건국대 의전원, B형 간염바이러스 억제 기전 규명

• 향후 만성 B형 간염 치료제 개발에 영향

건국대학교는 의학전문대학원 김균환 교수(약리학) 연구팀이 종양괴사인자에 의한 B형 간염바이러스 복제 억제의 원인을 근원적으로 이해할 수 있는 새로운 기전을 처음으로 규명했다.

B형 간염바이러스에 감염됐을 때 간세포 손상 없이 어떻게 종양괴사인자가 바이러스를 제거하는 지에 대한 분자적인 기전을 구체적으로 밝힌 것은 처음이며, 이번 연구결과를 통해 항바이러스 단백질들의 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염의 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다.

이번 연구는 바이러스성 간질환을 예방하거나 치료할 수 있는 중요한 이론적 근거를 제시했으며, 앞으로 만성 B형 간염의 치료제 개발에 이용될 수 있는 가능성을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다는 평가다.

건국대 김균환 교수팀의 이번 연구결과는 미래창조과학부 (중견연구자 지원 사업, 원천기술개발사업)와 한국연구재단이 추진하는 학문후속세대양성사업의 지원으로 이뤄졌으며, 세계적 권위의 간질환 전문지 ‘저널 오브 헤파톨로지 (Journal of Hepatology, IF=11.336)’ 최근호(9월 23일자 온라인판)에 게재됐다.

건국대 연구팀은 간세포주 및 마우스를 이용한 B형 간염바이러스 감염 모델을 만들고 이를 이용하여 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 대한 구체적인 기전을 분자수준에서 밝혔다.

연구팀은 B형 간염바이러스를 포함한 여러 바이러스들이 항세포사멸 단백질 (c-FLIP)의 역할을 방해함으로써 자신의 복제를 유지함이 알려져 있어 이를 회피하기 면역체계의 대응 기작을 조사했다.

그 결과 간세포에서 발현되는 항세포사멸 단백질 중 c-FLIP이 종양괴사인자에 의해 절단되어 생기는 작은 크기의 단백질 (p22-FLIP)이 B형 간염바이러스의 복제를 저해함을 밝혔다.

p22-FLIP은 세포 내의 인산화효소 (ERK1/2)를 활성화하여 B형 간염바이러스의 복제에 필수인자인 간세포 핵인자들 (HNFs)의 발현을 조절하여 B형 간염바이러스를 효과적으로 억제함으로써 바이러스를 제거했다.

종양괴사인자에 의해 증가된 p22-FLIP이 B형 간염바이러스의 복제 필수적인 HNF4α의 발현은 감소시키고, B형 간염바이러스를 저해하는 HNF3β의 발현을 증가시킴으로써, 최종적으로 B형 간염바이러스의 복제에 관여하는 바이러스의 인헨서 (enhancers)에 HNF4α와 HNF3β가 결합하는 것을 조절하여 바이러스의 생활사 중 전사단계를 억제함으로써 간세포의 손상 없이 B형 간염바이러스를 제거함을 밝혔다.

또 간 수술 후 남은 조직으로부터 분리한 사람의 간세포를 이용하여 B형 간염바이러스를 감염시킨 후 c-FLIP이 종양괴사인자에 의해 절단되어 p22-FLIP이 생성되고, 이것이 바이러스를 제거한다는 사실을 확인함으로써 실제로 우리 몸에서 이러한 기전에 의해 바이러스가 제거된다는 사실을 증명했다.

이번 연구 결과에서 밝힌 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 관여하는 단백질들의 발현 및 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염 치료에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다.

김균환 교수는 "B형 간염바이러스가 감염되었을 때 간세포 손상 없이 어떻게 종양괴사인자가 바이러스를 제거하는 지에 대한 분자적인 기전을 구체적으로 밝힌 것은 큰 의의라고 생각한다"며 "이번 연구결과를 통해 항바이러스 단백질들의 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염의 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다"고 말했다.