GLP-1 유사체 빅토자, 임상 2상 절반의 성공?

• FIGHT 연구, 심부전 사망·입원율 개선 실패

노보노디스크의 '빅토자'

노보노디스크의 GLP-1 유사체 빅토자가 심부전 환자 대상 2상임상 결과를 공개했다.

미국의학협회지 최근호(JAMA 2016;316:500-508)에 발표된 FIGHT 연구에 따르면, 빅토자( 리라글루타이드)를 급성 심부전 증상으로 입원한 환자에게 투여했을 때 위약 대비 임상적 예후를 개선하지 못한 것으로 나타났다.

다만 심부전 전 단계이거나 중증도가 낮은 환자에겐 효과적이라는 근거도 발표된 바 있어, 당분간 절반의 승리로 아쉬움을 달래야 할 듯 하다.

이번 연구를 주도했던 케네스 마굴리스(Kenneth B. Margulies) 교수(펜실베니아대학)는 외신(Medscape)과의 인터뷰에서 "이번 연구는 GLP-1 유사체가 당뇨병 환자의 심부전 발생에 미치는 영향과 이미 심부전이 진행된 환자에 대한 효과, 2가지 목표를 가졌다"며, "안타깝게도 심부전 개선 효과를 입증하는 데는 실패했다"고 밝혔다.

◆중증 심부전 환자에겐 빅토자 '비추'= 마굴리스 교수팀은 좌심실박출계수(LVEF) 감소 소견을 보이는 심부전 환자 300명(평균연령 61세, 79% 남성)을 대상으로 FIGHT 2상 임상연구를 기획했다.

2013년 8월부터 2015년 3월까지 미국 24개 의료기관에 입원한 환자 271명이 등록을 마쳤으며, 이 중 절반 이상(59%)은 제2형 당뇨병을 동반하고 있었다. 무작위 배정을 통해 빅토자군으로 분류된 154명에게는 빅토자 1.8mg을, 나머지 146명에게는 위약을 매일 피하주사한 뒤 6개월가량 경과를 관찰했다.

등록 당시 좌심실박출계수의 평균값은 25%였고, NT-proBNP 수치는 2049pg/mL로 파악됐다.

JAMA에 실린 'FIGHT 연구' 논문

그 결과, 빅토자군은 위약군 대비 심부전에 의한 사망이나 재입원율 면에서 유의한 차이를 나타내지 못했다.

심부전 사망과 재입원, 의미있는 NT-proBNP 변화가 일어나기까지 시간으로 측정한 글로벌 점수(global rank score)는 빅토자군이 146점, 위약군이 156점으로 10점차에 머물렀다.

심부전으로 인한 사망자수는 빅토자군에서 19명(12%), 위약군에서 16명(11%)이었으며(HR 1.10; 95% CI, 0.57-2.14), 재입원건수도 각각 63건(41%), 50건(34%)로 빅토자군에서 오히려 높게 나타났다(HR 1.30; 95% CI, 0.89-1.88).

다행히 당뇨병 환자에 대한 하위군 분석 결과, 고혈당증(16건"10%" vs. 27건(18%))이나 저혈당사건 (2건[1%] vs. 4건[3%])은 빅토자군에서 소폭 낮았다는 보고다. 이차종료점으로 잡았던 안전성 면에서도 문제는 없었다.

마굴리스 교수는 "당뇨병 환자만을 피험자로 포함시키지 않았기 때문에 검증력이 약하게 나타난 경향이 있다"며, "진행 단계의 심부전 환자가 아니라면 문제될 것이 없다"고 강조했다. ◆당뇨병 치료, 혈당 외에 뭘 봐야 할까= 물론 이 같은 주장이 무리수만은 아니다. 그 근거로 한 발 앞서 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM 2016;375:311-322)에 실린 LEADER 연구를 들 수 있다.

NEJM에 실린 'LEADER 연구' 논문

해당 연구는 빅토자를 투여한 제2형 당뇨병 환자에서 위약 대비 심혈관계 사망과 비치명적 심근경색 또는 뇌졸중이 유의하게 감소됐음을 입증했던 것.

마굴리스 교수는 "LEADER 연구를 보면 빅토자가 초기 심부전 환자의 사망, 뇌졸중, 심근경색 발생률을 의미있게 줄였다"며, "새로운 FIGHT 연구 결과에 따라 심부전이 이미 진행된 환자에겐 처방에 신중해야 할 필요가 있을 듯 하다"고 당부했다. 실제 심혈관계 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 9340명을 3.8년간 추적한 LEADER 연구를 보면 빅토자군의 심혈관질환 발생률이 13% 낮았음을 알 수 있다(HR 0.87; 95% CI, 0.78-0.97). 빅토자군은 4668명 중 608명(13%)에게서, 위약군은 4672명 중 694명(14.9%)에서 주요심혈관사건(MACE)이 보고됐다.

심혈관질환에 의한 사망건수도 빅토자군 219건(4.7%), 위약군 278건(6.0%)으로 22% 감소됐으며(HR 0.78; 95% CI, 0.66-0.93), 전체 사망건수도 각각 381건(8.2%)과 447건(9.6%)으로 15% 낮아진 경향을 보였다(HR 0.85; 95% CI, 0.74-0.97).

새로운 FIGHT 연구에서는 빅토자를 투여받아온 심부전 환자들이 배제돼, 평가가 어렵다는 게 연구진들의 부연이다.

마굴리스 교수는 "당뇨병 치료제들이 신장이나 심장, 혈관 등 주요장기에 어떤 영향을 끼치는지 추가 연구가 진행돼야 한다"며, "혈당감소는 분명 중요한 요소지만 그것만으로는 충분하지 않다. 일부 약제는 혈당을 낮추는 대신 중요 장기에 부정적인 신호를 제공한다"고 조언했다.