[데일리팜=천승현 기자] 제약업계가 당뇨치료제 ‘시타글립틴’의 불순물 리스크에 노출되기 시작했다. 시타글립틴진 복합제 일부 제품이 불순물 검출로 회수·폐기가 진행된다.

시타글립틴제제가 활발한 위수탁을 통해 생산되고 있어 특정 수탁사로 인한 연쇄 불순물 위험 발생 가능성이 제기된다. 1년 전 자누비아 회수 때보다 더욱 엄격한 기준을 적용하면서 불순물 검출 우려가 커지는 상황이다. 시타글립틴 원료의약품 수급 불안으로 생산 물량 확보도 쉽지 않아 제약사들의 불안감은 커지는 형국이다.

시타글립틴 복합제 4개 회수...작년 기준 설정 이후 첫 불순물 리스크 노출

22일 식품의약품안전처에 따르면 이달 들어 제약사 4곳의 시타글립틴 함유 의약품이 불순물 검출로 회수와 폐기가 진행된다. 경동제약, 알보젠코리아, 한국휴텍스제약, 경보제약 등의 시타글립틴·다파글리플로진 복합제 5개 제조번호가 불순물 위험을 이유로 회수·폐기조치가 이뤄진다.

경동제약의 다파진에스듀오정10/100mg 2개 제조번호와 알보젠코리아의 젠시가에스정10/100mg 5개 제조번호는 안정성 시험 결과 불순물(NTTP) 초과 검출에 따른 사전예방적 조치로 시중 유통품에 대해 영업자 회수가 진행된다.

한국휴텍스제약의 나누당시가정10/100mg과 경보제약의 자누스틴듀오정10/100mg은 각각 1개 제조번호에 대해 불순물(NTTP) 초과 검출 우려에 따른 사전예방적 조치로 회수가 시행된다. 한국휴텍스제약과 경보제약의 경우 알보젠코리아가 생산하는데 회수 이유가 ‘불순물 초과 검출 우려’라는 점에서 불순물이 기준치를 초과하지는 않은 것으로 분석된다.

지난해 시타글립틴제제의 오리지널 제품 자누비아에서 불순물 리스크가 불거진 이후 국내제약업계에도 불순물 리스크가 현실화한 모양새다.

식약처는 지난해 5월 제약사들에 시타글립틴의 불순물 기준을 제시했다. 시타글립틴의 발매를 앞두고 제약사들에 니트로사민류 불순물 정보와 안전조치를 안내했다. 식약처는 시타글립틴 NTTP의 1일 섭취 허용량을 37ng으로 제시하고 제약사들에 안전조치를 시행할 것을 지시했다.

제약사들은 불순물 NTTP 시험·검사를 실시해 1일 섭취허용량(37ng/일) 이내 제품만 출하하고, 시험결과 불순물이 검출되는 경우 검출 수준에 따른 단계별 조치를 진행해야 한다.

식약처는 제약사들에 시타글립틴 완제의약품의 사용기간 동안 NTTP가 허용기준의 30% 이하로 관리할 수 있도록 안정성 시험을 실시하도록 주문했다. 사용기한이 2년으로 설정됐을 경우 2년간 NTTP 검출량이 섭취허용량의 30% 이내로 관리될 수 있도록 관리기준을 설정하고 관련 자료를 제출하라는 의미다.

식약처가 시타글립틴 불순물 기준을 설정했을 때 제약사들은 “기준이 엄격하다”는 불만을 제기했다.

국내에서는 지난해 3월 한국MSD가 자누비아50mg 2개 제조번호에 대해 자진회수를 진행했다. 당시 한국MSD 측은 “자누비아에서 검출된 NTTP 수치는 한시적 출하허용기준(최대 246.7ng/일)을 근소하게 상회하는 수준”이라고 했다.

식약처가 설정한 시타글립틴불순물 기준치는 37ng/일로 자누비아 회수 당시 적용한 한시적 출하 허용기준의 7분의 1 수준이다. 한시적 출하 허용기준보다 7배 가량 엄격한 기준을 설정했다는 의미다.

제약사 한 관계자는 “시타글립틴 완제의약품 제조과정에서 불순물이 생성되는 것으로 파악되는데 식약처의 기준이 엄격해 생산물량마다 불순물 기준 초과를 걱정해야 하는 상황”이라고 토로했다.

불순물 회수 복합제 시타글립틴 시장 1%...단일제 등 불순물 초과검출 시 손실 확대

국내제약사들의 불순물 위험성이 불거진 시타글립틴·다파글리플로진은 시타글립틴 시장에서 차지하는 비중이 미미해 제약사의 손실은 작은 편이다.

의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난해 시타글립틴 함유 의약품의 외래 처방시장은 총 1408억원으로 집계됐다. 시타글립틴제제 처방 시장은 2022년 1625원을 기록했는데 지난해 제네릭 등장 이후 자누비아의 약가가 인하되면서 13.4% 감소했다.

지난해 시타글립틴 단일제와 시타글립틴·메트포르민 복합제가 각각 72.9%, 25.4%로 총 98.3%를 차지한다. 시타글립틴·다파글리플로진 복합제의 작년 처방액은 14억원으로 1.0%에 불과하다. 지난해 9월 시타글립틴의 특허만료 이후 시타글립틴·다파글리플로진 복합제가 출격했기 때문에 시장 규모는 미미한 수준이다.

하지만 시장 규모가 큰 시타글립틴 단일제나 시타글립틴·메트포르민 복합제에서 불순물 문제가 불거지면 제약사들은 적잖은 타격을 입을 수 있다.

시타글립틴제제는 일부 업체가 수십개 업체의 제품을 생산하고 있어 특정 업체 제품의 문제가 수십개 업체로 손실 불똥이 튈 가능성이 크다.

대원제약에 시타글립틴100mg 단일제의 위탁 생산을 맡긴 업체는 24곳에 달한다. 바이넥스, 다나젠, 명문제약, 셀트리온제약, 이든파마, 건일바이오팜, 넥스팜코리아, 에이프로젠바이오로직스, 동국제약, 대한뉴팜, 구주제약, 위더스제약, 보령바이오파마, 안국약품, 영일제약, 엔비케이제약, 진양제약, 영풍제약, 대웅바이오, 광동제약, 한국파비스제약, 일양약품, 한림제약, 환인제약 등이 대원제약 화성 공장에서 생산하는 시타글립틴100mg을 위탁 방식으로 허가받았다.

대화제약은 시타글립틴단일제와 시타글립틴·메트포르민 복합제를 수탁 생산한다. 대화제약이 생산하는 시타글립틴50mg의 경우 한국글로벌제약, 케이에스제약, 동광제약, 현대약품, 신풍제약, 티디에스팜, 시어스제약, 국제약품, 경보제약, 팜젠사이언스, 휴온스 등이 위탁 허가를 받았다. 대화제약은시타글립틴·메트포르민50/500mg 복합제를 총 13개 제약사에 공급한다.

동구바이오제약은 시타글립틴·다파글리플로진10/100mg을 30개 제약사로부터 위탁받았다. 일동제약, 구주제약, 성이바이오, 일화, 알리코제약, 진양제약, 메디카코리아, 대우제약, 신풍제약, 파일약품, 아주약품, 에이프로젠바이오로직스, 이연제약, 명문제약, 삼천당제약, 동광제약, 영진약품, 녹십자, 하나제약, 동국제약, 엔비케이제약, 일양약품, 팜젠사이언스, 신일제약, 대화제약, 환인제약, 라이트팜텍, 국제약품, 바이넥스 등이 동구바이오제약 고객사다.

공동개발 규제 이전에 맺은 위수탁계약이어서 제조소 1곳에서 수십개 위탁 제네릭의 허가가 가능했다. 2021년 7월부터 개정 약사법 적용에 따라 하나의 임상시험으로 허가받을 수 있는 개량신약과 제네릭 개수가 제한됐다.

생물학적동등성시험을 직접 시행한 제약사의 의약품과 동일한 제조소에서 동일 처방·제조법으로 모든 제조 공정을 동일하게 제조하는 경우 생동성자료 사용이 3회로 제한된다. 1건의 생동성시험으로 4개의 제네릭만 허가 받을 수 있다는 의미다. 공동개발 규제 시행 이전에 체결한 계약은 인정해주면서 자누비아 제네릭은 무제한 위수탁이 가능했다.

원료 확보 등 문제로 원활한 공급 차질...제약사들 고심

시타글립틴 제네릭 발매 이후 원료의약품 수급난으로 완제의약품 생산이 원활하게 진행되지 않고 있어 제약사들의 고심은 커지는 분위기다.

자누비아 제네릭 시장이 열린 지 5개월이 지났는데도 상당수 업체들이 생산 물량 확보에 어려움을 겪는 것으로 알려졌다. 시타글립틴 원료의약품 생산업체들이 갑작스러운 국내제약사들의 수요 증가를 따라가지 못하면서 위탁사의 수급 불안정으로 이어진다는 지적이 제기된다. 제약사 한 관계자는 “수탁사가 원료의약품 확보가 어렵다는 이유로 위탁사들이 요구한 생산 물량 공급에 난색을 표하는 상황이 비일비재하다”라고 토로했다.

시타글립틴 원료의약품의 인도 의존도가 높다는 점이 수급 불안의 배경으로 지목된다. 식품의약품안전처에 따르면 시타글립틴 원료의약품 등록 건수는 총 43건으로 집계됐다. 이중 절반이 넘는 25건은 인도 소재 기업이 생산한다. 인도의 Honour Lab이 생산하는 시타글립틴 원료의약품은 총 9건 등록됐다.

국내 생산 시타글립틴 원료의약품은 총 9건으로 전체의 20.9%에 불과하다. 시타글립틴 등록 원료의약품 5개 중 1개만 국내 생산 제품이라는 의미다. 경보제약, 대봉엘에스, 동방에프티엘, 제일약품, 한국바이오켐제약 등 5개 업체가 자체개발 시타글립틴 원료의약품을 식약처에 등록했다. 중국 소재 제조소 생산 시타글립틴 원료의약품 등록 건수는 3건으로 나타났다.

수탁사 한 곳이 수십개 품목을 생산·공급하는 특성상 특정 원료의약품 업체에 물량 주문이 집중될 수 밖에 없는 상황이다.

제약사 한 관계자는 “인도 제약사의 시타글립틴 원료 가동 규모가 한국 기업의 주문 물량 확대를 따라가기 힘든 여건이어서 수급이 원활하지 않은 실정”이라면서 “시타글립틴제제의 불순물 위험도 커지고 있어 정상적인 시장 안착에 큰 어려움을 겪을 수 밖에 없다”고 말했다.