FDA, 제지앙화하이에 경고서한..."심각한 cGMP 위반"

• 불순물 자체조사 미흡·제조공정 변화시 평가시스템 부재 등 2가지 문제점 지적

제지앙화하이가 미국식품의약국(FDA)으로부터 경고서한(warning letter)을 받았다. 전 세계적인 의약품 회수사태를 야기한 불순물 발사르탄 파동의 주범으로서 크게 2가지 측면에서 cGMP(의약품 제조 및 품질관리기준)를 심각하게 위반했다는 골자다.

14일 관련업계에 따르면 FDA는 11월말 중국 제지앙화하이파마슈티컬즈(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.)에 경고서한을 발송했다.

앞서 FDA는 7월 말~8월 초 린하이 소재의 제지앙화하이 공장 실사(Inspection)를 진행하고, 수차례 Form 483을 발행해 발사르탄 불순물 조사방식에 대한 문제를 제기해 왔다. 7월 초 유럽의약품안전청(EMA)이 제지앙화하이 제조 발사르탄 원료의약품(API)에서 발암가능물질 N-니트로소디메틸아민(NDMA)가 검출됐다며 회수 명령을 내린 뒤 전 세계적으로 파장이 확산된 데 따른 조치다.

하지만 제지앙화하이가 "NDMA 검출이 어렵다"는 반응을 보이자 경고서한을 보낸 것으로 알려졌다.

FDA가 제지앙화하이에 발송한 경고서한 일부 캡처

첫 번째로 FDA는 불순물에 대한 제지앙화하이의 자체 조사가 미흡하다고 판단했다. FDA 홈페이지에 공개된 경고서한에는 "NDMA 검출이 어렵다고 회신했지만 좀더 자세히 검사했더라면 잔류용액의 크로마토그램(chromatogram)에서 NDMA 존재를 발견했을 수 있을지 모른다. 귀사의 조사는 부적절했고 고객사에 전달된 발사르탄 원료의약품에서 NDMA가 검출된 데 따른 해결책을 제시하지 못했다"는 내용이 담겼다.

FDA가 지목한 두 번째 문제는 제조공정 변화에 따른 영향을 평가할 수 있는 관리시스템의 부재다. FDA는 경고서한에서 "실사 결과 귀사에서 생산된 중간체와 원료의약품에서 변이원성(mutagenic) 불순물이 존재할 수 있다고 판단돼 심각하게 우려스럽다"고 언급했다. FDA는 제지앙화하이사에 2가지 위반사항을 해결하기 위한 시정조치를 요구했다. 불순물 사태가 최초로 불거진 NDMA와 N-니트로소디에틸아민(NDEA)로 알려진 또다른 발암가능물질의 검사 결과를 제시하고, 관련 제조공정 개편 등이 포함된다.

글로벌 의약전문매체 바이오파마다이브(Biopharmadive)는 "제지앙화하이는 생산수율을 높이고 비용을 줄이기 위해 2011년 11월 제조공정을 변경했다. 하지만 독성이 있는 불순물 형성 가능성을 고려하지 않으면서 오히려 더 큰 문제가 생겼다"며 "발사르탄 제조과정에서 NDMA 형성을 예측하려면 업계 관행을 넘어서는 추가 투자가 필요하다는 입장을 펼치고 있다"고 보도했다.