글로벌제약, SiRNA 신약개발 잰걸음...K-바이오 맹추격

• 노바티스 렉비오 국내 허가…엘나일람 임상서 유효성 확인
• 국내선 올릭스·큐릭스·엑솔런스 개발 뛰어들어…임상 진입

[데일리팜=손형민 기자] 국내외 제약업계가 SiRNA 기반 신약개발에 적극적으로 나서고 있다. 최근 노바티스의 이상지질혈증 치료제 렉비오가 국내 허가된 데 이어 독일 엘나일람과 미국 리제네론이 공동개발 중인 SiRNA 신약후보물질 질레베시란은 대사이상관련지방간염(MASH)에서 효과를 나타냈다. 국내에선 올릭스, 큐릭스, 엑솔런스가 SiRNA 신약개발에 도전장을 던졌다.

23일 관련 업계에 따르면 SiRNA 신약개발에 뛰어든 글로벌제약사는 노바티스, 엘나일람, 노보노디스크 등이다.

SiRNA는 질병 유발 단백질을 만드는 mRNA(메신저리보핵산)에 염기서열을 특이적으로 결합한 다음 이를 분해해 병의 근본 원인을 차단하는 기전을 갖고 있다. SiRNA는 DNA 정보를 복사한 mRNA를 반복적으로 제거하는 강점을 갖고 있다.

2000년대 초부터 진행한 SiRNA 연구는 최근 신약 개발로 이어지면서 빛을 발하고 있다. 현재 글로벌제약사들은 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병 등 다양한 만성질환을 타깃으로 SiRNA 약제를 개발하고 있다.

노바티스 siRNA 기반 이상지질혈증 치료제 '렉비오'

노바티스가 개발한 렉비오는 국내에서 처음 허가 받은 계열 내 최초(First-in-class) siRNA 제제다. 체내에 자연적으로 존재하는 SiRNA를 활용해 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 높이는 PCSK9 단백질 생성을 억제해 혈액내 LDL-C를 감소시킨다.

이번 렉비오의 국내 허가는 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 또는 ASCVD와 동등한 위험성이 있거나 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH)으로 진단받은 환자를 대상으로 진행한 렉비오의 임상 3상인 ORION-9 기반이다.

연구 510일차 시점에 렉비오 투여군의 LDL-C는 위약군 대비 각각 47.9%, 52.3%, 49.9% 감소했다. 세 임상 모두에서 렉비오 투여군과 위약군의 안전성 프로파일은 유의미한 차이를 보이지 않았다.

앨나일람파마슈티컬스와 리제네론은 최근 고혈압 SiRNA 치료제인 질레베시란의 임상2상 결과를 공개했다.

질레베시란은 간에서 안지오텐시노겐 합성을 억제하는 기전을 갖고 있다. 안지오텐시노겐은 간에서 생성되는 호르몬으로 고혈압 발병에 영향을 끼치는 것으로 알려진다.

임상에서 질레베시란은 1년 2회 투여로 혈압 조절 효과가 나타나는 것으로 확인됐다. 임상2상 연구는 평균 수축기혈압이 135~160mmHg인 경도~중등도 고혈압 환자 377명을 대상으로 진행됐다.

임상 결과, 질레베시란은 6개월째 24시간 평균 수축기혈압을 10mmHg 이상 감소시켰다. 질레베시란은 24시간 평균 수축기혈압도 최대 14.5mmHg 줄였다.

베링거인겔하임과 노보노디스크는 간질환 대상으로 SiRNA 신약 개발 가능성을 확인 중이다.

베링거인겔하임은 올해 초 중국 쑤저우 리보 생명과학과 리보큐어 파마슈티컬스와 SiRNA 기반 MASH 치료제 공동연구 계약을 체결했다. 이 회사는 현재 GLP-1 제제로 MASH 치료제를 개발 중인데, SiRNA 신약후보물질로도 이 분야에 도전장을 내밀었다.

노보노디스크는 지난 2021년 SiRNA 의약품 개발 기업 미국 다이서나 파마슈티칼즈를 인수하며 이 시장에 뛰어들었다. 노보노디스크는 MASH와 알코올 사용 장애 적응증을 목표하는 SiRNA 신약후보물질의 임상1상을 실시하고 있다. 경쟁사인 일라이릴리도 심혈관 질환과 MASH를 대상으로 SiRNA치료제의 초기 임상을 진행하고 있다.

국내서도 SiRNA 신약개발 도전장

국내 바이오업계도 SiRNA 신약개발에 뛰어들었다.

종근당은 RNAi 기반 유전자치료제 개발 전문기업 큐리진과 유전자치료제 ‘CA102’를 공동개발하고 있다. CA102는 다양한 암세포에서 특이적으로 과발현되는 분자를 인지하도록 개조된 종양용해 바이러스에 SiRNA를 삽입한 유전자치료제다.

큐리진은 자체 생물정보학(Bioinformatics) 플랫폼을 구축해 스스로 모든 유전자에 대한 '이중 특이적 RNA(bi-specific RNAi)'에 적용할 수 있다는 강점이 있다.

종근당은 큐리진의 항암 신약 후보물질 CA102에 대한 글로벌 권리를 확보해 표재성 방광암을 대상으로 연구개발과 상업화를 진행할 계획이다.

올릭스는 원하는 유전자에 SiRNA를 정확히 전달하는 독자 기술을 갖고 있다. 이를 통해 비만 신약후보물질인 'OLX702A'를 개발해 현재 호주에서 임상 1상 연구를 진행하고 있다. 또 투약기간을 늘린 탈모치료제 OLX104C의 임상 연구도 진행 중이다.

엑솔런스는 SiRNA기반 비소세포페암 표적치료제 EB-TM1를 개발 중이다.

엑솔런스는 최근 EB-TM1이 KRAS 변이 유전자 표적항암제인 루마크라스와 동등하게 암 성장을 억제했다는 결과를 공개했다. 전임상 결과, EB-TM1은 상세포의 KRAS 유전자 발현에는 영향을 주지 않고 KRAS 변이 유전자의 발현만 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다.