NDMA처럼...EMA가 경고한 '아지도' 생성 제조환경

• EMA, 작년 '발사르탄 사태 보고서'서 불순물 가능성 제시
• "사르탄 계열 합성 시 '아자이드' 시약 첨가…과다사용 문제"

[데일리팜=김진구 기자] '아지도(Azido)' 불순물이 사르탄 계열의 합성 과정에서 사용되는 시약에서 비롯됐을 가능성이 제기된다. 유럽의약품청(EMA)은 지난해 발간한 발사르탄 사태 보고서에서 이같은 가능성을 제시했던 것으로 확인된다.

유럽의약품청이 지난해 6월 발간한 'Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines 보고서

9일 제약업게에 따르면 유럽의약품청은 지난해 6월 23일 발사르탄 사태의 백서 격으로 'Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines' 보고서를 발간했다.

여기서 EMA는 발사르탄을 포함한 사르탄 계열 약물에서 니트로사민류 불순물이 어떻게 발생하는지 자세히 소개하고 있다. N-니트로소디메틸아민(NDMA)은 니트로사민류 불순물 중 하나다.

보고서에 따르면 사르탄 계열 약물(칸데사르탄·이르베사르탄·로사르탄·발사르탄·올메사르탄)은 공통적으로 '테트라졸 고리'를 갖고 있다. 주요 중간체인 비페닐테트라졸에 포함된 구조다.

테트라졸 고리는 사르탄 계열 약물의 제조공정상 최종 단계에서 합성된다. 합성 방식은 다양하다. 용매 혹은 시약을 사용한다.

과거 발사르탄 사태에서는 용매로 사용한 '디메틸포름아미드(DMF)'가 문제가 됐다. 발사르탄 중간체의 고온공정 중 용매인 DMF가 디메틸아민으로 분해됐고, 이후 냉각과정에서 산성조건과 반응해 NDMA 생성으로 이어졌다는 설명이다.

테트라졸 고리를 합성하기 위해 용매가 아닌 시약을 사용하기도 한다. 이때 사용되는 시약 중 하나가 '아자이드'다. 이번에 불순물로 검출된 아지도(Azido)는 아자이드 계열 물질의 일종이다.

즉, NDMA 생성 때와 마찬가지로 테트라졸 고리 합성을 위해 사용한 '시약(아자이드)'이 특정 조건에서 반응해 '발암의심 물질(아지도)'로 생성됐을 가능성이 있다는 것이다.

EMA에 따르면 아자이드는 그 자체로 독성을 띈다. 다만, 의약품 제조공정에선 아질산나트륨을 첨가해 질소 또는 이산화질소 같은 기체 부산물로 분해하고 있다.

문제는 반응속도를 높이기 위해 아자이드 시약을 과도하게 사용하는 경우다.

실제 EMA는 보고서에서 "사르탄 계열 약물을 제조하는 대부분 공정에서 아자이드 시약이 과도하게 사용되고 있다"며 "제조업체는 이 부산물을 완전히 고갈시키기 위해 같은 양의 아질산나트륨을 사용해야 한다"고 경고하고 있다.

캐나다 연방보건부는 지난달 31일 9개 제약사의 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도 물순물이 검출돼 자진 회수가 진행 중이라고 밝혔다.

지난 4일 식품의약품안전처는 이르베사르탄·로사르탄·발사르탄 등 고혈압치료제 3개 성분에 대한 아지도(Azido) 불순물 평가와 시험검사 결과를 14일까지 제출하라고 지시한 바 있다.

이에 앞서 캐나다 연방보건부는 지난달 31일 테바·산도즈 등 9개 제약사의 로사르탄·발사르탄·이르베사르탄 등 3개 성분 의약품에서 아지도 불순물이 검출돼 자진 회수가 진행 중이라고 밝혔다. 자진회수 대상은 총 227개 제조번호(로트)로 ▲이르베사르탄 124개 ▲로사르탄 97개 ▲발사르탄은 6개 등이다.