거듭된 실패에도...제약사들, 비만정복 도전은 '진행형'

• 비만약 흥망성쇠②삭센다, 시장 평정...1/3 점유
• 제약사들 노력에도 '안전한 비만약' 갈증 미해소
• 국내외 기업들, GLP-1 유사체 기반 신약개발 추진

[데일리팜=안경진 기자] 벨빅은 시부트라민 퇴출 이후 침체에 빠졌던 비만치료제 시장에 활력을 불어넣은 기대주였다. '오랜만에 등장한 안전한 비만치료제'라는 후광을 입으면서 새로운 기전의 비만신약 '삭센다' 등장 전까지 반짝 전성기를 누렸다.

'삭센다'가 독주체제를 굳히면서 벨빅의 기세가 예전만 못해졌기에 벨빅의 퇴출이 향후 국내 비만치료제 시장판도에 끼칠 영향은 미미하리란 분석이다. 비만치료제의 안전성관리 필요성이 더욱 부각되면서 GLP-1 기반 비만신약 개발이 더욱 활발해질 것이란 전망도 나온다.

◆벨빅, 심혈관계 안전성 검문은 통과...암발생 위험증가에 발목

벨빅 제품사진

벨빅의 등장은 지난 2010년 시부트라민 퇴출로 침체됐던 국내 비만치료제 시장에 훈풍을 불어넣었다. 벨빅은 2015년 2월 일동제약이 미국 아레나파마슈티컬즈로부터 도입한 제품이다. 신경전달물질 세로토닌 수용체에 선택적으로 작용해 식욕을 억제하고 포만감을 높이는 기전을 나타낸다. '미국식품의약품국(FDA)으로부터 13년만에 체중조절제로 허가받은 신약'으로 '안전하다'는 인식이 더해지면서 발매 전부터 시장의 기대를 받았다.

그 결과 벨빅은 향정신성의약품으로 지정받았다는 한계를 딛고, 국내 데뷔 직후 단숨에 시장점유율 1위에 올랐다. 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 발매 첫해 136억원의 매출을 기록하면서 알보젠코리아의 '푸링'(82억원)을 큰 차이로 따돌렸다.

비만치료제 시장 연도별 매출 추이(단위: 억원, 자료: 아이큐비아)

벨빅 효과는 비만치료제 시장상승도 견인했다. 아이큐비아 기준 2014년 667억원에 머물던 비만치료제 시장규모는 2015년 874억원, 2016년과 2017년 각각 928억원까지 늘었다. 2016년 광동제약이 동아에스티와 손잡고 '콘트라브'(성분명 부프로피온/날트렉손) 발매에 나서는 등 신제품의 등장이 시장 팽창으로 이어졌다는 평가다.

벨빅은 경쟁과열과 2018년 '삭센다'의 등장으로 최근 시장에서 부진한 성적표를 받아들었지만, '비교적 안전한 비만치료제'란 인식에는 변함이 없었다. 2018년 CAMELLIA-TIMI61 임상에서 긍정적인 톱라인 결과를 확보한 뒤로는 '비만치료제의 심혈관계 영향 평가를 시작한 이래 최대 규모의 연구에서 위약대비 비열등성을 입증했다'는 메시지를 앞세워 분위기 반전을 노렸다.

벨빅 출시 이후 분기별 매출액 추이(단위: 억원, 자료: 아이큐비아)

진료현장에서도 심혈관계 부작용 의혹을 떨친 벨빅이 암 발생 위험 증가 사유로 시장에서 퇴출될 줄은 몰랐다는 반응이다.

조영민 교수(서울대병원 내분비내과)는 "세로토닌 경로에 관여한다는 약제 기전상 처음부터 심혈관계 위험에 대한 걱정이 많았지 암 발생에 대한 우려는 없었다"며 "CAMELLIA-TIMI 61 자체가 애시당초 암 발병을 관찰하기 위한 디자인이 아니었고 통계적으로 유의한 차이를 나타낸 것도 아닌데 이런 결정이 내려진 데 대해 납득이 잘 안 되는 부분이 있다"는 견해를 밝혔다. 만약 CAMELLIA-TIMI61 연구 결과 벨빅이 심혈관질환과 사망률을 현저히 낮춘 것으로 나타났다면 FDA의 징계수위가 상대적으로 낮아졌을 수 있다는 의견이다.

조 교수는 "미국에서는 특히 당뇨병, 비만 분야의 약물에 대해 인과관계가 입증되지 않더라도 관련성이 보이면 '유죄'라고 판단하는 경향이 있는 것 같다. 심혈관질환을 유의하게 줄이지 못한 채 암발병 증가 신호가 감지된 점이 이번 결정에 크게 작용한 듯 하다"며 "새로 개발되는 비만치료제는 안전하고 효과적인 것으로 밝혀지길 바란다"고 말했다.

◆GLP-1 '삭센다' 독주체제 견고 전망...심혈관계 혜택 등 강점 인정

삭센다 제품사진

업계에서는 연매출 100억원 규모의 '벨빅' 퇴출 이후 시장판도 변화에 관심이 높다. 다만 국내 비만치료제 시장에서 벨빅의 영향력이 예전만 못하고, '삭센다' 독주체제가 견고하기에 큰 흐름이 달라지진 않을 것이란 중론이다.

노보노디스크가 2018년 3월 국내 시장에 선보인 '삭센다'는 발매와 동시에 경쟁품목들을 평정하면서 국내 비만치료제 시장 성장 기폭제로 작용했다. 의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면 지난해 3분기 비만치료제 시장 규모는 354억원으로 전년동기대비 45.4% 늘었다.

같은 기간 삭센다 매출은 119억원으로 전년동기보다 7배 이상 증가했다. 매출 2위 '디에타민'보다 5배가량 많은 매출을 기록했다. 작년 3분기 삭센다의 누계매출은 320억원이다.

삭센다(성분명 리라글루타이드 3.0mg)는 GLP-1(Glucagon-Like Peptide 1) 유사체로 승인 받은 세계 최초의 비만치료제다. 음식물 섭취에 따라 체내 분비되는 GLP-1 호르몬은 뇌의 시상하부에 전달되어 배고픔을 줄이고, 포만감을 증가시켜 식욕을 조절하는 역할을 한다. 삭센다는 인체의 GLP-1과 동일한 기전으로 작용해 식욕을 억제하고, 체중을 감소시킨다. 제2형 당뇨병 환자에게 처방되는 '빅토자'(성분명 리라글루타이드 1.8mg)와 성분이 동일하지만 용법, 용량이 다르다.

주요 비만치료제의 분기별 매출액 추이(단위: 억원, 자료: 아이큐비아)

삭센다는 발매 후 1년이 채 지나지 않은 2018년 4분기 56억원의 매출을 기록하면서 국내 비만치료제 시장 1위에 올랐다. 2019년 이후에는 평균 100억원이 넘는 분기매출을 유지 중이다. 전체 시장에서 차지하는 비중도 가파른 상승세를 나타내고 있다. 2018년 4분기에 국내 비만치료제 시장점유율 20%를 넘어섰고, 2019년 들어서는 30%를 돌파했다. 작년 3분기 삭센다의 점유율은 33.7%까지 치솟았다.

업계에서는 삭센다가 주사제라는 핸디캡에도 불구하고 시장에서 폭발적인 성장세를 나타내는 배경으로 동일한 성분의 당뇨병 치료제 '빅토자'가 일찌감치 장기 안전성을 확보했다는 점을 지목한다. 빅토자는 제2형 당뇨병 환자 9000여 명이 참여한 LEADER 연구에서 심혈관계 사망과 비치명적 심근경색, 뇌졸중 발생 위험을 위약 대비 13% 낮춘다는 사실을 입증했다. 관련 내용이 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA) 제품 라벨에도 반영된 상태다.

벨빅이 위약대비 심혈관계 질환을 증가시키지 않는다는 수준에 그쳤다면, 삭센다는 심혈관계 혜택을 입증했다는 강점을 갖췄다. 인슐린 분비를 증가시키는 GLP-1 호르몬과 체내에서 유사하게 작용하면서 다른 기전의 약물대비 저혈당 위험은 적고 체중감소 효과가 크다는 점도 긍정적 요소로 평가받는다.

대한비만학회 김대중 총무이사(아주대병원 내분비대사내과)는 "벨빅 외에도 세로토닌계 약물이 개발 또는 처방되고 있지 않나. 퇴출근거를 투명하게 공개하고 안전성 관련 후속조치가 마련돼야 한다"며 "GLP-1 유사체와 같이 안전성이 강화된 비만치료제 처방과 개발 수요가 증가할 수 있다"라고 말했다.

◆글로벌 제약사들, 당뇨·비만시장 잠재력에...GLP-1 유사체 개발 삼매경

삭센다의 승승장구는 차기 비만신약 개발에도 절대적 영향을 끼쳤다. 리라글루타이드 성분의 당뇨병 치료제 '빅토자'가 경쟁제품 등장으로 성장세가 둔화한 반면 '삭센다'는 비만치료제 시장에서 성장세를 지속 중이다. GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료제를 파이프라인으로 보유하고 있거나 개발 중인 제약바이오기업들은 대부분 비만에 대한 임상을 진행하고 있다. 비만치료제의 시장잠재력이 높다는 판단에서다.

노보노디스크는 1일 1회 투여하는 GLP-1 유사체 빅토자의 후속 파이프라인으로 주 1회 투여하는 '오젬픽'(성분명 세마글루타이드)을 출시했다. 지난해에는 피하주사(SC) 제형의 GLP-1 유사체 오젬픽을 경구용으로 전환한 '리벨서스'를 허가받았다. GLP-1 유사체 계열 첫 경구약물의 등장으로 업계 내 긴장감이 고조되는 분위기다.

노보노디스크와 함께 글로벌 GLP-1 유사체 시장 양대산맥으로 꼽히는 일라이릴리는 주 1회 투여하는 피하주사제 '트루리시티'(성분명 둘라글루타이드)에 이은 후속 파이프라인으로 GLP-1 기반 이중작용제 '터제파타이드'의 3상임상을 진행하고 있다.

베링거인겔하임, 아스트라제네카, 옵코헬스, 오라메드, 질랜드 등 다수의 글로벌 제약사들이 GLP-1 기반 이중, 삼중작용제 또는 경구용 GLP-1 유사체 파이프라인 개발에 열을 올리는 실정이다. 이들 회사는 당뇨병을 중심으로 비만, 비알코올성지방간염(NASH) 등으로 적응증 확대임상도 병용하고 있다.

◆한미약품, 랩스커버리 적용 GLP-1 기반 이중·삼중작용제 임상단계 진입

국내 기업 중에선 한미약품이 GLP-1 기전을 활용한 신약개발에 두각을 나타내고 있다. 올해 초 권세창 한미약품 사장이 '제 38회 JP모건 헬스케어콘퍼런스'에서 소개한 2020년 연구개발(R&D) 핵심 파이프라인 8개 중 2개 과제가 GLP-1 수용체에 관여한다. 한미약품은 ▲GLP-1 기반 삼중작용제(랩스트리플) 'HM15211' ▲GLP-1 기반 이중작용제 'HM12525A' 등의 과제에 독자 플랫폼기술인 '랩스커버리'를 적용했다.

GLP-1 기반 삼중작용제 'HM15211'은 한미약품이 가장 기대를 걸고 있는 파이프라인 중 하나다. 한미약품은 HM15211을 현존하는 치료제가 없는 만성간질환인 NASH 치료제로 개발하겠다는 일차 목표를 세웠다. HM15211의 구성성분 중 하나인 글루카곤은 직접적으로 지방간을 줄이고 섬유화를 억제하는 기능을 한다. 이와 함께 인슐린 분비, 식욕 억제를 돕는 GLP-1과 인슐린 분비, 항염증 작용을 하는 GIP를 동시에 활성화함으로써 지방간과 염증, 섬유화를 동시에 타깃할 수 있다는 원리다.

한미약품이 올해 초 JP모건헬스케어콘퍼런스에서 소개한 R&D 파이프라인 현황(자료: 한미약품)

한미약품에 따르면 HM15211은 비만을 동반한 비알코올성지방간(NAFLD) 환자 대상의 임상1상에서 의미있는 지방감소 효과를 나타냈다. HM15211을 투여받은 피험자 대부분이 3개월 이내에 30% 이상의 지방간 감소를 보였고, 지방산 생합성과 베타 산화에서도 신속하고 강력한 효과를 확인했다는 설명이다. 간염증과 섬유증을 유도한 모델에서는 위약군과 FXR 길항제 투여군 대비 뛰어난 간섬유화억제와 간염증 감소 효과를 나타냈다.

한미약품은 올해 2분기 중 조직검사를 통해 확진받은 NASH 환자를 대상으로 HM15211의 글로벌 임상 2상에 착수한다는 계획이다. 한미약품 관계자는 "올해 초 미국에서 열린 JP모건헬스케어 콘퍼런스에서 다수의 글로벌 제약사들이 HM15211 연구 결과에 많은 관심을 표했다. 향후 개발 과정에도 주목하고 있다"라고 밝혔다.

지난해 얀센으로부터 권리를 돌려받았던 GLP-1 기반 이중작용제 'HM12525A'도 유망한 비만신약후보다. 한미약품은 지난 2015년 12월 얀센과 계약금 1억500만달러를 포함 최대 9억1500만달러에 달하는 대규모 계약을 통해 HM12525A을 기술이전했다. 하지만 얀센은 지난해 7월 2건의 비만환자 대상 임상2상 결과 체중감소 목표치는 도달했지만 혈당조절이 내부 기준에 미치지 못했다는 이유로 권리를 반환했다.

GLP-1 기반 이중작용제의 글로벌 2상임상 결과(자료: 한미약품)

한미약품은 HM12525A을 비만·당뇨 동시치료제로 개발하려던 얀센과는 달리 기존 약물보다 효과가 월등한 이중기전의 비만치료제로 개발하겠다고 선포했다. 노보노디스크의 '삭센다'와 직접 비교 임상을 통해 세계 최초 주1회 투여하는 비만치료제로서 잠재력을 확인했다는 설명이다.

GLP-1 수용체에 관여하지는 않지만 랩스커버리 기술을 적용한 글루카곤 유사체 'HM15136'도 동물실험을 통해 비만치료제 가능성을 나타냈다. 한미약품은 현재 진행 중인 HM15136 임상1상의 SAD(단일용량상승시험)을 완료하고, 올해 3분기경 MAD(다중용량상승시험)을 종료할 것으로 내다봤다. HM15136을 통해 20% 체중감소 효과를 입증하겠다는 목표다.