'먹는 류마티스 약' JAK 억제제, 바이오시밀러 대항마?

• 젤잔즈·바라시티닙·ABT-494…최신 임상 데이터 봇물

TNF-α 억제제로 대표되는 생물학적 제제부터 바이오시밀러까지. 바이오의약품의 뒤를 이을 차세대 류마티스 약물은 누가 될까?

현재로선 '먹는 류마티스약'으로 알려진 야누스키나아제(JAK) 억제제 계열이 유력한 후보로 점쳐진다.

화이자의 '#젤잔즈'가 제일 먼저 포문을 연 #JAK 억제제 시장은 릴리의 '#바리시티닙', 애브비의 '#ABT-494' 등 경쟁자들이 등장하면서 그 열기를 더하고 있다.

◆젤잔즈, 효능·안전성 관련 7년 데이터 확보= 젤잔즈(토파시티닙)는 최초의 JAK 억제제로서 하루 2번 경구복용만으로 생물학적 주사제와 비슷한 유효성을 나타내며 일찌감치 주목을 받았다.

지난해 미국류마티스학회(ACR) 가이드라인에서는 '메토트렉세이트(MTX) 실패 후 바로 사용'하도록 권고돼 생물학적 제제 대체 가능성까지도 논의되고 있는 상황이다.

단 새로운 기전인 만큼 효과부족이나 이상반응 증가에 관한 우려가 일부 제기돼 왔는데, 최근 유럽류마티스학회(EULAR 2016)에서는 무려 23건의 젤잔즈 임상 데이터가 발표되어 이 같은 의혹을 떨쳐내는 데 한결 도움을 받을 것으로 보인다.

실제 젤잔즈는 유럽류마티스학회 최신 가이드라인에서도 2차 치료제로 권고되며 유럽 시장에서 청신호가 예상되고 있다.

주요 데이터를 살펴보면, 류마티스관절염 환자 4858명 중 젤잔즈 5mg 및 10mg 투여군의 약물생존율은 각각 5.4년과 5.0년으로 향류마티스제제(DMARDs) 병용군(5.3년)과 유사한 결과를 보고했다.

젤잔즈 단독요법이 DMARDs 병용요법에 비해 장기간 효능이나 안전성 측면에서 뒤지지 않았다는 의미다. 젤잔즈군에서 효과 부족으로 인한 약물 중단율은 2.7%로 이상반응에 의한 약물 중단율(17.8%)보다 현저히 낮았다.

또한 젤잔즈 5mg 또는 10mg을 1일 2회 단독요법으로 복용한 환자 1750명을 상대로 최대 84개월까지 안전성을 평가했을 때도 전체 환자의 89%(1522명)가 연구기간 내내 단독요법을 유지한 것으로 확인됐다.

특히 젤잔즈 5mg 단독요법군은 DMARDs 병용요법군 대비 심각한 이상반응 발생률 및 이상반응으로 인한 치료 중단, 중증 감염, 대상포진 발생률이 낮았다는 보고다. 심각한 이상반응 및 대상포진 발생률은 젤잔즈 단독 또는 병용 여부와 관계 없이 글루코코르티코이드를 투여하는 환자에서 그렇지 않은 환자보다 높게 나타났다.

텍사스의대 로이 플라이쉬만(Roy Fleischmann) 교수는 "EULAR 2016 연례학술대회에서 류마티스관절염 환자에 대한 젤잔즈 투여 가이드에 도움이 되는 중요한 정보가 제공됐다"며, "그동안 류마티스관절염 치료의 기준은 병용요법이었지만 이번 발표로 MTX 병용 없는 젤잔즈 단독요법 데이터가 강화됐다"고 강조했다.

◆바리시티닙, MTX·휴미라 대비 개선효과 증명= 후발주자의 추격도 만만치 않다. JAK 억제제 계열인 릴리의 바리시티닙은 4가지 종류의 JAK 효소 중 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제하며 하루 한 번 복용한다는 점에서 차별성을 갖는다.

이번 EULAR 2016에서도 바리시티닙은 4개의 핵심 임상연구를 통해 MTX 투여 경험이 없거나 MTX, DMARDs, TNF 억제제 등 기존 치료제에 충분한 반응을 보이지 않는 다양한 환자군에서 임상적 유용성을 입증했다는 평가를 받고 있다.

류마티스관절염 환자 1305명을 상대로 바리시티닙과 휴미라(아달리무맙)를 비교한 RA-BEAM 연구에 따르면, MTX에 충분히 반응하지 않고 생물학적 제제 투여 경험이 없는 환자들은 휴미라 또는 위약보다 바리시티닙을 복용했을 때 통계적으로 유의한 수준의 통증감소 및 신체적 기능, 삶의 질 향상을 나타냈다.

12주와 24주차, 52주차로 시점을 나눠 평가했을 때 신체기능 향상을 보인 환자 비율은 바리시티닙군에서 75%→73%→68%의 변화를 보였고, 휴미라군은 71%→64% →58%였다.

특히 52주차까지 바리시티닙 치료를 유지한 이들은 아달리무맙과 비교해 통증이 상당 수준 완화됐으며, 피로 및 삶의 질 평가기준 가운데 신체 건강 부문이 유의하게 개선됐다는 보고다.

경구용 표준치료제로 사용되는 MTX와 비교한 RA-BEGIN 임상연구에서도 바리시티닙 단독 또는 MTX 병용군은 MTX 단독군에 비해 통증, 피로, 신체기능, 신체적 건강 관련 삶의 질 등 다수의 평가지표 측면에서 우수한 결과를 보였다. 일각에서는 JAK1, 2만을 선택적으로 억제하기 때문에 JAK 효소를 전부 억제하는 것보다 이상반응이 적게 나타나리라는 긍정적 평가도 나오는 상황이다.

현재 바리시티닙은 2016년 1분기에 미국과 유럽연합(EU) 및 일본 규제당국에 류마티스관절염 치료제로 허가 신청됐으며, 아토피피부염 및 전신홍반루푸스에 대한 2상 임상시험이 진행되고 있다.

◆애브비, 선택적 JAK1 억제제 'ABT-494' 선보여= EULAR 2016에서는 휴미라를 통해 류마티스관절염 분야의 강력한 입지를 자랑하는 애브비도 JAK 억제제 계열 신약 후보물질을 선보였다.

선택적 JAK1 억제제 'ABT-494'가 그 주인공이다.

이번 2b상 연구에서는 MTX 치료에 불충분한 반응을 보이는 중등도~중증 활동성 류마티스관절염 환자(299명)를 무작위로 ABT-494 3, 6, 12, 18mg 1일 2회 투여군과 24mg 투여군 또는 위약군으로 분류한 뒤 12주째 ACR20(투약 후 통증 20% 개선도를 평가하는 지표) 수치를 비교했다.

그 결과 ACR20 반응률은 위약에 비해 ABT-494 6mg(68%) 또는 12mg을 1일 2회 투여한 환자(80%)와 24mg을 1일 1회 투여한 환자(76%)에게서 더 높게 나타났다.

ACR50 및 ACR70 반응률(투약 후 통증 50%·70% 개선도를 평가하는 지표)과 DAS28(류마티스 관절염 질병활성도 평가 지수) 변화도 ABT-494를 투여받은 환자군에서 전반적으로 높았다.

위약 대비 ABT-494 모든 용량군에서 2주차에 관찰된 ACR20 값이 유의한 차이를 나타냈으며, DAS28 3.2 미만, CDAI(질환활성도) 10 미만에 도달한 환자수도 유의하게 많았음을 확인할 수 있었다.

다만 이상반응은 투여용량에 비례해 증가하는 경향을 보였는데, ABT-494 12mg 복용군에서 중증 감염이 1건 발생했고, 3mg 및 24mg 투여군에서 각각 대상포진이 1건과 2건 발생했다. 6mg 복용군 중 연구가 종료된지 8일 후에 폐암 진단을 받고 3개월 뒤 사망한 환자가 있었는데, 40년간 흡연한 79세 고령 환자로 ABT-494 복용과의 연관성을 확인되지 않은 상태다.

ABT-494의 경우 비록 초기 단계긴 하지만 허용 가능한 수준의 안전성 및 내약성 프로파일을 입증받으면서 향후 3상임상 결과를 기다려볼만 하다.

국내 제약업계 관계자는 "아직까지 JAK 억제제가 바이오시밀러나 TNF-α억제제를 위협할 만한 수준은 아니지만, 경구제라는 장점 덕분에 장기 데이터가 확보된다면 차세대 약물로서 승산이 있다고 본다"고 평가했다.