이달부터 다발골수종 치료제 ' 레블리미드(레날리도마이드)'의 급여적용 대상이 대폭 확대된다. 세엘진코리아는 보건복지부 국민건강보험 '요양급여의 적용 기준 및 방법에 관한 세부사항' 고시에 따라 12월 1일부터 레블리미드의 건강보험 급여기준이 완화됐다고 밝혔다. 신설된 급여기준에 따르면, 이전에 항암요법을 받지 않은 조혈모세포 이식이 불가능한 다발골수종 환자, 즉 새로 진단받은 이식이 불가능한 환자에 대한 1차 치료제로 급여 적용이 가능하다. 또한 과거 최소 한가지 이상의 치료를 받은 환자는 벨케이드(보르테조밉) 치료 여부와 관계없이 레블리미드와 덱사메타손 병용요법이 급여 적용을 받게 된다. 레블리미드는 면역조절 제제그룹인 IMiDsO 화합물로서, 다발골수종 환자의 암세포 증식을 억제하며 종양세포 생성에 영향을 주는 사이토카인을 차단해 다발골수종 세포에 직접적으로 영향을 주는 표적 경구용항암제다. 지난 2009년 12월 28일 식품의약품안전처로부터 허가를 받은 뒤 2015년 9월 23일부터 처음 진단 받은 환자들에게도 사용할 수 있도록 적응증이 확대됐지만, 급여 기준은 벨케이드 치료에 실패한 환자로 제한돼 왔다. 이번 급여기준 확대를 계기로 처음 진단을 받았더라도 이식이 불가능한 환자라면 1차치료부터 레블리미드를 사용할 수 있게 된 것이다. 2차 치료 역시 한가지 이상 치료에 실패했다는 조건만 충족시키면 된다. 대한혈액학회 다발골수종 연구회 이제중 위원장(화순전남대학교병원 혈액종양내과)은 "국내 다발골수종 환자들은 그동안 제한된 보험급여 기준으로 인해 신약의 혜택을 누리는 데 어려움을 겪었다"며 "질환의 특성상 재발 및 불응이 반복되는 다발골수종은 1차 치료부터 최적화된 치료제를 사용하는 것이 중요하다. 이번 급여 확대를 통해 국내 다발골수종 환자들이 진단 후부터 레블리미드의 임상적 혜택을 누리고, 재발 또는 불응한 경우에도 생존 기간과 삶의 질을 개선할 수 있을 것"이라고 말했다. 한편 다발골수종은 형질세포의 비정상적인 증식에 의해 전신에 다발성으로 증상이 발생하는 희귀 혈액암이다. 과증식한 형질세포가 골수에 축적되어 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염 및 출혈의 위험을 증가시키며, 신장에 손상을 주거나 고칼슘혈증을 동반, 뼈를 침범하여 골절 등의 치명적인 증상을 동반한다.

한올바이오파마(대표 박승국, 윤재춘)는 호주 식약처로부터 HL161 자가면역질환치료 항체신약에 대한 IND 승인을 받아 임상 1상 시험을 시작했다고 1일 밝혔다. 호주 임상 1상은 글로벌 CRO인 퀸타일즈(Quintiles)에 위탁해 진행하고 있으며 2018년 3분기까지 완료할 계획이다. 근무력증, 천포창, 시신경척수염, 혈소판감소증, 루프스 같은 자가면역질환의 경우 혈액에 자기 자신을 공격하는 병원성 자가항체(pathogenic auto-antibody)가 생성되어 문제가 되는데 HL161 항체신약은 문제가 되는 자가항체를 분해시켜 제거하는 새로운 작용기전의 퍼스트인클래스 신약이다. 현재 자가항체에 의한 면역질환에는 많은 부작용에도 불구하고 고용량 스테로이드나 면역억제제를 투여하면서 환자의 혈액을 체외로 빼내어 혈액 내 자가항체를 걸러낸 뒤 다시 넣어주는 혈장분리-반출술이나 고용량 면역글로불린을 정맥 투여해 자가항체의 농도를 희석시키는 치료법이 사용되고 있다. 이러한 치료법은 부작용이 심할 뿐만 아니라 환자에게 많은 고통을 수반하고 있지만 마땅한 대안이 없어 미국 시장규모가 75억 달러(약 8조원)에 이르고 있다. 회사 관계자는 "지난 9월에 HL161에 대한 중국지역 사업권을 하버바이오메드(Harbour Biomed)에 기술 이전 한 바가 있으며 미국과 유럽 등 선진국 시장에 대한 기술 이전 논의도 활발하게 진행되고 있다"고 밝혔다.

한미약품이 자사 알레르기성 비염 치료제 '몬테리진' 심포지엄을 개최하고 임상 3상 결과를 발표하며 비염 치료제 최적화된 약물이라고 강조하고 나섰다. 한미약품(대표 우종수·권세창)은 지난 19일 서울 더케이호텔에서 열린 대한개원의협의회 추계연수교육 산학세션에서 국내 22개 기관에서 진행된 임상 3상을 통해 몬테리진 효과를 입증했다는 결과를 발표했다고 30일 밝혔다. 단국대병원 호흡기-알레르기내과 지영구 교수가 '알레르기성 비염(AR)의 새로운 치료옵션 : 몬테리진'을 주제로 발표했다. 천식 및 비염 증상을 호전 시키는 몬테리진은 몬테루카스트(Montelukast) 10mg과 항히스타민제인 레보세티리진 염산염(Levocetirizine 2HCl) 5mg을 결합한 복합제다. 몬테루카스는 기관지 수축, 호흡 곤란, 콧물 등을 유발하는 류코트리엔 물질을 억제하며 레보세티리진 염산염은 알레르기비염 치료 등에 쓰인다. 3상에서 몬테리진은 천식과 알레르기 비염을 동반한 환자 210명을 대상으로 몬테루카스트 단일제 투약군과 몬테리진 투약군으로 나누어 4주간 비교했다. 몬테리진 투여군이 단일제 투여군 대비 후반 2주(3-4주)차 MDNSS(Mean Daytime Nasal Symptom Score, 낮 시간 동안의 코 증상 수치)에서 우월한 효과를 보였다는 결과다. 지영구 교수는 "천식과 알레르기성 비염은 서로 위험요소가 되는 만큼 연관성이 매우 큰 질환이다. 장기적이고 통합적인 치료가 필요하다"고 말했다. 그는 "몬테리진은 흡입용 스테로이드제의 사용이 어려운 환자에도 처방할 수 있다"고 설명했다. 한 심포지엄 참석자는 "천식과 비염의 통합관리를 권장하는 국내외 치료 가이드와 알레르기성 비염의 장기 치료 필요성에 대해 이해하는 시간이었다. 몬테리진은 비충혈제거제와 달리 장기 처방이 가능한 성분의 복합제라 더욱 눈길이 간다"고 소감을 말했다. 한미약품 마케팅 사업부는 "천식 환자의 약 80%가 알레르기비염 증상을 동반하고 있기 때문에 몬테리진은 의료진과 환자 모두에게 필요한 치료제가 될 것으로 기대한다"며 "근거중심 마케팅을 강화해 나가겠다"고 밝혔다.

이제 관심을 갖고 발견해야 할 때다. '비급여의 급여화'는 '인지'가 없으면 희귀난치성 질환에서는 남얘기나 다름없다. 희귀질환치료제의 급여 등재가 어려운 이유는 복잡해 보이지만 사실 간단하다. 환자규모 자체가 적으니, 임상 연구를 통해 효능을 입증하고 시판허가를 받기도 어렵다. 여기서 우리나라의 특례제도 적용에 부합하지 않는 모든 신약이 진행해야 하는 경제성평가가를 통한 비용효과성 입증의 어려움이 연계된다. 경평을 통해 비용효과성 입증이 어려우니 당연히 등재 논의도 진행이 안 된다. ◆경제성평가의 어려움=막대한 신약개발 비용을 짊어진 제약사는 환자 수가 적은 만큼 적정 가격을 보장받기 원한다. 환자가 많은 질환이라면 가격 조정폭이 상대적으로 크겠지만 희귀질환은 사실상 불가능한 것이다. 조금 잔인하게 말하자면 일정 수준 가격 이상을 받지 못하면 제약사는 한국에서 급여 출시 자체를 포기할 수밖에 없다. 그렇다면 왜 비용효과성 입증이 어려울까. 신약과 견줘 경평을 진행하는 대체약제가 희귀질환의 경우 적어도 출시 10~30년이 지난 올드드럭이라는 점 때문이다. 특허가 만료돼 제네릭이 진입했고 사용량 약가연동제 등 제도를 적용받아 싸질 대로 싸진 약가와 비교해 이제 막 시장에 진입하려는 약물이 비교 되상이 된다는 얘기다. 게다가 희귀질환인 만큼, 아예 대체약제가 없어, 기존의 시술이나 수술과 경평을 진행해야 하는 상황도 허다하다. 국내 경평 전문가인 서동철 중앙대약대 교수는 "사실상 희귀질환치료제의 비용효과성 입증은 불가능하다고 봐야 한다. 이들 약제를 조사하고 파악해 별도의 등재 절차를 도입할 필요성이 있다"고 설명했다. 아울러 "지금의 경평을 적용하지 않고 희귀질환 약제는 A7 평균가 등 별도의 가격 기준을 정하고 이를 토대로 정부와 협상을 진행하는 툴을 만드는 것도 좋은 방안이다. 다만 세부적인 기준과 조건을 잘 만들어야 한다"고 조언했다. ◆치료적 위치의 동등성=경평의 문제의 연장 선상에서 대체약제를 치료지위가 동등한 약제로 보는 기준 역시 현실을 반영하지 못하고 있다는 목소리가 높다. 예를 들어 항암제는 1차, 2차요법, 혹은 내성에 대한 효능 여부 등을 따져 같은 '000암치료제'라 하더라도 그 치료적 위치가 다름을 인정, 위험분담계약제(RSA, Risk Sharing Agreement) 적용이 가능한 경우도 있으며 경평 역시 비교적 원활한 연구진행이 가능하다. 그러나 희귀질환은 약 자체가 많지 않다. 약이 있다 하더라도 동등한 치료적지위가 아닌 약제와 비교를 해야 하는 상황이 비일비재하다. 앞서 이번 시리즈 기획 '중'편인 김효수 교수 인터뷰에 언급됐던 레파타의 경우는 '스타틴으로 조절되지 않는 환자에게 병용'해 쓰는 약이다. 스타틴 등 기존 고지혈증 약물들로 지질강하 효과가 부족할 때 더해서 처방한다. 스타틴과 비교 대상이 아닌 것이다. 레파타를 큰 영역으로 보면 단순히 '고지혈증치료제'라 볼 수 있지만 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH)은 정상인보다 심장마비가 30년 일찍 오고, 조기에 사망위험이 생긴다. 문제는 현재 이 환자의 사망원인이 심장질환이기 때문에 정부는 여기에 포커스를 맞추고 있다는 점이다. 심혈관질환과 그로 인한 사망위험을 심각하게 높이는 HoFH는 뒤에 가려져 있다. 이종혁 호서대 제약공학과 교수는 "희귀질환치료제이고 임상적 유용성이 충분히 입증된 약임에도 불구하고 경제성평가 면제제도를 적용하기 어려운 약제들은 선별등재 제도 하에서 답이 없는 상황이다"라고 말했다. 이어 "엄연히 처방의 기능이 다른 약을 대체약제로 두지 말고 경평면제 기준을 확대하던지 또 다른 약가제도 트랙을 만들던지해서 급여화 할 수 있는 방안이 필요하다"라고 말했다. ◆"현장 니즈 인식, 적극 검토할 것"=정부도 가만히 있겠다는 것은 아니다. 지난 달 진행됐던 국정감사에서는 희귀질환 보장성 강화 대책 요구가 있었다. 윤종필 자유한국당 의원과 박인숙 바른정당 의원의 희귀질환 약제 급여등재 기간이 2년6개월 정도 소요돼 환자들이 적시치료를 받지 못하고 있다는 지적이었다. 특히 윤종필 의원은 희귀질환치료제의 접근성 개선 과정을 지속적으로 예의 주시하겠다는 입장을 밝혔다. 윤 의원은 "희귀질환의 경우 환자수가 매우 적고 치료제 개발이 쉽지 않은 분야이기 때문에 약제 평가 시 이러한 부분을 감안해 보다 유연한 평가 기준을 적용하지 않으면 치료제 접근성이 떨어질 수 밖에 없다"고 말했다. 이어 "현재 법에 규정돼 있는 각각의 조항들이 제대로 시행되고 있는지 점검할 것이며 희귀질환관리종합계획, 희귀질환에 대한 비용 보조나 희귀질환센터가 제 역할을 다하는지 등 관리·지원을 아끼지 않겠다"고 강조했다. 심평원은 이에 희귀질환 약제에 대한 선별급여를 검토하고 신속등재방안을 마련하겠다는 답변을 내놨다. 실질적인 개선책의 그림도 있다. 경평면제 제도와 RSA 적용 기준의 확대, 항암제 및 희귀질환치료제에 '선급여 후평가'의 선택적 네거티브 제도의 도입도 고려중이다. 이병일 심평원 약제관리실장은 "최종 약가가 결정되면, 예비가격과 고시가격의 차액을 정산, 제약사에게 환급하거나 환자에게는 본인부담금의 일부를 돌려주는 형태의 등재기간 단축방안 등을 마련 중에 있다"고 설명했다. 또한 "환급형의 RSA 제외, ICER의 탄력적 적용 확대 등 다양한 관점에서 생각하고 있다. 다만 반대 측 목소리도 존재하는 만큼 세부적인 적용에 있어서 철저한 논의가 필요하다"고 덧붙였다.

지엘팜텍(대표 왕훈식)과 동아에스티(대표 강수형)는 지난 28일, 위염·안구건조증 치료제 신약후보물질 DA-6034 개발을 위한 라이센스 계약을 체결했다고 29일 밝혔다. 이번 계약은 동아에스티가 현재까지 연구개발하며 확보된 DA-6034 관련 유효성, 안전성 자료 등을 지엘팜텍에 제공, 한국을 포함 전세계 개발·판매권 및 지적재산권 사용권을 부여하고 지엘팜텍은 이를 통해 후속 연구개발을 진행하는 협력모델이다. 특히 이번 계약은 그간 국내에서 보기 드문 형태로 상위 제약사의 신약 파이프라인을 역량 있는 중소벤처기업에서 후속 개발하는 상생모델이라는 측면에서 의미가 크다 라이센스를 부여받은 지엘팜텍은 위염 및 안구건조증에 대해 DA-6034와 이의 개량제품에 대해 후속 임상연구를 포함한 제품개발 및 허가를 진행하게 되며, 동아에스티는 해당 개발 제품에 대한 국내 독점판매권 취득 우선협상권을 부여 받는다. 이와 더불어 지엘팜텍은 제3자에 대한 재실시권을 부여 받기로 해 경우에 따라, 제품개발 과정에서 컨소시엄개발도 가능할 것으로 내다보고 있다. 지엘팜텍은 "국내뿐만 아니라 해외 라이센스계약도 동시에 추진할 예정이며 기술이전 및 완제품 수출을 함께 모색할 계획이다. 적응증 별로 2020년 내지 2022년에 적어도 국내 상업화가 가능할 것"으로 추정했다. 안구건조증은 눈물이 부족하거나 눈물이 많이 증발해 안구 표면이 손상되는 질환으로 전 세계적으로 인구 중 14~33%의 환자가 이 질환을 겪고 있다. 황사나 미세먼지 등으로 인한 환경오염과 스마트폰을 비롯한 모바일 기기 확산 등으로 안구건조증을 호소하는 사람들이 점차 많아지고 있어 유병률이 계속 증가하는 추세다. 안구건조증 치료제는 국내 시장은 1600억원 규모며, 전세계 시장 기준 2014년 21억 5000만달러(약 2조 4600억원)에서 2024년 45억 9000만 달러(약 5조 2600억원)로 연평균 7.9% 성장할 것으로 전망하고 있다. 국내 제약 바이오기업들 중 삼진제약, 휴온스, 한올바이오파마(대웅제약 공동개발), 지트리비앤티 등이 안구건조증 치료제의 국내외에서 임상시험을 승인 받거나 임상시험을 진행 중이다.

사노피 젠자임의 다발성경화증 치료제 ' 렘트라다(알렘투주맙)'가 인터페론 베타 전환에 관한 장기 데이터를 쌓아가고 있다. 젠자임은 지난달 25~28일까지 프랑스 파리에서 열린 유럽미국 다발성경화증 공동학술대회(MSPARIS2017)에서 렘트라다 관련 CARE-MS I·II 3상임상의 연구 데이터가 발표됐다고 28일 밝혔다. 재발완화형 다발성경화증 환자 중 질병활성화 상태이면서 치료 경험이 없는 환자(CARE-MS I)와 기존 치료에도 불구하고 활성 상태를 보인 환자(CARE-MS II) 대상의 두 연구를 종합한 결과, 고용량 인터페론 베타(IFNB-1a)→렘트라다로 전환 투여했을 때 질환 활성(disease activity)에 대한 치료 효과가 5년간 유지된 것으로 확인된다. 기존 인터페론 베타 투여를 중단하고 연장연구에 참가한 이들은 전체 피험자의 약 80%였는데, 렘트라다 2코스 치료를 진행한 이후 5년간 연간 재발률이 감소했고 장애개선, 뇌 위축 완화 및 MRI상 무질환 활성(free of MRI disease activity) 소견을 나타냈다. 특히 CARE-MS I과 CARE-MS II에 참여한 환자 중 인터페론 베타 치료를 받았던 환자의 71%와 61%가 렘트라다 2코스를 완료한 후 5년차까지 추가 치료를 받지 않았다는 점이 인상적이다. 회사 측 제공자료에 따르면 렘트라다 치료 후 5년 차까지 확인된 감염 등의 이상반응 발생률은 1~4년 차와 비슷하거나 감소했다. 갑상선 이상반응 발생률은 3년차에 가장 높았고 이후 감소한 것으로 확인된다. 오하이오헬스에서 신경면역학 부문 시스템의학을 담당하는 아론 보스터 박사는 "이번 연장연구를 통해 인터페론 베타 치료를 중단하고 렘트라다로 교체한 대부분의 환자에서 질환 활성이 감소한 것으로 나타났다"며, "과거 인터페론 베타를 투여받았던 환자의 3분의 2가량이 렘트라다 2코스 치료를 완료한 후 추가 치료를 받지 않았음에도 재발, 장애, 뇌위축 및 MRI 상 질병의 활동 등에서 효과가 5년동안 지속됐다"고 밝혔다. 한편 렘트라다는 국내에서 2015년 11월 급여 출시됐으며, 인터페론 베타 등 1차치료제에 실패한 재발완화형 다발성경화증 환자를 위한 2차 치료제로 사용되고 있다.

전문가 인터뷰 | 김효수 한국지질동맥경화학회 이사장 '진료비 본인부담이 높은 암 등 중증질환 희귀난치성질환 환자에 대해 본인부담률을 경감해주는 제도.' 산정특례제도는 말그대로 환자의 경제적 부담 해소를 위해 탄생했다. 그러나 어떤 환자가 해당 질환에 대해 분명한 의학적 진단을 받았는데 대상으로 인정받지 못하고 사실상 유일한 약제가 비급여라면 산정특례가 정상적 기능을 하고 있는지에 대한 재고가 필요하다. 유전성 내분비 극희귀질환의 일종인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH)은 이를 보여주는 대표적인 질환이다. 문재인 정부 출범 후 가장 먼저(6월) 산특 대상으로 선정됐지만 가뜩이나 소수인 환자들의 살림살이에 제도가 보탬이 되지 못하고 있다. 데일리팜이 김효수 서울대병원 교수를 만나 HoFH 환자의 진단과 치료 현황에 대해 들어 봤다. 심혈관 분야 세계적 석학인 그는 현재 한국지질동맥경화학회 이사장직을 겸하고 있다. -HoFH, 우리나라 발병률은 얼마나 되나. 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(이하 HeFH) 환자의 발병률은 500명 당 1명, 어떤 인구는 250명 당 1명, 보통 400명 당 1명으로 본다. 1/400 의 발병률을 가진 HeFH 환자가 만나 HoFH 환자가 나올 확률을 계산해보면 64만명 중 한명이다. 우리나라는 전국으로는 약 80명 정도로 추정된다. -의료현장에서 HoFH 산특 기준에 대한 불만이 있는 것으로 안다. 그렇다. HoFH는 유전성 질환이기 때문에 양쪽 부모에게 콜레스테롤 수치가 높게 관찰된 가운데, 진단자의 전체 콜레스테롤 수치가 500mg/dL(향후 수치 단위 생략)이상, LDL-C가 300mg/dL 이상인 경우 진단할 수 있다. 일반인들은 이러한 수치가 나오기 어렵기 때문에 이 경우, 유전자 검사를 따로 하지 않아도 HoFH로 확정할 수 있다. 또 팔꿈치, 발뒤꿈치, 무릎 등에 노란색 종양, 종괴인 황색종 발병 유무 확인을 통해 HoFH를 진단할 수 있다. 하지만 우리나라 산특 기준에는 유전자 검사를 통해 변이가 입증된 환자에 한해서만 HoFH로 인정된다. -다른 증상이 확실하다면, 유전자 검사에서도 변이가 확인돼야 하는 것 아닌가? 20년 전, 한국인을 대상으로 한 최초의 LDL 수용체 유전자 연구에 참여한 적이 있다. 당시 연구 결과, 외국에서 흔한 변이가 한국에서도 자주 관찰되었지만, 몇 가지 변이만으로 모든 환자를 설명할 수 없었다. 한국인에게 LDL 수용체 변이가 굉장히 다양하기 때문에 대표적인 5개의 유전자 변이 검사만으로는 HoFH 환자를 명확히 가려낼 수 없는 것이다. 당시에도 유전자 검사가 (진단기준으로) 현실적이지 못하다고 판단해 연구를 종료했다. 유전자 변이는 다양하고 알려지지 않은 유전자도 많다. 온전한 진단기준으로 보기 어렵다. 대표적인 변이 유전자가 확인되지 않더라도 가족력, LDL-C 수치, 황색종 등 다른 강력한 증거가 확인된다면 HoFH로 진단해야 한다. -그렇다면 현재 HoFH의 치료는 어떠한가? 현재는 대표적인 이상지질혈증 약물인 스타틴을 먼저 쓴다. 스타틴을 가장 고용량으로 쓰면 LDL-C 수치는 약 60% 낮춰진다. 예를 들어 LDL 수치가 100이면 40까지 낮춰지지만 그 이상 낮춰지진 않는다. LDL이 200이면 80, 300이면 120까지 떨어지는 것이다. 그러나 HoFH 환자는 스타틴 및 에제티미브 4가지 종류를 한꺼번에 투여하더라도 LDL 수치가 300 이상으로 유지되는 경우도 있다. 즉, 스타틴을 통해 HoFH 환자의 콜레스테롤 수치를 적정 수준으로 관리하는 것은 한계가 있다. -고콜레스테롤혈증 중 HoFH를 타깃으로 삼는 치료제 PCSK9억제제가 국내 허가돼 있는 것으로 안다. 그렇다. '레파타(에볼로쿠맙)'라는 약물이 들어와 있는데, 비급여이기 때문에 사용이 제한적이다. HoFH는 유전성 질환이라 가족 전체가 경제활동이 어려운 상황도 많아 더 그렇다. 치료를 일생 동안 받아야 한다는 점을 고려하면 환자 부담이 크다. 10대에 발견한 환자가 치료를 받을 경우 수명이 연장될 수록 치료비 부담이 누적이 되는 것이다. 아직까지 레파타가 비급여기 때문에 환자 부담을 고려해서 약제를 처방할 때 스타틴을 먼저 쓰고 레파타를 한 달에 1바이알 사용해서 치료 효과를 먼저 관찰한다. 이 결과를 보며 한 달에 2바이알 혹은 3 바이알 쓸지 고민한다. 의료보험이 적용된다면 환자의 약제비 부담이 확실히 줄어들 것이다. -스타틴으로 조절되지 않는 환자에 대한 고민을 PCSK9억제제가 해결해 주는가? 스타틴을 통해 콜레스테롤 수치를 낮춘 이후, PCSK9 억제제를 사용하게 되면 콜레스테롤 수치가 그 절반으로 줄어든다. 예를 들어 PCSK9 억제제를 추가하면 환자의 LDL-C 수치가 300에서 150까지 낮춰진다. 심혈관 관리에 가장 이상적인 최저 LDL-C 수치는 30~50 사이로 입증됐다. LDL 수치는 300, 200보다 150, 100이 나은 것이다 그 근거 중 하나가 에제티미브의 유용성을 알려준 IMPROVE-IT 임상이다. 해당 임상연구에서 LDL-C 수치를 기준치인 70 미만 보다 낮은 55로 유지시켰을 때 환자에게 추가적인 혜택이 있었다. FOURIER(레파타의 3상 연구) 임상에서는 LDL-C 수치가 35로 유지될 때 환자에게 보다 좋은 것으로 나타났다. 일반인의 LDL-C 수치는 100 내외이며 유전적으로 좋지 않은 경우에는 130이나 160에 이르기도 한다. 이런 수치보다는 40~50 수준으로 LDL 수치를 관리하는 것이 좋다. LDL 수치가 200인 사람을 100으로 낮춰주면 정상인과 같이 생활할 수 있으면서, 기대여명이 길어진다. 즉, PCSK9억제제가 생명 연장에 핵심 치료제인 것이다. -PCSK9억제제의 한계점은 없나? 또 LDL 교환술 등 다른 치료요법도 있는 것으로 안다. 한계점은 아직은 없다고 본다. 보통 단클론항체(mAb)를 주입하면, 항체가 생겨서 주입을 하면 효과가 점점 줄어들거나 면역 관련 이상반응이 생길 수는 있다. 그러나 레파타의 성분인 에볼로쿠맙은 다른 동물의 단백질을 포함하지 않는 완전 인간항체이기 때문에 아직까지 부정적인 효과가 거의 관찰되지 않고 있다. 또 교환술은 혈액 투석과 같은 것이다. 투석 키트가 굉장히 비싼데 1주일에 2번 정도 한다. LDL 교환술은 연구가 많이 진행되지 않았지만 보통 2주에 1번, 1주일에 1번 정도이다. LDL-C가 누적이 되면 다시 뽑아내야 하는 것이다. 하지만 가격이 비싸고 자주 시행해줘야 하기 때문에 많이 활용되지 않고 있다. -얘기를 종합해 보면, HoFH는 진단 과정에서 유전자 검사가 반드시 수반돼야 한다는 점과 PCSK9억제제가 비급여로 남아 있다는 점이 산특의 효율성을 떨어 뜨리고 있는 듯하다. 하지만 정부 입장에서 HoFH는 '결국 고지혈증 아니냐'라는 질문, 즉 만성질환의 느낌이 강할 수 있다. 또 PCSK9억제제는 상대적으로 고가라는 인식이 적잖은 약물이다. 공감한다. 고지혈증은 정부에서 대부분 경증 질환이라고 생각하며, 심장 혈관에 이상이 생기고, 스텐트를 삽입하고 나서야 중증 질환으로 인정되고 있다. 그러나 HoFH는 생명에 영향을 주는 중증 질환이라는 점을 명확히 하고 싶다. 약물 관련 얘기를 먼저 하자면 HoFH 환자는 치료가 잘 되지 않다 보니 정상인보다 심장마비가 30년 일찍 오고, 조기에 사망에 이르기도 한다. 위험인자(당뇨병, 관상동맥 죽상경화증 등)가 1개 이하인 일반인의 LDL-C 목표 수치가 160 이하인데, 300~500이 나오는 환자들의 상태가 어떻겠는가? 물론 정부에서 모든 치료에 대해 보장성을 강화하기에는 재정적 문제가 있다. 따라서 정부가 고가의 약제에 대해 무조건 지원하는 것은 어려울 것이라고 본다. HoFH는 환자 수가 많지 않기 때문에 재정적 부담이 크지 않을 것이라고 생각한다. 문재인케어 하에서 재정적 부담이 크다고 하면 선별 급여도 타협점으로 합리적인 방안이라고 생각한다. 환자의 수에 따라 정부 지원범위도 유연하게 조정할 수 있기 때문이다. 진단은 단순명료하다. 일전에 학회 차원에서 정부에도 입장을 전달했는데, 변이 유전자가 다양하기 때문에 유전자 검사를 통해도 변이가 관찰되지 않는다는 점을 설명했다. 진단 기준을 현재처럼 교집합(And)으로 보지 않고 합집합(Or)로 보는 것이 맞다.

2015년 사이언스지가 유전자가위를 '올해의 혁신 기술'에 선정하며 전세계가 떠들썩했다. 유전자변이로 발생한 암이나 혈우병, 에이즈까지 문제되는 부분의 DNA만 자르거나 치료용 DNA를 주입하면 치료가 가능할 것이란 기대를 가지게 했다. 현재 유전자가위는 대표적으로 1세대(징크핑거뉴클레이즈, ZFN)와 2세대(탈렌, TALEN), 3세대(크리스퍼/캐스9, CRISPR/CAS9)로 구분된다. 그리고 국내 바이오벤처 툴젠은 1·2·3세대를 모두 자체 개발하며 글로벌과 경쟁하고 있다. 너무나 '혁신적'인 기술이기 때문에 시장성이나 산업 전망도 크다. 유전자가위 그 자체로 우리 삶 또는 산업에 어떠한 변화가 생길지 현재는 예측하기 어렵다. 어쩌면 제약산업에 '변이'일 수도 있다. 툴젠은 최근 유전자가위 플랫폼 연구소와 치료제 연구소를 분리했다. 플랫폼 연구소는 유전자가위 자체를 연구하고, 치료제 연구소는 사람의 질병을 치료하는 유전자가위를 만든다. 데일리팜은 올해 툴젠에 합류한 치료제연구소장 이정민 박사를 만나 유전가위가 어떠한 기술인지, 어디까지 확대될 수 있을지 이야기를 들어봤다. 2015년 사이언스지 선정 '올해의 혁신 기술'…툴젠 1·2·3세대 모두 개발 "유전자가위는 두 가지 방식입니다. 불량 유전자를 제거하거나, 치료 유전자를 넣어주는 것이죠. 그런데 하얀색 구슬 사이에 끼어진 검은색 구슬을 빼려면 어떻게 해야 할까요. 유전자가위는 우리가 원하는 검은 구슬만 자르고 하얀 구슬을 넣어주는 기술입니다." 사람의 유전체는 약 2만5000개의 유전자를 가지며 3000개 이상의 유전질환이 있는 것으로 알려진다. 특정 유전변이로 질환이 생겼다면 유전자가위로 그 부분만 잘라 치료하거나, 유전자가위에 치료용 작은 DNA 조각을 합쳐주면 유전자가위가 잘라낸 부위에 치료용 유전자가 끼어들어가면서 치료하게 된다. 이때 특정 변이 부위를 찾아가는 가이드RNA(크리스퍼)와 가위(캐스9 단백질)를 활용하는데 바로 크리스퍼/캐스9 유전자가위다. 사람의 DNA는 A, T, G, C 총 4개의 염기로 이루어진다. A는 T와, G는 C하고만 결합할 수 있다. 예로 어떤 DNA 염기서열이 AAA라면 가이드RNA가 TTT가 되어야 결합이 가능하다. 이때 가이드를 따라온 캐스9이 문제 부위를 잘라내는 것이다. 3세대 크리스퍼/캐스9은 1·2세대와 비교해 안전하고 저렴하고 쉬운 설계가 장점이다. 절단 성공률이 최대 90%이며, 1일이면 설계가 가능하다고 알려졌다. 가격은 30달러 정도다. 이 박사는 "압도적인 사용의 편리성이 있다"고 말했다. 툴젠의 크리스퍼는 여기에 AAB(아데노바이러스)를 매개체로 사용한다. AAB는 인체 내 전달이 쉬운 바이러스로 미FDA 승인과 유럽 시판 승인을 받아 안전성이 검증됐다. 크리스퍼를 주력으로 하는 툴젠의 유전자가위 치료 프로그램은 ▲항암면역세포(엑스비보) ▲안과질환(인비보) ▲신경질환(인비보) ▲혈우병(인비보) 치료제가 대표적이다. 이 박사는 "몸 밖에서 크리스퍼를 이용해 우리가 원하는 치료용 세포를 만든 뒤 다시 체내에 주입하는 방식은 엑스비보이며, 눈이나 신경처럼 직접 체내에 유전자가위를 넣는 방식은 인비보다. 눈이나 간 등 특정 부위로 가는 대표적 바이러스를 활용해 DNA까지 이동시킬 수 있다"고 설명했다. 예로 엑스비보 방식 면악항암세포 치료제는 유전자가위로 T-면역세포에 있는 암세포의 분비물과 닿으면 기능이 약화되는 관련 유전자를 잘라내 면역 기능을 강화하는 것이다. 인비보 방식은 특정 유전자 변형 치료에 사용된다. DNA 이상으로 망막형성이 제대로 안 되는 질환은 변이 부분을 자르고 정상 유전자를 넣는 것이다. 우리가 원하는 부위만 좀더 정확히 자르고, 사용 편리성을 높인 게 3세대 크리스퍼 가위다. 툴젠은 올해 2월 작은 크기의 유전자가위를 개발해 AAB 바이러스에 실리는 가위의 전달 효율성을 높였다. 이처럼 유전자가위는 지속적으로 개량되고 있다. 동·식물 분야에서도 성과를 내고 있다. 일반 콩의 유전자를 개량해 올리브유 주성분이 많이 함유되도록 품질을 개량한 제품도 만들었다. "크리스퍼/캐스9이라는 플랫폼을 기반으로 치료제를 개발하고 동·식물로 응용하고 유전자가위를 훨씬 더 효율적이고 안정적인 형태로 계속 개량하고 있습니다. 아직 4세대는 안 나왔지만 언젠가 툴젠이 개발 할 수도 있지 않을까요." 유전자가위에 대한 기대, 3세대 크리스퍼의 가치와 특허분쟁 전세계에서 유전자가위를 사용하는 대표적 회사는 6개 정도로 꼽을 수 있다. 에디타스, 인텔리아, 크리스퍼 테라퓨틱스, 상가모, 셀렉티스, 툴젠이다. 이중 상가모(징크핑거)와 셀렉티스(탈렌)를 제외한 네 회사가 크리스퍼를 개발하고 있다. 1·2세대와 달리 3세대는 약 5년간의 짧은 연구개발 역사에도 시장의 기대가 크다. 한국바이오경제연구센터의 2016년 자료에 따르면 에디타스 , 인텔리아, 크리스퍼 테라퓨틱스는 제품 없이 크리스퍼 기술만으로 시총이 1조원을 향해 가고 있다. 툴젠도 그동안 10억원대 유상증자를 했지만 지난해 100억원대 투자를 받으면서 그 규모가 달라졌다. 크리스퍼에 대한 가치와 잠재력을 투자자들이 알아보기 시작했다는 이 박사의 설명이다. 다만 누가 먼저 개발하고 특허를 내느냐가 쟁점이 되고 있다. 그는 "전세계 회사와 비교해 툴젠의 경쟁력은 뒤지지 않는다"며 "3세대는 (여러곳에서)동시다발적으로 개발돼 특허상황이 복잡하다. 시장성이 큰 만큼 특허는 매우 중요하다"고 강조했다. 툴젠은 36명의 사내 인원 중 변호사만 3명이다. 국내 변호사 1명, 미국 변호사 2명으로 국내 바이오벤처로서는 드문 숫자다. 이 박사는 "수동적으로는 원천특허를 보호하기 위한 것이며, 능동적으로 크리스퍼 유전자가위 치료제 개발이나 개량된 유전자가위 플랫폼 특허를 등록 및 출원하고 있다"고 설명했다. 툴젠의 크리스퍼 원천 특허는 한국에서 등록되었으며, 호주에서 특허 승인, 전세계 여러 국가에서 등록 심사 중이다. 노인성 황반변성, 샤르코 마리투스 질환, 항암면역세포 치료제에 대한 유전자가위 특허를 가지고 있으며 대부분 동물실험 단계에 와 있다. 내년 이 연구결과를 기반으로 전임상 단계에 진입한다는 목표를 세우고 있다. 해외 다국적사에서는 공동으로 해 볼만 한 게 없냐는 연락도 많이 오고 있다. 무엇보다 특정 질환의 유전변이 상관관계만 밝혀지면 유전자가위의 좋은 타깃이 될 수 있다. 최근 이슈인 정밀의료에 유전자가위가 적합하며, 혁신기술로 불리는 이유가 여기에 있다. 이 박사는 "유전자 가위가 만능이 될 수는 없지만, 분명한 것은 유전변이가 일어난 질환에 대해선 확실한 대안이 될 수 있다. 빅데이터로부터 얻어지는 정보가 많아질수록 유전자가위 활용은 늘어날 것"이라고 말했다.

핵심은 관심과 발견의 부족이다. 희귀질환은 특정 영역으로 구분되는 것이 아니라, 발병 빈도로 정해진다. 참고로 국내는 환자가 2만명 이하인 질환을 희귀난치성질환으로 정의하고 있다. 환자가 적고 약제가 부족한 영역, 즉 신약에 대한 니즈가 상당한 질환들이다. 상황이 이렇다 보니, 극소수 환자들이 만들어 내는 목소리는 잘 들리지 않는다. ◆ 항암제 쏠림현상과 비급여 약물=그나마 해당 질환이 '암'이면 형편이 좀 낫다. 이름도 어렵고 암도 아닌 질환은 정부 입장에서도 비급여 문제를 해결한 '티'가 잘 안 난다. 실제 신약의 접근성을 높이기 위해 만들어진 위험분담계약제(RSA, Risk Sharing Agreement)를 통해 보험급여권에 진입한 15개 약제 중 항암제가 아닌 희귀난치성질환 약물은 한독의 발작성 야간 혈색소뇨증치료제 '솔리리스', 일동제약의 폐섬유증치료제 '피레스파(피르페니돈)' 등 3품목에 불과하다. 경제성평가 특례제도를 적용받은 약제 역시 삼오제약의 모르퀴오A증후군치료제 '비미짐(엘로설파제알파)' 정도이다. 또 박근혜 정부의 '4대 중증질환 건강보험 보장률 추이'를 토대로 희귀난치성질환의 보장률을 보면 암질환의 경우 2013년 대비 2017년 보장률이 72.7%에서 76.0%, 뇌혈관질환은 74.4%에서 77.1%, 심장질환은 78.0%에서 81.2%로 상승했다. 반면 희귀난치성질환은 86.1%로 거의 변화가 없었다. 전체 희귀질환 중 치료제가 개발된 질환은 5% 에 불과하다. 즉, 치료옵션이 한 가지이거나 아예 없는 경우가 허다한 것이다. 일반적인 다른 약제와 같은 기준에서 급여를 평가할 수 없다. 환자 수가 너무 적어 임상연구가 쉽지 않은데다 대체제가 없기 때문이다. 게다가 희귀질환의 80%는 유전성 질환이다. 가족 내 환자가 여러명일 경우가 많고 환자들은 유년기부터 평생에 걸친 치료가 요구된다. 이는 가족 전체의 의료비 부담 폭증으로 이어진다. 한 제약사의 신약 급여등재 담당자는 "일반등재는 당연히 어렵고 RSA, 경평면제 등 아무리 현행 제도를 살펴봐도 급여화 대책이 안서는 약이 있다. 환자와 의사 모두 필요성에 공감하지만 약가 책정이 쉽지 않아, 회사도 난감하다"고 토로했다. ◆ 산정특례와 재난적 의료비 지원사업으로는 부족한 그것=마냥 방치하고 있었던 것은 아니다. 다만 희귀질환은 여타 다른 질환과 구분해 보장성 강화 계획을 세워야 한다. 잘 안보이는 것을 보기 위해 노력이 필요한 것이다. 지난 2015년 12월 발표된 희귀질환 관리법은 희귀질환의 예방, 진료 및 연구 등에 관한 정책을 종합적으로 수립·시행해 희귀질환으로 인한 개인적·사회적 부담을 감소시키고 국민의 건강 증진 및 복지 향상에 이바지하는 것을 목적으로 하고 있다. 희귀질환 관리법안 제정이 필요하다는 목소리를 높일 때 의료진과 환자들의 요구는 '희귀질환 치료에 도움이 되는 환경을 조성해 달라'는 것이었다. 그러나 법안 시행 후 희귀질환 연구개발, 등록통계, 전문기관 지정 등 인프라 확충을 중심으로 법안이 시행되고 있다. 즉 환자 치료나 관리에는 별 다른 진전이 없었다. 현재 희귀질환 환자의 의료비경감을 위한 제도로 산정특례와 재난적 의료비 한시적 지원사업이 시행되고 있다. 분명 이 두 가지 제도의 혜택을 보는 환자들은 있다. 하지만 '재난적 의료비 한시적 지원사업'은 소득기준이 상한 연 2000만원, 최대 지원일 180일 내에서만 의료비 지원이 가능하다. 산정특례 역시 비급여 항목은 그대로 제외된다. 급여가 적용되는 항목에 대해서는 환자의 본인부담금이 10%로 경감되지만 급여가 적용되지 않는 치료제 등의 경우 환자 본인부담률이 여전히 100%로 남아있다. 김효수 한국지질동맥경화학회 이사장(서울대병원 교수)은 "극희귀질환은 환자 수가 적기 때문에 여타 고가 약제에 비해 재정 부담도 떨어진다. 산정특례 대상이 된 질환에 해당하는 비급여 치료제는 우선적인 검토가 필요하다"고 말했다.