일동제약이 판매 중인 비만치료제 '벨빅(로카세린)’의 심혈관계 안전성을 입증한 CAMELLIA-TIMI 61 연구의 세부 결과가 공개됐다. 25일부터 오는 29일까지 5일간 독일 뮌헨에서 열리는 유럽심장학회 (ESC 2018)를 통해서다.

벨빅의 미국 판권을 보유한 에자이는 지난달 18일(현지시각) 홈페이지를 통해 1만 2000여 명이 참여한 대규모 임상시험 결과, 장기복용 시 심혈관계 안전성을 확보했다고 공표한 바 있다.

3.3년 추적 결과 비열등성 확보…우월성은 입증 못해

26일(현지시각) 독일 현지에서 발표된 데이터에 따르면, 2014년 1월부터 2015년 11월까지 전 세계 8개국 473개 의료기관에서 심혈관질환 외에 제2형 당뇨병과 같은 위험인자를 추가로 지니고 있는 성인 1만 2000여 명이 등록을 마쳤다. 무작위배정을 통해 시험군으로 분류된 피험자들은 벨빅 10mg을 하루 2회 복용하고, 식이요법과 운동을 병행했다.

주요 안전성 평가항목은 심혈관계 원인에 의한 사망과 심근경색, 뇌졸중과 같은 주요심혈관사건(MACE) 발생률이다. 연구진에 따르면 평균 3.3년(중앙값)의 추적기간 동안 MACE 총 460건이 발생했다. 벨빅 복용군의 6.1%에서 MACE가 발생한 것으로 나타나, 위약군(6.2%) 대비 비열등성이 입증됐다.

단, MACE 발생 이외 입원치료를 요하는 불안전형 협심증, 심부전, 관상동맥재관류술 등의 발생률 측면에서 우월성을 입증하진 못했다. 벨빅 복용군과 위약군의 발생률은 각각 11.8%와 12.1%로 나타났다.

물론 체중감소 효과는 식이 및 운동요법만 시행한 위약군보다 벨빅 복용군이 탁월하다. 벨빅 복용군은 첫해 평균 4.2kg의 체중감량에 성공하면서 위약군(1.4kg 감량)의 3배에 가까운 체중감소 효과를 달성했다. 한해동안 5% 이상의 체중량에 성공한 환자 비율은 벨빅 복용군이 39%, 위약군이 17%로 유의한 차이를 나타낸다. 벨빅 복용은 등록 당시 당뇨병 전 단계였던 피험자의 당뇨병 전환율을 낮췄을 뿐 아니라, 중성지방(TG), 혈당, 심박수, 혈압 등 임상지표도 소폭 개선시켰다.

연구기간 중 흔하게 발생한 이상반응은 현기증, 피로감, 두통, 메스꺼움 등으로 FDA 허가라벨에 기재된 사항과 차이가 없었다. 전임상 단계에서 문제가 됐던 종양 발생률과 판막질환, 중증 저혈당증 발생률도 위약군과 차이를 보이지 않았다.

심혈관계 고위험군 1.2만명 참여…역대 '최다 규모'

CAMELLIA-TIMI 61 연구가 주목받는 이유는 지금껏 진행된 비만치료제의 심혈관계 아웃컴 연구 중 규모가 가장 크다는 데 있다. 2010년 퇴출된 '리덕틸(시부트라민)’을 필두로 ‘큐시미아(펜터민/토피라메이트), 콘트라브(날트렉손/부프로피온)’ 등 심혈관계 안전성 문제로부터 자유롭지 못했던 비만 치료 시장에서 드물게 장기간 안전성을 확보했다는 점에서도 차별성을 갖는다.

벨빅 역시 우울증을 포함한 정신질환과 심장판막장애, 암 발생 우려가 있다는 동물실험 결과를 근거로 유럽의약품청(EMA) 허가가 불발된 전례를 지녔다.

미국식품의약국(FDA)은 2012년 6월 체질량지수(BMI) 30kg/㎡ 이상 또는 고혈압, 제2형 당뇨병, 고콜레스테롤혈증 등 만성질환을 동반한 과체중(BMI>-27kg/㎡) 환자를 대상으로 벨빅 처방을 허가하면서 심혈관계 위험에 관한 시판후조사 결과를 제출하라는 조건을 내걸었다. FDA 승인 이후 6년만에 심혈관계 위험을 증가시킬 수 있다는 오명을 벗게 된 셈이다.

"심혈관계 안전성 확보" 긍정적 평가에도…"시장성은 의문"

CAMELLIA-TIMI 61 연구의 주저자로 참여한 에린 보훌라 박사(Erin Bohula)는 독일 현지 브리핑을 통해 “벨빅 복용을 통해 체중을 감량했을 때 심혈관질환이 발생할 수 있다는 가설은 사실이 아닌 것으로 확인됐다”며 “체중, 혈당, 지질 수치와 같은 심혈관계 위험요인 개선 효과가 그다지 크지 않았지만, 비만치료제의 심혈관계 안전성을 입증한 최초 연구라는 점에서 주목할만 하다”고 강조했다. 특히 벨빅 복용군의 당뇨병 신규 발생률이 위약군 대비 19% 낮았다는 점이 의미가 있다는 평가를 내렸다. 이러한 발생률 차이가 체중감량에 따른 부수 효과인지, 벨빅 자체의 대사작용 탓인지 여부를 추가 분석하고, 10월에 열리는 유럽당뇨병학회(EASD 2018)에서 공개한다는 계획이다. 이 같은 긍정적인 연구 결과에도, 벨빅의 시장점유율이 증가될 수 있을지에는 의구심이 제기된다. 주사제긴 하지만 이미 심혈관계 우월성을 입증한 GLP-1 유사체가 시판 중인 탓이다.

이번 연구와 관련 NEJM에 논평을 게재한 클리포드 로젠(Clifford Rosen) 박사는 박사와 쥴리 인겔핑거(Julie R. Ingelfinger) 박사는 “이번 연구 결과가 벨빅 처방률을 증가시킬 수 있을지는 불확실하다. 노보노디스크의 삭센다(리라글루타이드 3mg)는 이미 LEADER 연구를 통해 심혈관계 이상반응 발생률을 감소시키는 것으로 입증됐고, FDA와 EMA 라벨에도 관련 내용이 반영됐다”고 언급했다.