[1]프로바이오틱스와 약물

디고신은 대표적인 항부정맥제로 심방세동과 조동의 심실 박동수를 조절하는데 사용되는 약물이다. 그런데 1989년 발표된 조사에 따르면 북미인과 남부 인디언들의 디고신 환원 대사체 (Digoxin reduction products(DRP), 불활성화된 대사체)농도가 각각 36%, 13.7%였고 이는 두 집단간 장내 상주하는 미생물 중 Eggerthella lenta 분포의 차이와 관련성이 있다고 해 이들 미생물 분포의 변화가 디고신 대사에 영향을 미친다는 것이 알려지게 됐다. 이후 한 case-control study에서는 에리스로마이신 또는 테트라사이클린과 디고신을 병용시 DPR이 감소된 것으로 나타나 이들 항생제로 인한 장내E. lenta의 감소로 인해 디곡신 독성(digoxin toxicity)이 증가할 수 있다고 했다. 그래서 이 항생제들과 디고신의 병용투여를 피할 것을 공식적으로 권장하게 됐다. 그러나 그 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다 결국 2013년 발표된 논문에서 연구자들은 디고신에 의해 활성화된 cytochrome-encoding operon이 E. lenta일부 strain들에서 확인됐고 이 operon들이 디고신을 불활성화시키는 cardiac glycoside reductase의 두개의 유전자(cgr1 cgr2)를 구성한다고 보고했다. 그래서 이 유전자들이 디고신 불활성화에 대한 microbial biomarkers로서 제시됐으며 한 동물실험에서는 투여된 아미노산 특히 아르기닌이 이 유전자 operon들의 발현을 차단하여 디고신의 활성을 증강시키는 것을 보고했다.

타이레놀 브랜드명으로 잘 알려진 아세트아미노펜은 전세계적으로 가장 널리 사용되고 비교적 안전한 일반의약품으로 인식되고 있으나 그 독성 및 대사에 대한 연구들이 수년간 이뤄져 왔다. 이 중 한 실험 연구 논문을 살펴보자. 18세~64세에 해당되는 99명의 비약물 복용 남성들을 대상으로, 실험전 소변 검체와 1000mg아세트아미노펜 복용직후 3시간 사이, 3시간에서 6시간 사이의 소변 검체를 얻어서 비교 분석했다. 아세트아미노펜과 관련된 뇨중 대사체로서 acetaminophen sulfate(S)와acetaminophen glucuronide(G)를 정량분석했는데 아세트아미노펜이 간 해독 대사phase 2의 2가지 conjugation process(O-sulfonation과glucuronidation)을 통해 대사되는 정도를 알려줬다. 따라서 이 비율S/G은 개인별 아세트아미노펜 대사의 차이를 가장 잘 나타내 줄 수 있는 척도이기 때문이었다. 피험자간 S/G비율의 다양성 근거들을 추적해 본 결과 뇨중 p-cresol sulfate 농도가 높은 사람들은 이 비율이 공통적으로 낮았다. 이는 특정 장내 미생물에 의해 생성되는 p-cresol이 아세트아미노펜과 동일한 human cytosolic sulfotransferase (SULT1A1)이라는 효소에 대해 기질로서O-sulfonation 반응에 대해 경쟁하기 때문에뇨중 p-cresol sulfate(p-cresol의O-sulfonation대사체) 농도가 높을수록 아세트아미노펜의 sulfonation 비율이 감소하여 아세트아미노펜 독성(acetaminophen toxicity)이 발생하기 쉬워지는 것이었다. 정리하면, p-cresol을 생성하는 장내 미생물의 분포가 높을수록 아세트아미노펜 독성이 나타날 수 있다는 것이다.

파킨슨병 치료제로 사용되고 있는 항경련제인 조니사마이드는 간에서 효소의 환원반응에 의해 2-sulphamoylacetylphenol로 전환 및 대사된다. 그런데 항생제 처리를 한 실험쥐에게 조니사마이드를 경구 투여 시 대소변에서 환원대사체인2-sulphamoylcatylphenol의 유의한 감소가 관찰됐다. 그리고 다시 장내 세균총을 정상으로 회복시키면 그 환원대사체가 증가함을 알 수 있었다. 이 실험연구에서 8종의 세균 strain들의 조니사마이드 환원력을 조사했고, 그 중 Clostridium sporogenes의 환원력이 가장 크게 나타났다고 했다. 따라서 장내 미생물중 이들의 분포 변화는 조니사마이드 대사에 유의한 영향을 주는 것이다.

장내 혐기성 균에 의해 메트로니다졸의 대사체인 acetamide와N-(2-hydroxyethyl)-oxamic acid가 생성되므로 이들의 과잉증식 또는 특히 Clostridium perfringens와 같은 유해균에 의해 메트로니다졸의 대사가 증가하여 약물의 효과가 감소할수 있음은 잘 알려진 사실이다.
L-DOPA는Helicobacter pylori에 직접 결합해 그 활성을 잃을 수 있는 반면 장염치료를 위해 사용되는 설파살라진은 장내 미생물이 관여한 효소들에 의해 약리학적 활성형태인 5-amino 5-salicylic acid로 전환돼 약물의 활성이 증가한다.

심바스타틴은 간에서 hydroxylation, β-oxidation, glutathione conjugation, glucuronidation을 거치는데 장내 미생물에 의해 demethylation, carbon-carbon 결합 분해, α,β oxidation, dihydroxylation, cyclization으로 대사돼 버려 약물의 효과가 감소될 수 있음이 2011년 연구논문에서 발표됐다.

장내 상재균이 아닌 외부에서 유입된 세균에 의해서도 약물의 활성에 영향을 줄 수 있다. Sphingmonas Ibu-2라는 균은 5가지 효소와 관련해 이부프로펜의 acid chain을 분해해 약물의 효과 감소를 촉진하는 것으로 밝혀져 있다. 대표적인 H2 억제제인 라니티딘 역시 장내 미생물에 의해 N-oxide 결합이 끊어져 약물의 활성이 감소하는 것으로 알려져 있다. 아직 정확한 균이 확인된 것은 아니지만 장내 미생물 분포의 변화가 약물의 효과에 영향을 주는 또 하나의 사례인 것이다. 그 외 현재까지 알려진 것으로 chloramphenicol, salicylazosulfapridine, carnitine, sorivudine, irinotecan, nitrazepam 등이 있다.

지금까지 결과들은 주로 장내 미생물의 대사 효소에 대한 영향이 약물의 활성 및 독성에 변화를 준 것이다. 그리고 현재까지 밝혀진 관련 대사 효소들로 Ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD), Glutathione S-transferase A 1/2 (GSTA1/2), Glutathione S-transferase A4(GSTA4), Glutathione S-transferase M1 (GSTM1), Epoxide hydroxylase 1 (EPHX1) enzyme, Epoxide hydroxylase 2 (EPHX2) enzyme, Sulfotransferase 1C2 (SULT1C2) enzyme, Sulfotransferase 1B1 (SULT1B1) enzyme, N-acetyltransferase 1 (NAT1) &N-acetyltransferase 2 (NAT2), Glutathione peroxidase 2 (GPX2) enzyme이 있다. 이렇게 장내 미생물에 의한 약물 대사 변화는 reduction, hydrolysis, dihydroxylation, acetylation, deacetylation, proteolysis, deconjugation, deglycosylation 기전을 통해, 다양한 약물의 활성 및 , 독성에 영향을 미친다. 지금까지 밝혀진 30가지 이상의 약물들에 대한 데이터가 있으나, 앞으로 장내 미생물과 더 많은 약물 대사 및 약동학에 대한 실험 연구 결과들이 나올 것이다.

역학적인 조사에 따르면 유방암은 고지방 저식이섬유식을 하는 여성들에게 호발하는 것으로 잘 알려져 있다. 그리고 에스트로겐 역시 유방암 유병율과 상관성이 높은 것 역시 그러하다. 이 연결고리로 장내 미생물이 에스트로겐의 장간순환과 활성에 핵심역할을 한다. 장간순환을 통해 담즙에서 결합형 에스트로겐을 decojugation시켜 유리형 에스트로겐이 증가되므로 활성을 높이게 된다. 한 실험연구에 의하면 항생제 투여시 대변의 에스트로겐 농도는 증가한 반면, 소변의 경우는 감소했다. 또한 저지방 고식이섬유을 한 경우도 동일한 결과가 나왔다. 즉 장내 미생물 분포의 변화로 유리형 에스트로겐의 장내 재흡수가 감소한 것이다. 장내 미생물이 2-methoxy esterone을 C17에서의 oxireduction과 C2에서의 강력한 demethylation을 통해 활성형으로 전환시켜, 약물의 효과가 증강될 수 있음이 밝혀졌다.

NSAIIDs인 인도메타신은 소장 점막에 산화적 손상을 초래하고, 당질막 (glycocalyx layer) 형성을 촉진한다. 이러한 장관 surfactant-like particles (SLP) 와 brush border membranes (BBM)의 glycosylation 변화는 장내 세균총의 전위(translocation)를 촉진하고 따라서 수많은 질환의 원인이 될 수 있다. 또 이런 장내 환경 변화에 의해 여러 약물들 및 영양소 흡수의 변화가 이어져 2차적으로 다양한 약물의 활성, 독성, 약동학적 변화 및 영양불균형등의 문제가 발생한다.

Proton pump inhibitor인 오메프라졸은 위액의 pH를 상승시켜 소장내 호기성 및 혐기성 세균 모두의 과잉증식을 초래하고 담즙산의 분해를 증가시켜 지용성 영양소의 결핍도 발생할 수 있다. 이 역시 약물 반응, 2차적인 질환의 발생등의 요인임은 더 이상 말할 것도 없다.

최근 한 pilot study에서 장내 미생물이 타크로리무스의 약동학적 변화에 영향을 줄 수 있는 것으로 보고됐다. 타크로리무스는 좁은 영역의 치료지수(therapeutic index)를 가지기에 용량 설정이 매우 중요시 되는 약물중 하나이다. 이 연구에 참여한 환자 19명의 대변 검체를 분석한 결과 이들 대변 내 Faecalibacterium prausnitzii가 많을수록 타크로리무스의 적정 투여 용량이 증가한 것으로 나타났다. 이 균은 건강한 장내 환경에 기여하는 균주로 잘 알려져 있으나 이렇게 분포 비율에 따라서 약물의 대사에 영향을 줄 수 있다.