HER2 폐암 1차치료 경쟁…ADC·경구 표적약 격돌 예고

• '엔허투', 3상서 표준요법 대비 생존기간 개선
• 베링거, 1차치료 허가 선점…바이엘도 도전장

[데일리팜=손형민 기자] 비소세포폐암(NSCLC)의 소수 환자에서 나타나는 HER2 변이를 둘러싼 표적치료제 경쟁이 1차 치료로 옮겨가고 있다.

그동안 HER2 변이 폐암은 1차 치료에서 면역항암제와 항암화학요법을 중심으로 치료한 뒤 질환이 진행하면 HER2 표적치료제를 사용하는 방식이 일반적이었다. 

최근에는 항체약물접합체(ADC)와 경구 티로신키나제억제제(TKI)가 잇따라 초기 치료 영역에서 성과를 내면서 치료 구도에도 변화가 나타나는 모습이다. 

ADC 항암제 '엔허투'

19일 관련 업계에 따르면 아스트라제네카는 최근 '엔허투(트라스투주맙데룩스테칸)'의 효능을 평가한 글로벌 임상 3상 'DESTINY-Lung04'의 주요 결과를 공개했다.

DESTINY-Lung04는 절제가 불가능한 국소진행성 또는 전이성 HER2 변이 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 엔허투와 '키트루다(펨브롤리주맙)'+백금기반 항암화학요법을 직접 비교한 연구다. 

총 454명의 환자가 참여했으며 HER2 엑손 19 또는 20 변이를 가진 환자를 대상으로 진행됐다. 환자들은 엔허투 또는 기존 표준치료군에 1대1로 무작위 배정됐다. 1차 평가변수는 독립적 중앙검토위원회(BICR)가 평가한 무진행생존기간(PFS)이었다.

연구 결과, 엔허투는 PFS에서 기존 표준치료 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 개선 효과를 나타냈다. 구체적인 PFS 중앙값과 위험비(HR)는 아직 공개되지 않았다.

이번 연구는 HER2 표적치료제가 해당 환자의 1차 치료에서 기존 글로벌 표준요법을 상대로 PFS 개선을 입증한 첫 임상 3상이라는 점에서 의미가 있다.

전체생존기간(OS)은 아직 평가가 진행 중이다. 안전성은 기존 엔허투에서 확인된 양상과 전반적으로 일관됐으며 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다. 세부 결과는 향후 학술대회에서 공개될 예정이다.

후기 치료제 '엔허투' 1차로…HER2 표적치료 전진

엔허투의 이번 성과는 HER2 변이 폐암에서 표적치료제의 사용 시점을 앞당길 수 있다는 점에서 주목된다.

현재 HER2 변이 전이성 비소세포폐암의 1차 치료에서는 면역항암제와 백금기반 항암화학요법 병용이 주로 사용된다. HER2 변이는 전체 환자의 약 2~4%에서 발견된다.

HER2 변이 폐암은 비교적 젊은 여성과 비흡연자에서 많이 관찰되는 분자 아형으로 알려져 있으며, 뇌전이 발생 빈도도 상대적으로 높은 것으로 보고돼 있다. 이 변이는 단백질 과발현이나 유전자 증폭과는 구분된다. 최근 1차 치료 경쟁에 뛰어든 엔허투와 경구 TKI는 HER2 활성 변이를 가진 환자를 주요 대상으로 하고 있다.

HER2 변이 폐암에서는 엔허투 등장 이전까지 직접적인 HER2 표적치료제를 활용할 수 있는 선택지가 제한적이었다. 이후 엔허투가 후기 치료에서 자리를 잡은 데 이어 최근에는 경구 표적치료제가 잇따라 등장하면서 치료제 개발 경쟁이 본격화됐다.

특히 최근 경쟁의 무게중심은 이전 치료에 실패한 환자에서 치료 경험이 없는 1차 환자로 빠르게 옮겨가는 양상이다.

엔허투가 무작위 임상 3상을 통해 면역항암제·항암화학요법 병용과 직접 비교해 우월성을 확인하면서 향후 허가가 이뤄질 경우 HER2 변이 확인 직후부터 표적치료제를 사용하는 전략에 힘이 실릴 전망이다.

다만 아직 OS 결과가 나오지 않았고 구체적인 PFS 개선 폭도 공개되지 않은 만큼 기존 표준치료와의 효과 차이를 판단하기 위해서는 세부 데이터 확인이 필요하다.

ADC만 아니다…경구 TKI도 1차 치료 경쟁

비소세포폐암 표적치료제 '허넥세오스'

HER2 변이 폐암의 1차 치료 경쟁에는 경구 TKI도 가세했다. 가장 먼저 1차 치료 영역에 진입한 약물은 베링거인겔하임의 '허넥세오스(존거티닙)'다.

미국 식품의약국(FDA)은 지난 2월 HER2(ERBB2) 티로신키나제 도메인(TKD) 활성 변이가 있는 절제불가 또는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 허넥세오스의 적응증을 확대 승인했다. 이에 따라 이전 전신치료 여부와 관계없이 사용할 수 있게 됐다.

허넥세오스는 지난해 8월 이전 전신치료 경험이 있는 환자에서 처음 미국 허가를 받은 뒤 약 6개월 만에 1차 치료까지 영역을 넓혔다.

1차 치료 확대 근거가 된 'Beamion LUNG-1' 연구에는 진행성 질환에 대한 전신치료 경험이 없는 HER2 TKD 변이 환자 72명이 포함됐다.

연구 결과 허넥세오스의 객관적반응률(ORR)은 76%로 나타났다. 반응을 보인 환자의 64%는 반응이 6개월 이상, 44%는 12개월 이상 유지됐다.

하루 한 번 복용하는 경구제라는 점도 특징이다. 환자 체중에 따라 120mg 또는 180mg을 1일 1회 투여한다.

바이엘의 '하이어누오(세바버티닙)'도 뒤를 쫓고 있다. 하이어누오는 지난해 11월 이전 전신치료 경험이 있는 HER2 TKD 활성 변이 국소진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 미국 가속승인을 받았다. 하루 두 번 복용하는 경구 TKI다.

바이엘은 이후 치료 경험이 없는 환자까지 적응증을 넓히기 위한 개발을 진행해 왔다. FDA는 지난 5월 하이어누오의 1차 치료 적응증 허가신청을 우선심사 대상으로 지정했다. 신청은 치료 경험이 없는 환자를 포함한 'SOHO-01' 임상 결과를 기반으로 한다.

이와 함께 바이엘은 치료 경험이 없는 HER2 변이 비소세포폐 환자를 대상으로 하이어누오와 표준치료를 비교하는 임상 3상 'SOHO-02'도 진행하고 있다. 해당 연구는 기존 가속승인의 임상적 유용성을 확인하는 확증임상의 성격도 갖는다.

이에 따라 HER2 변이 폐암의 1차 치료 영역에서는 서로 다른 형태의 HER2 표적치료제가 경쟁하게 될 가능성이 커졌다.

엔허투는 종양세포의 HER2를 찾아 세포독성 약물을 전달하는 ADC인 반면 허넥세오스와 하이어누오는 HER2 변이 신호를 직접 차단하는 경구 TKI다.

향후 엔허투가 1차 치료 적응증을 확보하고 하이어누오까지 허가심사를 통과하면 HER2 변이 환자에서 ADC와 경구 표적치료제를 어느 순서로 사용할지에 대한 치료 전략도 새로운 과제로 떠오를 전망이다.

특히 각 약물의 효과 지속기간과 뇌전이 환자에서의 효과, 이상반응 양상뿐 아니라 ADC와 TKI를 순차적으로 사용했을 때의 임상적 효과 등이 실제 치료제 선택에 영향을 미칠 것으로 보인다.

HER2 변이 폐암은 환자 수가 많지 않은 희귀 분자 아형이지만 엔허투를 시작으로 경구 표적치료제가 잇따라 상용화 단계에 진입하면서 EGFR이나 ALK 변이 폐암처럼 바이오마커를 기반으로 초기부터 표적치료제를 선택하는 치료 전략이 빠르게 구체화되고 있다.