소발디·다클란자 '용법·용량·복용시간' 엄수해야

• '한눈에 보는 카드뉴스 복약지도 포인트'-경구용 만성C형 간염치료제

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데일리팜이 의약품 정보사이트 팜포트(대표 이병각)와 함께 '한눈에 보는 카드뉴스-복약지도 포인트'를 새롭게 선보입니다.

이번 시간은 경구용 만성C형간염치료제(DAA)의 올바른 복약지도와 부작용에 대해 알아보는 시간으로 준비했습니다.

만성C형간염은 치료하지 않을 경우 시간이 경과함에 따라 간경화, 간암으로 진행할 가능성이 높아지는 질환이며 예방백신이 없어 조기진단과 치료가 중요합니다. B형간염에 비해 감염력은 낮으나, 2015년 이후 수차례 의료기관의 주사바늘 재사용으로 인해 C형간염의 집단감염이 발생하면서 예방의 중요성이 대두되었습니다.

C형간염은 혈액으로만 전파되는 것으로 알려져 있는데 주로 주사바늘 재사용, 문신 시술 등으로 감염됩니다. 특히 만성C형감염은 감기몸살, 구역질, 식욕부진 등과 같은 증상을 수반하는 급성C형간염과 달리 증상이 없는 경우가 대부분이어서 감염 후 진단까지 오랜 시간이 소요됩니다.

예전에는 peginterferon과 ribavirin 병용요법이 표준요법이었는데, 이는 숙주의 면역능력을 증강시켜 항바이러스 효능을 얻게 하는 간접적인 치료방법으로 치료확률도 약 50%로 낮습니다(C형간염 유전자형에 따라 치료확률이 상이하며 아시아인의 2형 C형간염에는 약 80%임).

반면 최근 개발된 경구용 만성C형간염치료제들은 바이러스의 복제과정에 직접적으로 작용하는 DAA(direct acting antiviral agent)로 치료확률을 90% 이상으로 끌어올렸습니다. C형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 RNA 바이러스로 빨리 증식하면서 염기서열이 변이되는 특성이 있으며 염기서열 변이에 따라 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6형의 유전자형으로 구분됩니다. 우리나라에서 흔한 유전자형은 1b형과 2형로 그 합이 약 95% 정도입니다.

DAA는 NS3/4A 단백 분해효소억제제(protease inhibitor, PI), NS5A 억제제 및 NS5B 중합효소억제제(RNA polymerase inhibitor)로 구분할 수 있는데, C형간염바이러스는 내성확률이 높아 기전이 다른 약제들을 2가지 이상 병용하여 복용하도록 권장되고 있습니다. NS3/4A 단백 분해효소억제제는 복제 과정 중 거대단백을 각각의 단위로 분리하는 단백분해효소를 억제하며, 약품명에 –previr로 끝납니다.

NS3/4A 단백 분해효소억제제는 강력한 항바이러스효과를 보이지만 비교적 내성 장벽이 낮은 편이며 유전자 1형에만 치료효과를 나타냅니다. 해당 약물로는 asunaprevir(순베프라캡슐), paritaprevir(비키라정 복합성분 중 하나), grazoprevir(제파티어정 복합성분 중 하나), glecaprevir(마비렛정 복합성분 중 하나) 등이 있습니다.

NS5B 중합효소억제제는 RNA 염기사슬(polymer)에 끼어들어가 사슬이 더 연장되지 못하도록 하며 해당 약물로는 sofosbuvir(소발디정), dasabuvir(엑스비라정) 등이 있습니다. NS5B 유전자 염기서열은 변이가 없는 것으로 알려져 sofosbuvir는 여러 유전자형에 억제효과를 나타내며, 내성이 잘 생기지 않습니다.

NS5A 억제제는 복제 복합체의 assembly와 replication 등의 과정을 방해하며, 여러 유전자형에 효과적이고 강력한 항바이러스효과를 나타내지만 약제내성이 생기기 쉽습니다. 해당약물로는 daclatasvir(다클린자정), ombitasvir(비키라정 복합성분 중 하나), elbasvir(제파티어정 복합성분 중 하나), ledipasvir(하보니정 복합성분 중 하나), pibrentasvir(마비렛정 복합성분 중 하나) 등이 있습니다.

위와 같은 이유로 최근에는 1정에 여러 가지 기전의 약물이 들어있는 복합제가 개발되고 있습니다. 유전자 1b형 초치료에는 주로 제파티어정 복용, 하보니정 복용, 다클린자정과 순베프라캡슐 병용요법 등이 권장되고 있습니다. AASLD(American Association for the Study of Liver Disease)에서는 유전자 1b형 초치료에 소발디정(sofosbuvir)과 바이라미드캡슐(ribavirin) 병용요법은 더 이상 추천하지 않고 있고 있습니다.

우리나라 보험인정기준에서도 소발디정과 바이라미드캡슐 병용요법은 다클린자정(daclatasvir), 순베프라캡슐(asunaprevir) 병용요법을 사용할 수 없는 경우에만 복용하도록 규정하였습니다. 유전자형 2형 치료에는 소발디정(sofosbuvir)과 바이라미드캡슐(ribavirin) 병용요법, 다클린자정(daclatasvir)과 소발디정(sofosbuvir)의 병용요법 등이 권장되고 있습니다.

치료약물의 선택에는 환자의 간기능, 신장기능과 병용약물 등을 고려해야 합니다. NS3/4A 단백 분해효소억제제 중 asunaprevir(순베프라캡슐), grazoprevir(제파티어정 복합성분 중 하나), paritaprevir(비키라정 복합성분 중 하나), glecaprevir(마비렛정 복합성분 중 하나)은 간독성 가능성이 있어 비대상성 간경변증(황달 복수, 정맥류 출혈, 간성뇌증, 자발성복 막염, 간신증후군 등 한 가지 이상의 합병증을 나타내는 간경변) 환자에게는 금기입니다.

반면 sofosbuvir(소발디정), ledipasvir/sofosbuvir(하보니정)는 심한 신기능 장애(GFR 30ml/min)가 있는 환자에게는 금기입니다. Sofosbuvir는 amiodarone 병용 시 심각한 서맥의 위험이 있어서 병용금기로 정해져 있습니다. 같은 약물이더라도 간경변이 있는가, 비대상성 간경변인가, 다른 치료제로 치료한 경험이 있는가 등에 따라 복용기간이 달라지므로 이에 대한 주의가 필요합니다.

마비렛정은 모든 유전자형에 치료효과를 나타냅니다. 1가지 유전자형이 아닌 여러 유전자형의 바이러스에 감염된 중복감염이 전체 C형간염의 5~25.3%로 보고돼 있어서 이런 경우 여러 유전자형에 모두 치료효과를 나타내는 치료제 사용이 유리할 수 있습니다. 이전에 다른 치료제로 치료한 경험이 없고 간경변이 없는 경우 마비렛정은 8주만 복용하면 되어 다른 약물에 비해 치료기간이 단축되었습니다. 마비렛정은 평균적이거나 고지방식이인 식사와 함께 복용할 때 흡수가 40~163%까지 높아져 식사와 함께 복용하도록 권장되고 있습니다.

제파티어정은 유전자형 1형과 4형에 치료효과를 나타내며 이전에 peginterferone을 포함한 병용요법의 치료경험이 있는 환자에게는 주로 ribavirin과 병용하여 사용됩니다. 제파티어정 단독 복용 또는 ribavirin 병용요법은 소발디정 복용군에 비해 헤모글로빈 및 호중구 수치 감소 등 혈액학적 부작용과 간 이상 등이 낮았으나, 황달, 쇠약감 등이 나타나면 바로 진료의에게 알리도록 권장되고 있습니다.

비키라정은 엑스비라정 또는 리바비린캡슐과 병용하여 사용됩니다. 비키라정도 paritaprevir으로 인한 간독성이 있어서 비대상성 간경변증이 있는 환자에게는 금기이며, 대상성 간경변증이 있는 환자가 비대상성 간경변 소견을 보이면 복용을 중단해야 합니다. 비키라정은 투석환자를 포함한 중증 신장애 환자에게도 사용 가능하며, 내성 관련 변이에도 상관없이 항바이러스 효과를 나타내는 것으로 확인되었습니다.

엑스비라정은 비키라정과 병용하여 유전자형 1형 치료에 사용되며, CYP3A 기질로 중등도 또는 강력한 CYP3A 유도제인 약물과의 상호작용에 주의해야 합니다. 음식과 함께 1일 2회 복용하도록 주의합니다.

하보니정은 단독 또는 ribavirin과 병용하여 유전자형 1, 4, 5, 6형 치료에 사용합니다. 1형 감염환자 중 1b형이 많지만 1a형은 기존 치료제로 치료율이 낮아 허가 초기에 1a형 치료제로 사용 시 급여가 인정되었습니다(non-1b형과 2형에 급여). 최근에는 제약사에서 자진해서 약가를 인하하면서 1b형 환자 중 다클린정과 순베프라캡슐 병용요법을 사용할 수 없는 환자에게도 급여가 인정되도록 인정기준이 확대되었습니다. 아직 허가사항은 변경되지 않았지만 2017년 대한간학회 진료지침에는 간경변이 없는 초치료에 하보니정 8주요법이 12주요법과 동등한 수준의 완치율을 보였다는 내용이 포함돼 있습니다.

소발디정은 다른 약과 병용하여 유전자형 1, 2, 3, 4형에 모두 치료효과를 나타내며, 2형 간염의 치료에 ribavirin과 병용하거나 daclatasvir와 병용하여 사용되도록 권장되고 있습니다. Amiodarone과 병용 시 서맥 위험이 증가하므로 주의해야 합니다.

다클린자정은 순베프라캡슐과 병용하여 유전자형 1형 치료에 사용되고 있으나 이전 치료에 실패한 경우 지속바이러스반응(SVR, sustained virological response)이 10~20% 정도 감소한다고 알려져 있다.

순베프라캡슐은 다클린자정과 병용하여 유전자형 1b형에 24주간 복용할 수 있습니다. 이렇게 복용기간도 길고 1일 2회 복용으로 복용이 1일 1회에 비해 편리하지 않습니다. 또한 치료기간 중 치료 시작 후 4~12주 사이에 HCV RNA 농도가 줄어들다가 다시 상승하는 바이러스 돌파현상이 나타날 수 있어 모니터링이 필요합니다.

Ribavirin의 작용기전은 정확히 알 수 없으나 여러 다른 C형간염치료제과 병용 시 만성C형간염의 치료효과가 높아집니다. 체중에 따라 약 용량을 결정하며, 1일 2회로 나누어 복용합니다. 중요한 부작용은 용혈성 빈혈로 peginterferon과 병용한 환자 중 약 13%에서 발생했으며, 복용 초기 1∼2주 이내에 주로 발생합니다.