르센의 장기 예방효과를 평가하기 위해 수행된 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이다. 본 연구는 위약 대조 설계를 통해 도니달로르센의 예방 효과를 객관적으로 평가하였으며, 24주 동안의 치료 기간 동안 HAE 발작률, 중등도 또는 중증 발작률, 급성 치료가 필요한 발작률 및 attack-free 비율과 같은 임상적으로 의미 있는 평가변수를 포함하였다. 또한 4주 및 8주 간격의 피하 투여군을 함께 평가함으로써 다양한 투여 전략에 대한 유효성을 확인하고자 하였다. 특히 최대 8주 간격 투여 가능성은 환자의 투약 부담과 치료 편의성을 개선할 수 있는 장점으로 평가된다. 그러나 본 연구는 몇 가지 제한점을 가진다. 전체 등록 환자 수가 90명으로 비교적 적었으며, 특히 8주 간격 투여군의 환자 수가 제한적이어서 일부 평가변수에서는 신뢰구간이 넓게 나타났다. 실제로 중등도 또는 중증 HAE 발작 감소 효과에 대한 8주 투여군의 신뢰구간은 음수를 포함하여 통계적 불확실성이 존재하였다. 또한 본 연구는 위약과의 비교만 수행되었으며, 현재 사용되고 있는 표준 장기 예방치료제인 C1-esterase inhibitor 제제 또는 칼리크레인 억제제와의 직접 비교는 이루어지지 않았다. 따라서 기존 치료 대비 상대적인 유효성 및 안전성을 명확히 평가하기에는 제한이 있다. 아울러 연구 기간이 24주로 비교적 짧아 장기적인 예방 효과와 안전성을 충분히 평가하기에는 한계가 있으며, 12세 미만 소아 환자에 대한 자료 또한 포함되지 않았다. 또한 환자들은 연구 참여 이전에 기존 예방치료를 중단해야 했기 때문에 실제 임상 환경과 차이가 있을 가능성이 있다. 따라서 OASIS-HAE는 도니달로르센의 HAE 장기 예방 효과를 입증한 핵심 임상시험으로 평가되지만, 장기 안전성 및 기존 표준 치료와의 비교를 포함한 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다. 도니달로르센의 치료적 위치는? 도니달로르센은 기존 HAE 장기 예방 치료(long-term prophylaxis, LTP) 전략의 한계를 보완할 수 있는 새로운 기전의 치료제로 평가된다. 현재 HAE 장기 예방 치료에는 혈장 유래 C1-INH 제제, kallikrein 억제제인 lanadelumab, 그리고 경구용 kallikrein 억제제인 berotralstat 등이 사용되고 있다. 이러한 치료제들은 발작 빈도를 유의하게 감소시키는 효과를 보였으나, 일부 환자에서는 여전히 잔여 발작(residual attack)이 지속되고 치료 부담(treatment burden)이 남아 있다는 한계가 있다. 특히 정맥 또는 반복적인 피하 투여에 대한 부담, 약물 순응도의 문제, 그리고 완전한 질병 조절의 어려움은 새로운 예방 치료제 개발의 필요성을 제기해 왔다. 도니달로르센은 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein(PKK)의 mRNA를 선택적으로 억제하는 GalNAc-conjugated ASO로서, kallikrein–kinin cascade를 상위 단계에서 조절한다는 점에서 기존 치료제와 차별화된다. 특히 plasma kallikrein 자체의 활성을 직접 억제하는 기존 kallikrein 억제제와 달리, PKK의 생성 자체를 감소시켜 지속적인 bradykinin 생성 억제를 유도한다는 특징이 있다. 이러한 기전은 비교적 긴 투여 간격과 안정적인 약효 유지 가능성으로 이어질 수 있다. 실제로 OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센은 4주 간격 투여 시 발작률을 위약 대비 81% 감소시켰으며, 약효가 안정적으로 발현된 이후에는 최대 87%까지 감소 효과를 나타냈다. 또한 8주 간격 투여에서도 유의한 예방 효과가 확인되어, 장기간 약효 지속 가능성을 시사하였다. 이는 일부 환자에서 투여 빈도를 줄이면서도 효과적인 질병 조절을 가능하게 할 수 있다는 점에서 임상적 의미가 있다. 삶의 질 측면에서도 도니달로르센은 유의한 개선 효과를 보였다. HAE는 반복적이고 예측 불가능한 발작으로 인해 환자의 사회생활, 직업 활동 및 심리적 안정에 지속적인 영향을 미치는 질환이다. OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센 4주 투여군은 Angioedema Quality-of-Life Questionnaire 점수를 유의하게 개선시켰으며, 이는 단순한 발작 감소를 넘어 환자 중심적 치료 효과(patient-centered outcome)를 제공할 수 있음을 시사한다. 안전성 측면에서는 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도였으며, 주사 부위 반응과 두통, 비인두염 등이 주로 보고되었다. 중대한 안전성 이슈가 제한적이었다는 점은 장기 예방 치료제로서의 적용 가능성을 뒷받침한다. 특히 GalNAc3 기반 전달 플랫폼을 이용함으로써 간세포 선택성이 향상되고 전신 노출이 감소해, 기존 ASO 치료제에서 우려되던 일부 독성 문제를 완화할 가능성도 제시되고 있다. 종합하면, 도니달로르센은 bradykinin 매개 병태생리를 upstream 단계에서 조절하는 새로운 ASO 기반 치료제로서, 낮은 투여 빈도와 우수한 발작 억제 효과를 동시에 기대할 수 있는 차세대 HAE 예방 치료제로 자리매김할 가능성이 있다. 도니달로르센의 추후 해결 과제는 무엇인가? 도니달로르센의 임상적 유효성 입증 이후 실제 치료제로서의 지속 가능성과 상업적 경쟁력 확보 측면에서 논의될 수 있다. 첫째, 장기 안전성(long-term safety)에 대한 검증이 필요하다. 도니달로르센은 단기 임상시험에서는 우수한 예방 효과를 보였으나, 장기간 투여 시 면역반응, 간독성 및 예기치 않은 오프타깃(off-target) 효과 가능성에 대한 지속적인 관찰이 요구된다. 특히 희귀질환 치료제의 특성상 제한된 환자 수로 인해 장기 추적 데이터 확보가 필수적이다. 둘째, 기존 HAE 치료제 대비 차별화 전략이 요구된다. 현재 시장에는 C1 esterase inhibitor 제제와 plasma kallikrein 억제제가 이미 상용화되어 있으며, 예방 효과와 투약 편의성 측면에서 경쟁이 심화되고 있다. 따라서 도니달로르센은 투약 간격 연장, 자가주사 편의성 향상, 발작 감소율 개선 등을 통해 임상적 우월성을 입증해야 한다. 셋째, 실제 임상환경(real-world setting)에서의 효과 검증이 필요하다. 임상시험은 제한된 조건과 대상군에서 수행되므로, 실제 의료현장에서는 다양한 연령군, 동반질환 환자 및 중증 환자에서의 효과와 안전성을 추가적으로 평가해야 한다. 이러한 real-world evidence는 향후 치료 가이드라인 반영과 보험 급여 확대의 근거 자료로 활용될 수 있다. 넷째, 경제성 및 접근성 문제가 존재한다. RNA 치료제는 일반적으로 높은 생산 비용과 약가를 수반하기 때문에 보험 급여 적용 여부와 약가 협상이 핵심 요인으로 작용한다. 특히 희귀질환 치료제 시장에서는 환자 접근성(accessibility) 확보가 치료 확산에 직접적인 영향을 미친다. 마지막으로, 제조 공정 및 공급망 안정화 역시 중요한 과제로 제시된다. ASO 기반 치료제는 생산 공정이 복잡하고 품질 관리 기준이 엄격하기 때문에, 상업화 이후 안정적인 대량 생산 체계 구축과 원가 절감 전략이 필요하다. 이는 장기적인 시장 경쟁력 유지와 글로벌 공급 확대를 위해 필수적인 요소로 평가된다. 참고문헌 1. Marc Riedl “Recombinant human C1 esterase inhibitor in the management of hereditary angioedema” Clin Drug Investig 2015; 35:407–417) 2. Ameratunga R et al “New Therapies for Type 1 and Type 2 Hereditary Angioedema” NEJM 2024;391:79–81. 3. Marc A. Riedl et al. “Clinical Progress in Hepatic Targeting for NovelProphylactic Therapies in Hereditary Angioedema” J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(4):911-8). 4. Evan S. Sinnathamby et al. “Hereditary Angioedema: Diagnosis, ClinicalImplications, and Pathophysiology” Adv Ther (2023) 40:814–827. 5. Marc A. Riedl et al “Patient- Reported Outcomes in the Phase III OASIS- HAE Study of Donidalorsen for Hereditary Angioedema” Allergy, 2025; 80:2361–2368. 6. Marc A. Riedl “Donidalorsen Treatment of Hereditary Angioedemain Patients Previously on Long-Term Prophylaxis” J Allergy Clin Immunol Pract. 2025;13(9):2381-2389.e3. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

[데일리팜=손형민 기자] 삼중음성 유방암(TNBC)은 전체 유방암 가운데 약 15~20%를 차지하지만, 재발 위험과 공격성이 높은 아형으로 꼽힌다. 그간 호르몬수용체(HR)나 HER2를 표적하는 치료제가 적용되지 않는 특성상 상대적으로 치료 선택지가 제한적이었고 특히 진단 후 5년 이내 원격 재발과 사망 위험이 높다는 점에서 대표적인 고위험 유방암으로 분류돼 왔다. 실제 TNBC는 비교적 조기 병기인 1~2기 단계에서도 재발 위험이 높고, 재발 시 원격 전이로 이어질 가능성이 큰 것으로 알려져 있다. 특히 종양 크기가 2~5cm이면서 림프절 전이가 없는 T2N0 환자군 역시 최근에는 적극적인 치료가 필요한 고위험군으로 인식되고 있다. 이 같은 치료 환경 속에서 면역항암제 '키트루다(펨브롤리주맙)' 기반 수술 전·후 보조요법 전략이 조기 TNBC 치료 패러다임 변화를 이끌고 있다는 평가가 나온다. 키트루다는 2022년 7월 식품의약품안전처로부터 고위험 조기 TNBC 수술 전∙후 보조요법 적응증을 허가 받았다 키트루다는 허가 임상 연구인 KEYNOTE-522 연구를 통해 병리학적 완전관해(pCR)뿐 아니라 무사건생존(EFS), 전체생존(OS) 개선까지 확인되면서, 단순히 재발을 늦추는 수준을 넘어 완치 가능성을 높이는 치료 전략으로 주목받고 있다. 이에 최근에는 수술 전 선행 항암요법 이후 수술, 수술 후 보조요법까지 이어지는 통합 치료 접근이 실제 임상 현장에서도 점차 자리잡는 분위기다. 데일리팜은 안희경 삼성서울병원 혈액종양내과 교수를 만나 조기 TNBC 치료 전략 변화와 키트루다 기반 수술 전·후 보조요법의 임상적 의미에 대해 들었다. Q. 키트루다가 조기 TNBC에 허가된 이후 실제 진료 현장에서 달라진 점이 있다면. 최근 몇 년 동안 치료 환경이 굉장히 많이 변해, 현재 임상 현장에서 키트루다는 상당히 활발하게 사용되고 있다. 이제는 림프절 음성 2A기에서도 단순히 수술을 먼저 진행하지 않는다. 키트루다를 통한 수술 전 보조요법을 시행한 뒤, 수술 후 pCR 달성 여부에 상관없이 리스크 기반 보조요법을 이어가는 전략을 사용한다. 임상 연구를 통해 이러한 치료 전략의 생존율 개선이 입증되면서, 적극적인 임상적 관심과 활용이 증가하고 있다. KEYNOTE-522의 임상 데이터를 살펴보면, pCR이 대조군 51.2% 대비 키트루다군에서 64.8%로 나타나 약 13.6%p 개선됐다. 또 EFS는 약 8%p, 전체 생존율은 약 5%p의 개선을 보였는데, 이러한 절대적 혜택 수치를 확인했다는 것은 치료 성적이 크게 개선되었음을 의미하는 것으로, 임상적으로 매우 의미 있는 결과다. Q. TNBC에서 T2N0 환자군이 중요하게 언급되는 이유는 무엇인가. T2N0는 종양 크기가 2~5cm이면서 림프절 전이가 없는 경우를 말한다. 환자 입장에서는 비교적 초기 병기인 2A기라는 점 때문에 안심하는 경우가 많다. 하지만 TNBC는 같은 병기라도 호르몬 양성 유방암 등 다른 아형보다 재발 위험이 높다. TNBC는 암의 병기 자체도 중요하지만 질환 자체가 워낙 예후가 나쁘고 공격적인 특성을 가지고 있기 때문에, 2A기라 하더라도 상대적으로 재발 위험이 높은 고위험군으로 보고 있다. 따라서 적극적인 치료 전략을 수립하는 것이 필수적이다. Q. 키트루다가 OS 개선을 입증한 의미는 어떻게 평가하나. 조기 암 단계에서 OS를 입증하는 것은 매우 어려운 일이다. 단순히 재발을 늦추는 수준이 아니라 실제 환자를 오래 살게 해야 하기 때문이다. 어떤 치료법은 재발을 늦추기는 하지만 막상 재발이 일어난 뒤에는 종양의 생물학적 특성이 변해 환자가 오래 살지 못하는 경우도 있다. 이런 상황이라면 OS의 혜택이 없다고 봐야 한다. 하지만 OS 혜택이 확인되었다는 것은 초기 단계의 치료가 결과적으로 많은 환자에게 잠재적 완치로 이어질 가능성을 시사하거나 설령 재발하더라도 전반적으로 환자의 생명을 연장했다는 것을 의미한다. 암은 생명에 직접적인 영향을 주는 질환이기에 모든 항암 치료의 가장 절대적인 지표이자 궁극적인 목적은 환자를 최대한 오래 살게 하는 데 있다. 따라서 전체 생존율을 개선했다는 것은 항암 치료가 지향하는 가장 궁극적인 목표를 성공적으로 달성했다는 매우 중대한 의미를 갖는다. Q. 하위군 분석에서 주목할 만한 부분은 무엇이라고 생각하나. 대부분의 하위군에서 일관된 결과를 보였다는 점 자체가 의미가 크다. 특히 흥미로운 부분은 전이성 TNBC와 조기 TNBC의 차이다. 전이성 TNBC에서는 PD-L1 양성 환자에서만 키트루다 효과가 확인됐지만, 조기 TNBC에서는 PD-L1 발현 여부와 관계없이 pCR과 EFS 개선 효과가 나타났다. 이는 조기 단계 TNBC가 면역학적으로 전이성 단계와 다른 특성을 가질 수 있다는 의미이며, 조기 환경에서 키트루다 기반 전략이 더 효과적으로 작용할 가능성을 시사한다. Q. 조기 TNBC에서 수술 전·후 보조요법을 이어가는 통합 치료 전략이 중요한 이유는. 과거에는 선행 항암요법 이후 pCR을 달성하면 수술 후 추가 치료를 하지 않는 경우가 많았다. 하지만 KEYNOTE-522에서는 pCR 환자에게도 수술 후 키트루다 보조요법을 유지하도록 설계됐다. 현재는 해당 데이터를 근거로 큰 부작용이 없는 한 치료 지속을 권고하고 있다. 특히 pCR을 달성하지 못한 non-pCR 환자군에서 의미 있는 결과가 확인됐다. 원래 예후가 좋지 않은 환자군인데, 키트루다를 사용한 경우 생존 성적이 개선되는 양상을 보였다. 이는 수술 후 보조요법 유지가 잔존 질환 관리와 재발 위험 감소에 중요한 역할을 할 가능성을 시사한다. 키트루다가 조기부터 전이성 단계까지 TNBC의 치료 성적을 획기적으로 개선했다는 점은 대단한 결과라고 할 수 있다. 과거와 비교해 재발하는 환자가 확실히 줄었다는 것은 그만큼 많은 환자를 살려냈다는 의미이기에 임상 현장에서 느끼는 가치는 크다. Q. 현재 급여 환경과 향후 과제는 무엇이라고 보나. 현재는 키트루다 자체는 급여가 적용되지 않고 병용요법으로 사용되는 세포독성 항암제에 만 부분급여가 적용되고 있다. 일부 부담은 줄었지만 실제 환자 부담은 여전히 큰 상황이다. 간과하지 말아야 할 핵심은 완치가 갖는 가치다. 완치는 단순히 암세포를 제거하는 것을 넘어, 환자를 온전히 사회로 복귀시키는 것을 의미한다. 환자 한 명이 완치되면 향후 재발로 인해 소요될 막대한 의료 자원과 약값은 물론, 환자가 사회 구성원으로서 수행할 역할의 상실 비용까지 모두 절감할 수 있다. 따라서 약값의 절대적 수치만을 기준으로 판단할 것이 아니라 완치가 가져올 사회경제적 이득을 종합적으로 고려하여 판단하는 것이 합리적이다. 우리나라는 재정 부담을 이유로 조기 암 단계에서 OS 데이터에 대한 요구 수준이 높은 편이다. OS 데이터를 확인하기까지는 상당히 오랜 시간이 소요되는데 그 결과를 기다리는 사이 완치 기회를 놓치는 환자들이 적지 않다. 전이성 단계의 치료도 중요하지만 개인적으로는 완치 가능성이 높은 조기 단계의 치료가 우선순위에 있어야 한다고 생각한다. 특히 선행 항암요법 단계에서 사용되는 약제들은 투여 사이클이 한정되어 있어 전체 비용을 사전에 예측할 수 있다는 점에서 더욱 그렇다. 따라서 현실적인 대안으로 재정적인 부분이 급여가 늦어지는 가장 큰 이유라면 환자가 실제적으로 부담 가능한 수준으로 국가에서 보장해주는 부분 급여나 본인 부담률 조정을 통해 접근성을 개선하는 방안도 적극적으로 검토해 볼 필요가 있다. 중대한 질환에 직면했을 때 개인이 감당할 수 있는 현실적인 비용 범위를 고려하여 제도적 유연성을 발휘하는 것이 암 환자들의 약제 접근성을 실질적으로 개선하는 해법이 될 것이다.

[데일리팜=최다은 기자] 제일약품이 P-CAB(칼륨 경쟁적 위산분비 억제제) 신약 '자큐보'를 중심으로 실적 구조 재편에 나서고 있다. 기존 주력 ETC(전문의약품)와 도입 품목 성장세가 둔화되는 가운데 자큐보 매출 비중이 처음으로 20%를 넘어서며 사실상 실적 중심축 역할을 하는 모습이다. 제일약품의 올해 1분기 연결 기준 매출은 1303억원으로 전년 동기 1630억원 대비 20.1% 감소했다. 영업이익은 57억원에서 4억원으로 92.6% 급감했다. 판매관리비 증가와 기존 품목 매출 둔화가 동시에 나타나며 수익성이 크게 악화된 모습이다. 실제 제품별 실적에서는 기존 ETC 품목들의 역성장이 뚜렷하게 확인된다. 리피토플러스는 지난해 1분기 105억원에서 올해 69억원으로 감소했고, 로제듀오는 52억원에서 47억원으로 줄었다. 크라비트정과 크라비트주 역시 각각 14억원에서 11억원 수준으로 감소했다. 란스톤캡슐도 11억원에서 9억원 수준으로 축소됐다. 상품 매출도 감소세를 보였다. 리피토정은 398억원에서 369억원으로 줄었다. 리리카캡슐과 뉴론틴, 쎄레브렉스 등 기존 대형 도입 품목 비중 역시 전반적으로 감소 흐름을 나타냈다. 반면 자큐보는 홀로 고성장을 이어갔다. 자큐보의 올해 1분기 매출은 285억원으로 전년 동기 107억원 대비 약 166% 증가했다. 전체 매출에서 차지하는 비중 역시 지난해 1분기 6.58% 수준에서 올해는 21.9%까지 확대됐다. 연간 기준으로는 지난해 자큐보 연매출은 671억원으로 전체 매출의 11.8% 비중을 차지했다. 당시만 해도 리피토정(26.7%)과 리피토플러스(4.4%), 로제듀오(4.0%) 등 다수 품목이 매출을 분산하는 구조였다. 하지만 올해 1분기 들어 자큐보 비중이 20%를 넘어섰다는 것은 사실상 실적 전체를 이끌고 있는 셈이다. 기존 ETC 품목 성장 둔화를 자큐보 단일 품목이 메우는 구조가 더욱 심화되고 있다는 평가가 나오는 이유다. 업계에서는 자큐보의 성장 자체는 긍정적으로 평가하고 있다. HK이노엔 ‘케이캡’과 대웅제약 ‘펙수클루’가 선점한 P-CAB 시장에 후발주자로 진입했음에도, 위궤양 적응증 확대와 구강붕해정(ODT) 출시 등을 기반으로 빠르게 처방을 늘리고 있기 때문이다. 실제 제일약품은 지난해 연결 기준 영업이익 207억원을 기록하며 전년도 189억원 영업손실에서 흑자 전환했다. 자큐보 매출 확대가 수익성 개선의 주축이 됐다. 다만 자큐보 의존도가 빠르게 높아지는 점은 리스크로 지적된다. 기존 품목들의 매출 감소세가 이어지는 상황에서 자큐보 성장세가 둔화될 경우 실적 변동성이 커질 수 있기 때문이다. 특히 향후 P-CAB 시장 경쟁이 더욱 치열해질 가능성도 변수다. 국내 시장은 HK이노엔 ‘케이캡’, 대웅제약 ‘펙수클루’, 제일약품 ‘자큐보’ 중심의 3강 구도를 형성하고 있지만, 중장기적으로 후속 제네릭과 신규 진입 품목 확대가 예상된다. 적응증 확대와 처방 경쟁이 심화될 경우 마케팅·영업 비용 부담 역시 커질 수 있다. 이럴 경우 제품 마진율은 하락할 수밖에 없다. 결국 자큐보 이후를 이끌 차세대 성장 확보가 변수로 떠오르고 있다. 제일약품은 온코닉테라퓨틱스를 통한 항암 신약 개발과 자체 파이프라인 확대를 통해 중장기 성장 기반을 강화한다는 전략이다. 업계 관계자는 “현재 제일약품은 기존 ETC 품목 경쟁력 약화를 자큐보가 방어하는 구조로 바뀌고 있다”며 “자큐보가 회사 체질 전환의 중심 역할을 하고 있는 것은 맞지만, 후속 성장동력 확보 여부가 더욱 중요해지는 단계로 볼 수 있다”고 말했다.

[데일리팜=이정환 기자] "더불어민주당의 약가제도 쇄신 목표는 단순히 제네릭 인하를 통한 건강보험재정 절감이 아닙니다. 제약 생태계에 기생중인 무임승차, 페이퍼컴퍼니 제약사가 설 자리를 없애 신약과 수급 불안정약을 제대로 만들고 투자하는 제약사가 드라마틱하게 보상받는 제약산업 질서를 만드는 게 핵심입니다. 총선·대선 공약에서 흔들림 없이 고수했던 원칙이기도 합니다. 개편안이 확정됐으므로, 여당은 제네릭 1+3 위탁생동 제도 폐지와 불건전한 CSO(의약품 영업판촉대행) 규제 후속 조치를 통해 정부와 함께 약가제도의 남은 퍼즐을 맞춰 나가겠습니다." 정부가 큰 틀의 약가제도 개편안과 주요 내용을 확정한 가운데 민주당이 '제약바이오산업 혁신' 미션 완수를 위해 제네릭 1+3 공동생물학적동등성시험 제도 폐지와 불량CSO 규제를 통한 불법 리베이트 퇴출 정책에 속도를 내겠다는 의지를 밝혀 주목된다. 제네릭 약가 산정률을 53.55%에서 45%로 하향조정하고, 혁신형 제약사와 준혁신형 제약사, 수급 불안정약 기여 제약사 등에 대한 선별적·차등적 우대를 종전 대비 강화한 만큼 제약산업 발전, 건강한 고용·일자리 창출, 건전 의약품 유통구조 확립이란 가치에 부합하지 않는 '속 빈 강정' 같은 제약사를 시장에서 철저히 배제하겠다는 의지다. 17일 조원준 민주당 정책위원회 실장은 데일리팜과 만난 자리에서 "보건복지부 약가제도 개편안을 기점으로 신약·제네릭을 아우르는 제약바이오 산업계와 CSO업계에 선명하고 명쾌한 메세지를 줄 수 있는 후속 정책을 고민하고 있다"고 피력했다. 조원준 실장은 건강보험정책심의위원회를 통과해 올해 시행을 앞둔 보건복지부 약가제도 개편안이 지금까지 잔존했던 비효율과 불합리를 삭제하고 우리나라 제약산업이 지향해야 할 미래 비전을 제시했다고 평가했다. 신약 연구개발(R&D), 필수약 안정공급, 국가 제약산업 발전에 기여한 제약사 보상 체계를 스마트하게 쇄신해 국민과 국가가 직접 체감할 수 있는 실물성을 어느정도 거머쥐게 됐다는 취지다. "신약 건보급여, 입학정원제서 '졸업정원제' 전환" 조 실장은 한정된 건보재정 여건 속 국민과 신약 간 거리를 대폭 좁히고, 자주 품절되는 수급 불안정 필수 의약품 문제 해결을 원하는 사회적 욕구를 충족시키는데 주안점을 두고 복지부와 약가제도 개편 방안을 논의·설계했다고 설명했다. 국민 신약 접근성 확대를 개편안에 담아내다 보니 시민·환자단체 일각에서 신약 중심 글로벌 제약사에게 과도한 특혜를 주는 게 아니냐는 비판을 제기하기도 했는데, 이런 지적도 충분히 수용할 필요가 있다는 게 조 실장 견해다. 특히 조 실장은 신약 건보급여 적용 속도가 향상하기만 하는 게 아니라는 점을 강조하기도 했다. 신약 신속 급여 이후 그에 상응하는 약효 리얼월드데이터(RWD, 처방 현장 실사용 근거)를 입증하지 못하면 즉각 급여 퇴출하는 기전의 후속 정책이 뒤따를 것이라고 했다. 조 실장은 "지금까지는 신약 급여 진입장벽이 높았고, 한 번 급여를 받으면 이후 계속 급여를 인정받는 구조였다. 이 제도가 되레 더 불합리하다는 지적이 있었다"며 "급여 장벽·기준을 상대적으로 유연하게 바꾸되, 사후 평가에서 리얼월드 처방 약효 데이터가 확실하지 않으면 급여를 삭제하는 제도로 전환하는 게 더 효율적이라는 판단이 있었다"고 설명했다. 그러면서 "리얼월드데이터 기반 급여 퇴출을 결정할 수 있는 정책 마련을 위한 후속 작업을 진행할 것이다. 이는 약가제도 개편안과 함께 동반돼야 하는 패키징"이라며 "쉽게 대입제도에 비유하자면, 입학정원제였던 신약 급여를 졸업정원제로 전환한다. 급여 진입 후 분명한 약효 근거를 입증하지 않으면 급여를 유지할 수 없게 되는 졸업정원제로 바뀐다"고 부연했다. "좋은 제네릭만 유통 위해 무임승차 제약사 정리돼야" 제네릭 약가제도 개편 의미에 대해 조 실장은 "프리라이딩 제약사에게 줄 약가는 없다는 의미"라고 압축했다. 그는 "자체 생동성시험이나 자체 임상은 물론 직접 생산조차 하지 않는 제약사를 제약사라고 부를 수 있나"라고 물으며 "위탁 제약사에게 동일성분이란 이유로 똑같은 약가를 주면 이 회사는 인력에 투자할 이유도, 인프라에 돈을 쓸 이유도 없다. 결국 제네릭 영업경쟁력을 배가하는데 매몰되는데, 이게 불법 리베이트로 연결될 수 밖에 없는 구조로 변질되고 있다"고 진단했다. 그는 "제네릭 개편안이 약가를 깎겠다는 게 주요 의미가 아니라 제대로 된 제네릭을 만든 제약사에게만 제대로 된 약가로 보상하겠다는 것"이라며 "위탁 제네릭을 건보제도에서 계속 품고가는 게 맞느냐는 질문에 대한 정책적 대답을 내놔야 한다고 생각했다. 그래서 혁신형 제약사와 준혁신형 제약사 기준을 손질·신설하고, 공급 불안약 기여 제약사에게 이익을 줄 수 있는 규정을 개편안에 담았다"고 했다. 제네릭 산정률 45% 하향조정에 대해 조 실장은 "정부와 제약업계 어느쪽도 아주 흡족하지 않을지 몰라도, 동시에 어느쪽도 치명적이라고 볼 수 없는 수준의 합의가 이뤄졌다"고 평가했다. 그는 "제약업계는 48%를 마지노선 라인으로 요구했고, 복지부는 40%대 초반을 얘기했었다. 표면적으로만 보면 사회적 합의의 결과물이고, 정치권이 조율한 부분도 있다"며 "제도 설계 때 참고했던 일본과 프랑스 산정값의 중간 수준으로 정해진 측면도 있다. 걱정이 컸던 제약계가 제도 확정 이후 어렵지만 우리도 일부 감당해야 한다는 얘기를 할 수 있었던 이유"라고 말했다. "공동생동제도 1+3, 전면 폐지가 가야할 길" 조 실장은 제네릭 위탁생동 제도를 전격적으로 폐지해야 제약산업 발전과 국민건보재정에 무임승차하는 페이퍼컴퍼니 제약사들이 사라지고 진짜 제약사만 합당한 보상을 받는 제약산업 환경이 구축될 것이라고 확언했다. 1곳의 제네릭 생동성시험을 수행하는 제약사에게 3곳의 공동위탁 제약사를 허용하는 지금의 방식은 개편 약가제도와 대척점에 서는 모순된 정책이라는 얘기다. 이에 조 실장은 복지부, 식품의약품안전처와 함께 1개 오리지널 의약품 당 단일(1개) 제네릭만 허용하는 제도에 필요한 입법·행정 절차를 밟겠다고 예고했다. 이는 국내 제약산업 구조 전반에 적잖은 영향을 미치는 정책으로, 향후 국회 입법과 정부 행정 움직임에 집중할 필요가 커질 전망이다. 조 실장은 "현재 1+3 위탁생동 제네릭 제도를 허용하고 있는데, 위탁 제네릭 3품목에게 왜 동일한 건보급여 약가를 줘야하는지 근거를 어떤 논리로도 설명할 수 없다. 개편 약가제도 철학과도 전면 배치된다"며 "과거엔 무제한 생동성시험 허용에서 1+3으로 제한하는 과도기적 차원에서 시장을 일부 정리한다는 의미가 있었지만, 지금은 제네릭 위탁생동·생산 허용으로 프리라이딩하는 제약사에게 약가를 주지 않겠다는 게 개편 약가제도의 가장 큰 특징"이라고 강조했다. 그는 "위탁생동 제도는 폐지해야 하는 시점에 도달했다. 앞서 정부(식약처)도 1+3 제도를 발표하면서 한시적이고 임시적으로 허용한다는 입장을 밝힌 바 있다"며 "일각에서 1+3 폐지가 일자리 축소로 이어진다는 주장을 하는데, 페이퍼컴퍼니 비중이 큰 위탁 제네릭사가 어떤 산업적·국가정 생산을 유발하는지, 고용 창출 효과를 보이는지 의문"이라고 지적했다. "불량 CSO 악용한 리베이트 진화중…꼬리자르기 없앤다" 조 실장은 약가제도 개편 이후 완수해야 할 중요 후속 조치 중 하나로 CSO 리베이트 철폐를 꼽았다. 무임승차 위탁 제약사 퇴출과 함께 일부 제약사가 CSO를 악용해 불법 리베이트 영업을 지속하는 방법으로 부당 수익을 챙기는 폐단을 규제해야 개편 약가제도 효과가 증폭한다고 했다. 조 실장은 "진짜 제약사가 만든 좋은 제네릭이 시장에 제대로 유통되고 국민이 복약하려면 또 손질해야 할 대상이 불건전 CSO와 이를 악용하는 제약사들"이라며 "공공연한 비밀처럼 일부 제약사는 불법 리베이트 위험·책임 분산을 위해 간접 행위자로 CSO를 선택, 영업한다. 이 CSO는 하청에 또 하청을 주는 재하청 구조로 영업하면서 결과적으로 최종적인 리베이트 행위 귀책 사유가 누구인지 불분명하게 만들고 있다"고 꼬집었다. 이에 그는 "최근에는 일부 병원들과 원장들이 소위 가업 승계 등을 위해 탈법 수단으로 가족 CSO를 운영해 불법 수익을 챙기는 방식으로 건전 의약품 시장 질서를 문란하게 하고 있다"며 "CSO 컴플라이언스 강화 방안을 복지부와 고민하고 있다. 리베이트가 적발됐을 때 제약사의 CSO 꼬리자르기가 근본적으로 불가능하게 만드는 게 고민중인 방안 중 하나"라고 소개했다. 이어 "CSO가 위탁에 재위탁하는 방식으로 리베이트 진원지를 찾을 수 없게 만들고, 제약사는 CSO 책임으로 돌려 꼬리를 자르고 책임을 돌리는 문제가 없게 제약사-CSO 리베이트 쌍벌제로 불건전 CSO 규제를 강화할 것"이라며 "제약사와 계약한 CSO가 상호 책임 연결고리를 분명히 하는 입법 등이 이어져 약가 개편안의 성공을 뒷받침 할 방침"이라고 덧붙였다.

[데일리팜=김진구 기자] 안국약품이 최근 고혈압 3제 복합제 ‘레보살탄플러스’를 허가받았다. ARB 계열 발사르탄에 CCB 계열 S-암로디핀, 이뇨제 인다파미드를 결합한 제품으로, 국내에서 처음 허가된 성분 조합이다. 허가용 임상시험을 주도한 강석민 세브란스병원 심장내과 교수는 “고혈압 환자의 동반 질환이 다양해지는 가운데, 서로 다른 기전의 약제 조합 중요성이 커지고 있다”며 “특히 고령 환자나 여러 기저질환을 보유한 고위험 고혈압 환자에서 활용도가 높을 것”이라고 말했다. 국내 첫 성분‧조합 고혈압 3제 복합제, 2제 대비 추가 혈압강하 효과 레보살탄플러스 허가 임상은 지난 2022년 4월부터 3년간 국내 30개 병원에서 고혈압 환자 306명을 대상으로 진행됐다. 연구는 기존 ARB·CCB 2제 복합제 대비 3제 복합제가 얼마나 혈압을 더 떨어뜨리는지 확인하는 데 초점을 맞췄다. 연구결과, 레보살탄플러스는 대조군(2제 복합제) 대비 수축기혈압(SBP)을 6.3mmHg, 이완기혈압(DBP)을 3.69mmHg 추가로 낮춘 것으로 나타났다. 10주 후 혈압 정상화 비율은 시험군이 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 높았다. 강석민 교수는 “3차 병원에서는 당뇨·만성콩팥병·뇌졸중·심근경색 등 다양한 기저질환을 동반한 고위험 고혈압 환자가 많아, 단일 기전 치료제만으로는 혈압 조절이 까다롭다”며 “기전이 다른 세 성분 조합이 실제 국내 고혈압 환자의 혈압 조절에 추가 효과를 보인다는 점을 이번 임상에서 확인했다”고 말했다. “인다파미드, 전해질 이상 부작용 낮춰…발사르탄‧S암로디핀과 시너지” 이번 복합제 조합에서 가장 차별화된 성분은 이뇨제인 ‘인다파미드’다. 그간 국내 고혈압 복합제 시장에서는 클로르탈리돈이나 하이드로클로로티아지드 계열 이뇨제가 주로 사용됐다. 강 교수는 인다파미드의 근거로 ‘HYVET(Hypertension in the Very Elderly Trial)’ 연구를 언급했다. 지난 2008년 발표된 이 연구에선 인다파미드 기반 치료가 위약 대비 ▲사망률 ▲치명적 뇌졸중 ▲심부전 발생 ▲심혈관 사건 위험을 낮추는 것으로 나타났다. 강 교수는 “고령 고혈압 환자에서 인다파미드 기반 치료가 혈압 조절뿐 아니라 심혈관 예후 측면에서도 긍정적인 결과를 보였다”고 설명했다. 강 교수는 인다파미드의 장점으로 안전성을 꼽았다. 기존 이뇨제들은 혈중 나트륨‧칼륨 수치를 떨어뜨려 고령자에게 부담이 됐지만, 인다파미드는 이러한 부작용 위험이 상대적으로 낮다는 설명이다. 강 교수는 “클로르탈리돈은 혈압 강하 효과가 좋은 대신, 일부 고령 환자에서 저나트륨혈증·저칼륨혈증 등을 유발한다”며 “반면 인다파미드는 임상에서 안정적으로 사용되는 편”이라고 말했다. 이어 “콜레스테롤 상승 같은 대사 부작용 위험도 상대적으로 낮아, 고지혈증을 동반한 고혈압 환자에게도 활용 가능성이 높다”고 강조했다. 다른 두 성분인 발사르탄과 S-암로디핀도 역할이 뚜렷하다는 평가다. 강 교수는 각 성분이 가진 고유의 강점과 이들이 만났을 때 시너지를 전망했다. 강 교수는 “암로디핀은 오랫동안 사용된 CCB 계열 고혈압 약제지만, 고령 환자에서는 부종 등 부작용을 동반하기도 한다”며 “반면 S-암로디핀은 혈압을 낮추는 S-이성질체만 추출했기 때문에 부종이나 안면홍조 등 부작용 위험이 암로디핀보다 낮다”고 평가했다. 발사르탄에 대해서는 “임상 근거가 충분히 축적된 약물”이라며 “발사르탄은 단순 혈압 강하를 넘어 신장·뇌 보호 등 라스(RAS) 블로커로서의 역할도 수행한다. 초기 당뇨 환자나 대사 위험도가 높은 환자에서도 비교적 안정적으로 사용할 수 있다”고 말했다. “세 성분 상호보완…고령‧고위험 고혈압 환자에 도움 기대” 강 교수는 발사르탄‧S-암로디핀‧인다파미드 조합의 새 복합제가 고령 혹은 기저질환을 동반한 고혈압 환자에게 도움이 될 것으로 전망했다. 강 교수는 “초기 당뇨 환자나 비만 혹은 만성콩팥병을 동반한 고혈압 환자에게 먼저 고려할 수 있을 것”이라며 “기존 CCB 사용 시 발목 부종을 호소했던 환자들에게도 적합하다”고 말했다. 기존에 발매된 수많은 고혈압 복합제 사이에서의 경쟁력은 ‘약제간 궁합’에 있다는 게 그의 평가다. 강 교수는 “S-암로디핀의 안정적 혈압 조절 효과와 인다파미드의 추가 강압 효과, 발사르탄의 장기 임상 근거와 장기 보호 효과가 상호보완적으로 작용하는 구조”라며 “혈압을 낮추는 효과뿐 아니라 실제 임상 현장에서의 사용 경험까지 고려한 조합”이라고 평가했다. 고혈압 환자의 복약 순응도 개선도 기대했다. 강 교수는 “고혈압 환자는 대부분 고령이고 복용 약물도 많다”며 “3개의 약을 각각 먹는 것보다 하나의 알약으로 복용하는 게 훨씬 편하다”며 “결과적으로 환자의 복약순응도를 높여 심혈관 사건 감소로 이어질 것”이라고 말했다.

[데일리팜=황병우 기자]에스테틱 시술 시장에서 필러의 역할이 세분화되고 있다. 과거처럼 꺼진 부위를 채우거나 주름을 완화하는 볼륨 보충은 여전히 중요한 목적이지만, 최근에는 구조 보완, 피부 탄력, 질감 개선, 국소 리프팅 등 시술 목표에 따라 제품과 물성을 구분해 적용하는 접근이 강조되고 있다. 특히 칼슘하이드록실아파타이트(CaHA) 기반 바이오스티뮬레이터는 이 같은 목적별 설계가 중요한 제품군으로 꼽힌다. 같은 CaHA라도 원액 상태에서는 구조를 지지하는 데 유리할 수 있고, 희석을 통해 부드러운 조직이나 피부 질 개선 목적에 맞춰 활용할 수 있기 때문이다. 홍기웅 샘스킨성형외과 원장은 최근 데일리팜과 만난 자리에서 CaHA를 물성과 희석, 조직 특성에 대한 이해를 바탕으로 목적에 맞게 설계해 쓰는 재료로 이해해야 한다고 강조했다. HA와 CaHA, 목적에 따른 역할 이해가 먼저 홍 원장은 HA 필러와 CaHA를 단순 비교하는 접근부터 경계했다. 어느 쪽이 더 낫다는 문제가 아니라, 각각의 성분과 물성이 어떤 시술 목적에 적합한지 이해하는 것이 먼저라는 설명이다. HA 필러는 오랜 기간 볼륨 보완과 얼굴 윤곽을 만드는 컨투어링 목적으로 폭넓게 활용돼 왔다. 꺼진 부위를 채우고, 얼굴의 입체감을 보완하며, 부위별 형태를 다듬는 데 익숙한 제품군이라는 의미다. CaHA의 경우 입자 기반 바이오스티뮬레이터로, 즉각적인 형태 보완과 함께 조직 반응을 고려할 수 있다는 점에서 HA 필러와 다른 접근이 필요하다. 홍 원장은 제품을 이해할 때 '무엇이 더 좋으냐'보다 '어떤 목적에 어떻게 쓰이느냐'를 먼저 봐야 한다고 설명했다. 같은 필러라도 볼륨을 만들 것인지, 구조를 지지할 것인지, 피부 탄력과 질감을 개선할 것인지에 따라 필요한 물성과 활용 방식이 달라지기 때문이다. 그는 "모든 것에 좋은 필러, 모든 것에 좋은 제품은 존재할 수 없다"며 "그 말은 곧 자기 제품의 핵심 기능이 없다는 뜻과 같다"고 했다. CaHA 역시 단순히 HA 필러를 대체하는 제품으로 볼 수는 없다. 원액 상태에서는 구조를 지지하는 데 강점을 보일 수 있고, 희석을 통해 부드러운 조직이나 피부 질 개선 목적에 맞춰 활용 범위를 넓힐 수 있다. 결국 중요한 것은 성분 자체의 우열이 아니라, 시술 목적과 조직 특성에 맞춰 물성을 어떻게 설계하느냐다. 이에 대해 홍 원장은 "HA와 CaHA는 같은 기준으로 비교할 대상이 아니다. 야구 선수는 야구 선수끼리 비교해야지 축구 선수와 비교할 수는 없다"며 "각 제품이 하는 역할이 무엇인지 먼저 파악하는 것이 중요하다"고 강조했다. 이 같은 관점은 DNC에스테틱스의 DCLASSY CaHA 설명과도 맞닿아 있다. 홍 원장은 특정 제품을 단순히 '좋다'는 방식으로 설명하기보다, CaHA 제품이 실제 임상에서 쓰이려면 물성·희석·분산성·주입층을 함께 고려해야 한다는 점을 짚었다. "물성 이해가 시술 결과를 가른다" 홍 원장은 필러 시술에서 물성을 이해하는 일이 단순한 학술 개념이 아니라 실제 결과와 안전성을 좌우하는 문제라고 봤다. 그는 물성을 설명하기 위해 필러를 고체와 액체의 중간 성격을 지닌 점탄성체로 설명했다. 같은 점탄성체라도 상대적으로 단단한 제품과 부드러운 제품이 있으며, 홍 원장은 이를 백설기와 인절미에 비유했다. 얼굴 부위도 마찬가지다. 움직임이 적고 구조를 세워야 하는 부위에는 상대적으로 단단한 물성이, 움직임이 많은 부위에는 부드러운 물성이 더 적합할 수 있다는 설명이다. 그는 "딱딱한 필러가 좋으냐, 부드러운 필러가 좋으냐는 질문은 옳은 질문이 아니다"며 "인체의 어느 부위에 어떤 목적의 시술을 할 것인지 정한 뒤, 거기에 맞는 재료와 시술법을 선택해야 한다"고 말했다. CaHA에서도 같은 논리가 적용된다. CaHA 원액은 탄성값이 높아 구조를 잡는 데 유리하지만, 피부 질 개선이나 넓은 부위의 부드러운 조직 반응을 목표로 할 때는 그대로 사용하기 어렵다. 이때 희석은 단순히 제품을 묽게 만드는 과정이 아니라, 목적에 맞는 점탄성을 만드는 과정이 된다. 홍 원장은 "CaHA 원액은 구조를 잡는 데 좋지만 피부에 쓰려면 너무 단단할 수 있다"며 "부드러운 조직이나 피부에는 희석을 통해 탄성값을 낮춰야 한다. 어느 정도로 어떻게 희석할지에 대한 가이드라인이 필요하다"고 말했다. 안전성도 같은 맥락에서 설명했다. CaHA와 같은 입자 기반 제품은 단단한 입자를 캐리어 젤에 담아 주입하는 구조다. 홍 원장은 이를 '알갱이가 들어 있는 치약'에 비유했다. 입자 자체가 주입되기 위해서는 이동을 돕는 물질이 필요하고, 이 과정에서 희석과 혼합이 충분하지 않으면 입자와 캐리어 성분이 뭉칠 가능성을 높일 수 있다는 의견이다. 그는 "CMC가 뭉치면 CaHA도 같이 뭉칠 수 있고, 그러면 결절이 생길 수 있다"며 "희석을 잘하고, 입자가 뭉치지 않도록 .소량씩 정교하게 주입해야 한다"고 강조했다. 이 대목은 제품 마케팅 측면에서도 중요한 메시지다. CaHA 시장이 확대될수록 단순한 제품 출시보다 술자 교육, 데이터 기반 가이드, 표준화된 프로토콜의 중요성이 커진다. DNC에스테틱스의 DCLASSY CaHA가 CAST Code를 전면에 내세우는 것도 같은 이유다. 제품을 어떻게 쓰느냐가 결과와 직결되는 영역에서, 프로토콜은 제품 경쟁력을 설명하는 핵심 언어가 될 수 있다. CAST Code, 구조·피부질·리프팅을 나누는 기준 홍 원장이 제시한 CAST Code는 CaHA를 목적별로 나눠 쓰기 위한 시술 프로토콜이다. 핵심은 얼굴을 단단한 구조와 부드러운 조직이 함께 존재하는 공간으로 보고, 부위와 목적에 따라 CaHA의 물성과 활용 방식을 다르게 설계하는 데 있다. CAST Code는 크게 세 가지 축으로 구성된다. 구조적 윤곽을 보완하는 'CAST-SC(Structural Contouring)', 피부 질 개선을 겨냥하는 'CAST-SR(Skin Rejuvenation)', 국소 지지 구조를 강화하는 'CAST-LL(Localized Lifting)'이다. 홍 원장은 얼굴이 표정을 짓기 위해 단단한 지지 구조와 부드러운 조직을 함께 갖고 있다고 설명했다. 근육이 피부를 움직이려면 어딘가에 지지점이 있어야 하고, 이 지지점은 상대적으로 단단해야 한다. 나이가 들면서 이 지지 구조와 주변 조직의 균형이 무너지면 처짐과 꺼짐이 나타난다. 그는 "사람 얼굴은 단단한 곳과 부드러운 곳으로 나뉜다. 표정을 짓기 위해서는 움직이는 조직을 지지하는 곳이 필요하다"며 "단단한 조직의 밀도를 올리면 주변 조직이 당겨오는 효과를 기대할 수 있고, 이를 국소 리프팅으로 볼 수 있다"고 말했다. 가령 CAST-LL은 단순히 얼굴 전체를 끌어올린다는 의미가 아니라, 지지 구조가 필요한 국소 부위의 조직 밀도를 보완해 자연스러운 리프팅 효과를 기대하는 접근이다. 과한 돌출이나 볼륨보다, 지지 구조를 보완하는 데 초점을 둔 개념으로 설명된다. 홍 원장은 "단단한 조직에는 원액을 쓸 수 있지만, 헐렁한 조직의 볼륨을 살릴 때는 약간 희석해야 한다. 피부에 쓰고 싶다면 희석을 더 해야 한다"며 "이렇게 목적에 따라 나누는 것이 CAST Code의 기본"이라고 언급했다. 또 그는 CAST Code가 단순히 특정 제품을 알리기 위한 명칭이 아니라, 의료진이 CaHA를 보다 체계적으로 이해하고 사용할 수 있도록 돕는 언어가 돼야 한다고 봤다. 특히 국내 의료진이 축적한 시술 경험을 표준화해 해외 의료진과 공유할 수 있다는 점에서 의미가 있다는 설명이다. DNC에스테틱스는 이 같은 흐름을 국내외 심포지엄을 통해 본격적으로 알릴 예정이다. 5월 태국에서는 Facetem 런칭 심포지엄, 국내에서는 DCLASSY CaHA 런칭 심포지엄이 열린다. 두 행사는 CaHA의 물성, 희석 전략, 주입층 설계, CAST Code 등을 의료진과 공유하는 자리가 될 전망이다. 홍 원장은 "CAST Code를 만든 이유를 의료진이 이해해야 한다. 단순히 이 제품이 좋고 나쁘다는 식으로 접근하면 오래가지 않는다"며 "그 프로토콜을 만든 사람과 근거를 신뢰할 수 있어야 의료진도 실제 시술에 적용해 볼 수 있다"고 말했다. 결국 홍 원장이 말하는 CaHA의 핵심은 구조, 볼륨, 피부 질 목적에 맞게 활용하기 위해서 제품 특성과 이를 임상적으로 풀어내는 프로토콜이 함께 필요하다는 의미다. 홍 원장은 "좋은 제품 하나로 모든 결과가 결정되는 것은 아니다. 제품의 주된 역할을 이해하고, 물성과 시술법을 목적에 맞게 설계해야 한다"며 "CaHA도 결국 구조와 피부를 어떻게 바라보고 설계하느냐가 중요하다"고 말했다.