[데일리팜=이탁순 기자] 아스트라제네카의 중증 근무력증 신약 후보 '게푸루리맙'이 식약처 신속심사 지원 대상에 선정됐다. 이에따라 이 약의 상업화가 앞당겨질 것으로 보인다. 식약처는 지난 5일자로 아스트라제네카 '게푸루리맙'을 63호 GIFT(글로벌 혁신제품 신속심사 지원) 대상 품목으로 지정했다고 밝혔다. GIFT는 식약처가 신속한 제품화 지원을 통해 환자에게 새로운 치료 기회를 제공하기 위해 2022년 9월부터 운영하는 신속심사 프로그램이다. GIFT 대상은 생명을 위협하는 질환, 기존 치료 대안이 없는 희귀질환, 혁신형제약기업 개발 신약 등 혁신성이 뛰어난 의약품이다. 식약처는 이들 조건을 만족하는 신청 의약품에 대해 혁신적 치료 효과, 공중보건 위기 대응 기여도, 개발사의 노력 등을 종합적으로 평가해 지정한다. GIFT에 선정되면 심사 기간이 최소 25% 단축(120근무일→90근무일)된다. 이를 위해 준비된 자료부터 먼저 심사하는 수시 동반심사(rolling review) 적용되고, 품목설명회·보완설명회 등 심사자와 개발사 간 긴밀한 소통이 이뤄진다. 더불어 규제 관련 전문 컨설팅 등 신속한 제품화를 위한 다양한 지원을 받게 된다. 아스트라제네카는 작년 7월 게푸루리맙이 항아세틸콜린 수용체(AChR) 항체 양성(Ab+) 전신 중증 근무력증(gMG) 성인 환자를 대상으로 한 임상 3상 시험 PREVAIL에서 1차 및 모든 2차 평가변수를 충족했다는 긍정적인 결과를 발표했다. 게푸루리맙은 보체 단백질 C5와 혈정 알부민 모두에 선택적으로 결합하는 말단 보체 억제제로, 항아세틸콜린 수용체 항체 양성 전신 중증근무력증(gMG) 치료를 위해 자가 피하 투여에 최적화된 새로운 이중결합 나노바디 신약 후보물질이다. 전신 중증 근무력증은 만성 자가면역성 신경근육질환으로, 근육 기능 상실과 심각한 근력 저하를 초래하는 희귀 질환이다. 특히 게푸루리맙은 기존 성인중증근무력증에 사용되는 울토미리스나 솔리리스 대비 주 1회 자가 투여 방식으로 편의성을 높였다는 평가를 받고 있다. 게푸루리맙이 GIFT로 선정된 데는 한국아스트라제네카가 혁신형 제약기업이라는 점이 영향을 미쳤다. 이 약은 아직 미국 FDA나 유럽 EMA, 일본 PMDA 등 선진 국외 규제기관으로부터 승인을 받진 못했다. 신속심사 프로그램도 식약처가 이들 국외기관보다 먼저 적용했다. 다만, 미국FDA는 이 약을 희귀의약품으로 지정해 지원하고 있다. 식약처도 이달 이 약을 개발단계 희귀의약품으로 지정했다. 현재까지 GIFT로 지정된 의약품 중 49개가 품목허가를 받았다.

[데일리팜=황병우 기자] 한독의 전신중증근무력증(gMG) 치료제 '비브가트(에프가티지모드알파)'가 경쟁약의 급여 진입으로 전략적 갈림길에 섰다. 희귀질환 치료제 특성상 급여 확보가 필수인 가운데, 한독은 기전 차별성을 무기로 빠른 급여 도전에 나설 채비를 서두르고 있다. 한독은 지난 1월 항아세틸콜린(AChR) 수용체 항체 양성인 전신중증근무력증(Generalized Myasthenia Gravis) 성인 환자의 치료에 사용하는 수입 희귀의약품 비브가트를 식품의약품안전처로부터 허가를 받았다. 전신중증근무력증은 신경근 전달 장애로 인해 발생하는 만성 희귀자가면역질환으로, 환자의 약 85%가 아세틸콜린 수용체의 자가항체를 가지고 있다. 이 항체가 수용체에 결합하면 보체계가 활성화되어 시냅스 후막이 파괴되고, 이러한 구조적 손상이 신경에서 근육으로 전달되는 신호를 약화시켜 신경근 전달 장애를 초래한다. 비브가트는 체내 항체 IgG 항상성에 특이적이며, IgG가 리소좀에 의해 분해되지 않도록 하는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 자가항체 IgG가 결합하는 것을 막아 자가항체의 분해를 촉진함으로써, 자가항체로 매개된 중증근무력증 환자에서 치료 효과를 나타낸다. 특히 FcRn에 결합하는 새로운 기전의 치료제로서 국내 최초로 허가되면서 향후 성인 중증근무력증 환자의 치료제 선택 폭이 넓어질 것으로 기대를 모으고 있다. 그러나 12월 1일부터 한국아스트라제네카의 울토미리스가 전신중증근무력증 적응증에 대해 급여를 확대하면서 시장 상황이 급변하는 중이다. 아스트라제네카는 C5억제제 울토미리스(라불리주맙)가 12월부터 항아세틸콜린 수용체 항체 양성인 전신중증근무력증 성인 환자에서 건강보험 급여가 적용됐다고 밝혔다. 울토미리스 치료에 앞서 2가지 이상의 비스테로이드성 면역억제제를 투여한 이후 등 후속 옵션으로 허가받아 급여기준이 제한적이라는 평가를 받고 있지만 빠르게 급여에 진입했다는 측면에서 임상현장의 관심도 큰 상태다. 한독의 비브가트는 2023년 아르젠엑스(argenx)와 국내 독점공급 계약을 체결해 허가 등록 및 급여, 독점유통을 담당하는 제품이다. 회사에 따르면 올해 1월 허가를 받은 만큼 다음 순서인 급여 논의를 준비 중이다. 다만, 아직 건강보험심사평가원에 본격적인 급여 절차를 밟기 위한 서류를 제출하지는 않은 상태다. 경쟁약의 급여 진입으로 급여의 속도도 중요해졌지만 새로운 기전의 치료제인 만큼 신중한게 접근한다는 입장이다. 한독 관계자는 "같은 적응증의 치료제가 있는 만큼 내부적으로도 울토미리스의 급여 과정을 예의주시하고 있었다"며 "같은 적응증에서 급여를 받은 만큼 비브가트의 급여 도전에도 긍정적인 면이 있다고 본다"고 밝혔다. 그는 이어 "다만 울토미리스는 기존에 다른 적응증에 급여가 적용되고 있는 상태에서 적응 증이 확대된 만큼 급여 트랙이 다르다"며 "비브가트는 신약으로 처음 급여를 받는 만큼 시간이 필요한 상황이다"고 말했다. 즉, 울토미리스의 전신중증근무력증 급여 적용이 시장 경쟁을 예고하면서도 급여허들을 낮추는 양면의 모습이 있다는 해석이다. 하지만 한독 입장에서는 급여를 여유있게 준비할 수 있는 상황은 아니다. 울토미리스외에도 한국유씨비의 질브리스큐(질루코플란)와 리스티고(로자놀릭시주맙)가 각각 지난 2024년 11월과 올해 4월 허가를 받은 상태다. 질브리스큐는 울토미리스와 같은 기전을 가지고 있으며, 리스티고는 비브가트와 똑같이 FcRn에 결합하는 기전을 가지고 있다. UCB제약이 최근 한국에서 적극적으로 허가와 급여 진입을 노리고 있는 만큼 한독 역시 급여 진입에 보다 속도를 낼 필요성도 존재한다는 의미다. 한독 관계자는 "비브가트가 최대한 성공적으로 급여를 적용받을 수 있도록 적극적으로 방법을 살펴보고 있는 중이다"며 "희귀질환 치료제는 어떤 조건으로 급여를 받는지가 중요한 만큼 환자들에게 최대한 도움이 될 수 있도록 시기와 트랙, 급여조건을 살펴보고 있는 중이다"고 덧붙였다.

3편: 피하주사 발작성 야간혈색소증 치료제, 피아스키(Crovalimab) '피아스키(PiaSky, pea-UH-sky, 성분명: 크로발리맙, Crovalimab-akkz, 로슈)'는 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 재활용형 단클론항체(recycling monoclonal antibody) 기반 치료제로, 발작성 야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 환자의 치료를 위해 개발되었다. 이 약제는 2024년 2월 중국에서 세계 최초로 승인된 이후, 3월 일본, 6월 미국 FDA, 8월 유럽 EMA에서 '13세 이상(체중 40kg 이상)의 소아 및 성인 PNH 환자'에 승인되었다. 발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 후천적 조혈모세포 클론 이상에 의해 발생하는 드문 혈액 질환으로, GPI anchor(앵커) 단백질 결손에 따라 보체조절인자가 부족해지면서 만성 혈관 내 용혈(IVH), 조혈 기능 저하, 혈전증 등이 주요 임상 양상으로 나타난다. 이는 보체계 과활성화에 의해 매개되는 보체-매개 질환(complement-mediated diseases)이다. 이에 피아스키는 PNH 치료를 위해 개발되었으며, 선천면역계의 중요한 요소이자 감염에 대한 신체의 1차 방어선인 보체계(complement system)를 차단하도록 설계되었다. 국내에서 승인된 C5 억제제로는 '솔리리스(Eculizumab)' 및 '울토미리스(Ravulizumab)'가 있으며, 모두 보체의 말단(C5)을 억제하여 막공격복합체(membrane attack complex, MAC) 형성을 차단함으로써 혈관 내 용혈을 억제한다. 또한 모두 정맥주사(IV infusion)로 투여되며, 각각 2주 간격, 8주 간격으로 유지된다. 그리고 '엠파벨리(Pegcetacoplan)'는 C3 억제제로서 C3/C3b를 직접 억제하여 보체 활성의 중심 단계부터 차단함으로써, 혈관 내 및 혈관 외 용혈을 동시에 조절할 수 있다. '파발타(Iptacopan, Factor B 억제제)'와 '보이데야(Danicopan, Factor D 억제제)'는 보체 대체 경로(alternative pathway)의 초기 단계를 선택적으로 억제하는 약제이다. 피아시키의 글로벌 승인은 C5 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 한 COMMODORE 2 3상 임상시험 결과를 근거로 이루어졌다. 이 연구에서 피아스키는 4주 간격의 피하주사로 투여되었으며, 주요 평가 지표인 용혈 조절률(LDH ≤ 1.5×ULN 유지) 및 수혈 회피율에 있어 대조군인 기존 치료제 솔리리스와 비열등성(non-inferiority)을 입증하였다. 더불어 안전성 프로파일 또한 양호하여, 자가 투여를 포함한 장기적 치료 전략에서의 유용성을 뒷받침하였다. 발작성 야간혈색소뇨증(PNH) 적혈구란 무엇인가? 발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 골수부전증후군(bone marrow failure syndromes)의 한 아형으로 분류되는 후천성 클론성 조혈모세포질환(acquired clonal hematopoietic stem cell disorder)이며, 이는 phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class A(PIGA) 유전자에 발생한 기능 상실성 체세포 돌연변이(loss-of-function somatic mutation)에 의해 분자유전학적으로 정의되는 질환이다. 이러한 유전적 변이는 glycosylphosphatidylinositol-anchor(GPI-앵커)의 생합성 경로에 결함을 유발하며, 이로 인해 GPI-앵커 단백질이 결핍된 적혈구가 형성된다. 건강한 적혈구는 PIGA 유전자 변이를 가진 PNH 적혈구와 분자적 및 세포생물학적 수준에서 근본적인 차이를 나타낸다. 정상 적혈구에서는 GPI-앵커가 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 내막에서 여러 단계의 효소 반응을 통해 생합성된다. CD55와 CD57과 같은 GPI-앵커 단백질은 세포질 리보솜에서 번역되며, N-말단에 위치한 신호 서열(signal sequence)의 유도에 따라 소포체 내강으로 이동한다. 이후, 소포체 내강에서는 GPI 트랜스아미다제(transamidase) 복합체에 의해 단백질의 C-말단이 절단되고, 완성된 GPI 앵커가 공유 결합 형태로 단백질에 부착된다. 형성된 GPI-앵커 단백질은 소포체에서 골지체(Golgi apparatus)를 경유하여 세포막으로 수송되며, 최종적으로 세포막의 지질 뗏목(membrane raft) 영역에 선호적으로 삽입되어 생리적 기능을 수행한다. 대표적인 GPI-앵커 단백질로는 CD55(decay-accelerating factor)와 CD59(membrane inhibitor of reactive lysis)가 있으며, 이들 단백질은 보체계 활성 조절에 핵심적인 역할을 한다. CD55는 C3 전환효소의 형성을 저해하고, CD59는 막공격복합체(MAC)의 세포막 삽입을 차단함으로써 보체-매개 용혈(complement-mediated hemolysis)로부터 적혈구를 방어하는 중요한 보호 인자로 작용한다. PIGA-PNH 적혈구는 GPI-앵커 합성 경로의 초기 단계를 담당하는 PIGA 유전자에 발생하는 단일 체세포 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 PNH의 가장 전형적이고 흔한 형태이다. 이러한 경우, CD55와 CD59를 포함한 모든 GPI-앵커 단백질이 적혈구 표면에서 결손되며, 특히 보체 대체 경로(alternative pathway)의 비가역적이고 자발적인 활성에 대한 방어가 결여됨으로써, 혈관 내 용혈(intravascular hemolysis, IVH)이 발생하게 된다. 또한, 일부 GPI-앵커 단백질은 세포 간 접착, 신호 전달, 면역 조절 등 다양한 생리적 기능에 관여하기 때문에, 이들의 결손은 세포 간 상호작용의 장애, 클론성 면역 회피(clonal immune escape), 혈관 기능 이상 및 혈전 성향 증가(thrombotic diathesis) 등을 일으킨다. PIGT(Phosphatidylinositol Glycan Anchor biosynthesis, class T)-PNH 적혈구는 드물게 발생하는 자가 염증성 표현형(autoinflammatory phenotype)의 PNH로, PIGT 유전자에 발생한 생식세포 돌연변이와 체세포 결실(two-hit)에 의해 발생한다. PIGT 유전자의 기능이 결손된 경우, GPI 앵커 자체는 정상적으로 합성되지만, CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커 단백질이 적혈구 세포막에 부착되지 못하게 되어, 보체 조절 능력을 상실한 적혈구가 생성된다. 이러한 적혈구는 혈관 내 용혈(IVH)을 유발할 수 있으며, 동시에 혈장 내 유리 GPI(free GPI)의 존재로 인해 발열, 발진, 관절통 등의 자가 염증성 자가면역 증상이 동반될 수 있다. 이러한 점에서 PIGT 결손에 의한 PNH는 PIGA 결손에 의한 PNH와 임상적으로 구별된다. PNH에서 보체계 활성화가 어떻게 일어나는가? 보체계(Complement system)는 선천면역(intrinsic immunity)의 핵심 구성 요소로서, 병원체에 대한 신속하고 강력한 방어 반응을 유도하는 고도로 통합된 생물학적 방어 체계이다. 그러나 이러한 강력한 면역 반응은 보체계를 활성화시켜 자가세포에 대한 비특이적 손상을 초래하기도 한다. 보체계의 활성화는 세 가지 주요 활성화 경로-고전 경로(classical pathway, CP), 렉틴 경로(lectin pathway, LP), 대체 경로(alternative pathway, AP)-를 통해 유도된다. 고전 경로(CP)는 병원체 표면에 결합한 항원-항체 면역복합체(antigen-antibody complex)에 의해 유도된다. 렉틴 경로(LP)는 병원체 표면의 만노오스 잔기(mannose residues) 또는 특이 다당류(polysaccharides)에 결합한 MBL(mannose-binding lectin) 및 MASP(mannan-binding lectin-associated serine protease) 복합체에 의해 활성화된다. 한편, 대체 경로(AP)는 항원 비특이적으로 항상 낮은 수준에서 C3의 자발적 가수분해(spontaneous hydrolysis)가 지속적으로 일어나는 tick-over 기전(기본 활성 유지 기전)에 의해 유도되며, 이는 손상된 세포막 표면에서 선택적으로 보체 반응을 개시한다. 일단, 보체계 활성화가 시작되면, 중심 단백질인 C3가 C3 전환효소(C3 convertase)에 의해 C3a와 C3b로 절단되며, 이 과정은 세 가지 경로 모두에서 공통적으로 일어난다. 고전 경로(CP) 및 렉틴 경로(LP)에서는 보체 단백질 C4와 C2가 활성화되어 각각 C4b와 C2a로 절단된 후, 이들이 결합하여 C3 전환효소인 C4bC2a 복합체를 형성한다. 이 효소 복합체는 C3를 C3a와 C3b로 분해하여 보체 연쇄 반응(complement cascade)의 중심 단계인 C3 활성화를 유도한다. 반면, 대체 경로(AP)에서는 자발적으로 형성된 C3b가 인자 B(Factor B)와 결합하며, 이 복합체는 인자 D(Factor D)에 의해 Bb와 Ba로 절단된다. 그 결과 생성된 C3bBb 복합체는 추가적인 C3 분자의 절단을 통해 새로운 C3b를 지속적으로 생성함으로써, 보체 활성화를 가속화하고 확대하는 증폭 고리(amplification loop)를 형성한다. 이 양성 되먹이 기전(positive feedback mechanism)은 병원체 표면에 대한 보체 침착을 증가시키며, 선천면역 반응의 신속하고 강력한 활성화를 가능하게 한다. 따라서, C3a와 C3b는 보체계의 중심 단백질인 C3가 C3 전환효소에 의해 절단되면서 생성되는 두 가지 주요 활성 산물이다. 각각의 역할은 면역 반응에서 매우 다르며 상호 보완적이다. 이 중 C3a는 C3 전환효소에 의해 절단된 소단편으로, 대표적인 염증 유발 인자(anaphylatoxin)이다. C3a는 호산구, 호중구, 대식세포 등의 면역 세포에 작용하는 화학주성인자(chemotactic factor)로, 히스타민 분비를 유도하고 혈관 확장 및 혈관 투과성을 증가시킴으로써 염증 반응을 증폭시킨다. 또한, 백혈구의 병변 부위로의 이동을를 촉진하여 선천면역 반응을 활성화한다. 그러나 C3a가 과도하게 생성되거나 조절이 실패할 경우, 알레르기 반응 또는 조직 손상 등의 병리적 염증 상태에 관여한다. 다음, C3b는 C3 C3 전환효소에 의해 절단된 대단편으로, 병원체 표면에 결합하여 식작용(phagocytosis)을 유도하는 주요 옵소닌(opsonin)으로 작용한다. 이는 식세포가 병원체를 인식하고 제거하는 데 필수적인 신호를 제공하며, 선천면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 이 외에도 C3b는 보체 연쇄 반응의 말단 효과기 기전인 막공격복합체(MAC) 형성의 초기 단계를 유도한다. 이를 위해 C3b는 C5 전환효소(C4b2aC3b 또는 C3bBbC3b)의 형성에 관여하며, 이후 C5가 분해되어 생성된 C5b는 C6, C7, C8 및 다수의 C9와 순차적으로 결합하여 보체 종말 복합체(terminal complement complex, TCC)를 형성한 후, 막공격복합체(membrane attack complex, MAC)로 완성된다. MAC은 적혈구 세포막에 삽입되어 삼투성 불균형을 유도하고, 세포막에 구멍(pore)을 형성함으로써 세포 용해(lysis)를 초래한다. 이러한 보체계의 체계적인 활성화는 PNH 환자에서 병리학적 기전으로 작용한다. 즉, 후천적인 PIGA 유전자 돌연변이는 GPI-앵커의 생합성 결함을 초래하며, 이로 인해 CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커화된 보체 조절 단백질이 적혈구 세포막에서 결손된다. 결과적으로, 이들 조절 단백질이 결손된 PNH 적혈구는 조절되지 않은 보체 활성화에 지속적으로 노출되며, 그 결과 보체-매개 혈관 내 용혈(complement-mediated intravascular hemolysis)에 극도로 취약한 상태가 된다. 보체-매개 용혈(Complement-mediated hemolysis)이란 무엇인가? 보체-매개 질환(complement-mediated diseases)은 선천면역 체계의 핵심 구성 요소인 보체 시스템의 비정상적인 활성화 또는 조절 장애로 인해 발생하는 질환이다. 이들은 크게 자가면역, 감염, 혈액학적, 신장, 안과 및 희귀질환 영역에 걸쳐 있으며, 치료 표적으로서 점차 중요성이 부각되고 있다. 이 중 보체-매개 용혈complement-mediated hemolysis)은 적혈구 세포막의 구조적 파괴로 인해 세포 내 함유물, 특히 헤모글로빈이 혈장 내로 유리되는 병리적 현상을 의미하며, 발생 위치에 따라 혈관 내 용혈(IVH)과 혈관 외 용혈(EVH)로 분류된다. IVH는 적혈구가 혈관 내에서 직접 파괴되고 EVH는 적혈구가 비장이나 간의 대식세포에 의해 제거된다. 혈관 내 용혈(IVH)은 일반적으로 보체 종말 경로(terminal complement pathway)의 활성화에 의해 유도되며, 이는 C5의 절단을 기점으로 C5b& 8211;C9로 구성된 막공격복합체(MAC)가 형성되어 적혈구 세포막에 삽입됨으로써 삼투압 불균형 및 세포 용해를 초래한다. PNH 환자에서는 CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커화된 보체 조절 단백질의 결손으로 인해 보체-매개 용혈에 대한 방어 기전이 상실되며, 그 결과 MAC의 삽입에 의한 적혈구의 직접적인 파괴가 진행된다. 이러한 IVH가 발생하면, 적혈구 내 헤모글로빈이 혈장으로 방출되며, 방출된 유리 헤모글로빈(free hemoglobin)은 혈류 내 일산화질소(nitric oxide, NO)와 결합하여 NO의 생리적 기능을 저해함으로써 혈관 확장 및 혈소판 활성이 억제된다. 이에 따라, 혈관 수축, 혈소판 활성화, 혈전 생성 등과 같은 병태생리적 변화가 유도된다. 또한, 혈중 자유 헤모글로빈은 신장을 통해 여과되어 소변으로 배출되며, 이 과정에서 신세뇨관 독성을 일으켜 만성 신기능 저하를 초래할 수 있다. 혈관 외 용혈(EVH)은 보체계가 불완전하게 억제되거나, 보체 활성화가 상위 단계(C3 수준)에서 지속될 때 발생한다. 보체가 활성화되면 생성된 C3b 및 그 분해 산물이 적혈구 표면에 침착되어 옵소닌으로 작용하며, 이는 비장, 간, 골수의 대식세포에 의해 적혈구가 인식되고 식작용을 유도하는 신호가 된다. EVH는 세포막의 직접적 파괴 없이 식세포에 의한 적혈구 제거로 발생하기 때문에, 혈관 내 유리 헤모글로빈의 유리는 거의 관찰되지 않는다. 대신, 간접 빌리루빈 상승, 망상적혈구 증가, 비장 비대와 같은 간접적인 용혈 지표가 임상적으로 관찰된다. 이는 혈관 손상이나 출혈을 직접 유발하지 않는다는 점에서 IVH와 병태생리적으로 구별된다. 보체 억제제에는 어떤 약제들이 있는가? 현재 PNH 치료는 보체 활성 경로 내 표적 분자의 선택에 따라 C5 억제제, C3 억제제, 또는 대체 경로(AP) 억제제(예: Factor B 및 Factor D 억제제)로 치료제가 다양화되고 있다. 이러한 치료제의 선택은 환자의 임상 양상, 유전적 배경, 치료 반응성 및 약물 순응도를 종합적으로 고려해야 한다. PNH의 치료는 보체계의 비정상적 활성화를 억제하여 혈관 내 용혈(IVH) 및 혈관 외 용혈(EVH)을 조절하는 데 중점을 둔다. 이에 따라 최근 다양한 표적 보체 억제제들이 개발되었으며, 이들은 작용 기전과 표적 단계에 따라 분류된다. 먼저, C5 억제제는 보체 종말경로(terminal pathway) 억제제로 국내에는 에쿨리주맙(Eculizumab, 제품명: 솔리리스 주, Soliris& 9415;, 아스트라제네카)과 라불리주맙(Ravulizumab, 제픔명: 울토미리스 주, Ultomiris& 9415;, 아스트라제네카)이 승인되어 있다. 에쿨리주맙은 최초의 C5 억제제로 2007년에 미국 FDA에서 ‘발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)’에 승인되었고, 현재 국내에서는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)를 비롯하여 ‘비정형 용혈성 요독 증후군(atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS)’, ‘중증 근무력증(generalized Myasthenia Gravis, gMG)’, ‘시신경 척수염 범주 질환(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)’ 치료에 승인되어 있다. 또한 바이오시밀러로 에피스클리 주(Epysqli& 9415;, 삼성바이오에피스)가 식약처로부터 2024년 1월 솔리리스와 동일한 적응증으로 승인되었다. 라불리주맙은 두 번째 C5 억제제로 2018년 미국 FDA에서 ‘발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)’에 승인되었고, 현재 국내에서는 에쿨리주맙과 동일한 적응증으로 승인되어 있다. 라불리주맙의 가장 큰 특징은 기존 에쿨리주맙에 비해 투여 간격이 길다는 점이다. 즉, 약 4배 긴 반감기로 인해 에쿨리주맙은 2주마다 투여해야 하지만, 라불리주맙은 8주마다 투여하면 된다. 이들 약제는 모두 보체 C5 단백질의 절단을 차단함으로써 막공격복합체(MAC)의 형성을 억제하고, IVH를 효과적으로 차단할 수 있다. 그러나, 상위 보체 경로, 특히 C3b 침착을 차단하지는 못하므로, 일부 환자에서는 지속적인 C3b 매개 EVH가 남아있을 수 있으며, 이로 인해 빈혈 지속, Coombs 양성 반응, 수혈 필요성 등의 임상 문제가 나타날 수 있다. 두 번째, C3 억제제로 페그세타코플란(Pegcetacoplan, 제품명: 엠파벨리 주 Empaveli& 9415;, 한독)이 2021년 미국 FDA와 유럽 EMA 및 2024년 5월 국내에서 ‘성인의 발작성 야간혈색소뇨증(PNH)의 치료’에 승인되었다. 동일 성분의 페그세타코플란(Pegcetacoplan, 제품명: 사이포브레 주 Syfovre& 9415;, Apelis)는 2023년 미국 FDA로부터 유리체강 내 주사(intravitreal injection)로 ‘나이 관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)으로 인한 지도모양위축(Geographic Atrophy, GA) 치료제’에 승인된 바 있다. 이 약제는 C3 및 C3b를 직접 억제하는 근위 보체(proximal complement) 억제제로, CP, LP, AP 등 모든 보체 활성화 경로에서 C3 전환 이후의 반응을 포괄적으로 차단한다. 이로 인해 IVH와 EVH를 동시에 억제할 수 있다. 특히, 기존 C5 억제제 치료에도 빈혈이 지속되는 환자에게 임상적 유용성을 입증하였다. 다만, 보체 전체의 광범위한 억제에 따른 감염 위험성 증가와 투여 주기(주 2회 피하 주사)에 대한 고려가 필요하다. 세 번째, 보체 대체 경로(AP)를 선택적으로 차단하는 경구용 억제제로 이프타코판(Iptacopan, 제품명: 파발타 캡슐, Fabhalta& 9415;, 노바티스)과 다니코판(Danicopan, 제품명: 보이데야 정, Voydeya& 9415;, 아스트라제네카)이 있다. 이들 약제는 AP 중심의 병태생리를 가진 PNH 환자 또는 C5 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자에서 선택적이고 효과적인 보체 조절을 가능하게 하며, 경구 투약 경로와 병용 치료를 통해 치료 접근성 및 환자 편의성을 향상시킬 수 있다. 이프타코판은 2023년 미국 FDA, 2024년 5월 유럽 EMA 및 2024년 8월 국내에서 ‘성인의 발작성 야간혈색소뇨증(PNH의 치료’에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 PNH 치료제이며, 인자 B(Factor B)를 표적으로 하는 선택적 대체 경로(AP) 억제제이다. 이 약제는 적혈구막에 존재하는 Factor B 및 AP 경로의 C3 전환효소(C3bBb)에 결합하여 그 활성을 저해하고, 더 나아가 AP 경로의 C5 전환효소(C3bC3bBb) 형성까지 차단한다. 결과적으로, 보체 활성화의 증폭 루프를 차단하여 C3b 의존적 EVH와 C5 매개 IVH를 모두 억제하는 기전을 가진다. 이러한 작용 특성으로 인해 기존의 C5 억제제를 대체할 수 있는 차세대 보체 억제제라고 할 수 있다. 다니코판은 2024년 미국 FDA, 유럽 EMA 및 국내에서 “성인의 발작성야간 혈색소뇨증(PNH)의 기존에 C5 억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙)를 투여 중인 PNH 환자에서 혈관 외 용혈(EVH) 증상이나 징후가 있는 경우 라불리주맙 혹은 에쿨리주맙에 부가요법”으로 승인받았다. 이 약제는 인자 D(Factor D)에 가역적으로 결합하는 선택적 대체 경로(AP) 억제제로, C3 전환효소 형성의 초기 단계를 저해하는 기전을 갖는다. Factor D는 Factor B가 C3b와 결합한 복합체(C3bB)를 활성화하여 Bb와 Ba로 절단하는 세린계 단백질분해효소로, 이는 AP의 C3 전환효소(C3bBb) 형성의 핵심 단계이다. 이 약제는 이 과정에서 Factor D의 활성을 억제함으로써 Bb 형성을 차단하고, 최종적으로 C3bBb 복합체의 생성을 저해한다. 그러나 이프타코판과는 달리, 이 약제는 이미 형성된 C3 전환효소(C3bBb) 및 C5 전환효소(C3bBbC3b)에 직접 작용하지 않으므로 이들 복합체의 활성을 직접 억제하지는 않는다. C5 억제제는 어떤 약제인가? C5 억제제는 보체 연쇄 반응의 말단 용혈 경로를 차단하기 위해 C5에 결합하여 이를 억제하는 보체 기반 치료제이다. 이들 약제는 C5b 생성을 억제하고, 막공격복합체(MAC)의 형성을 차단함으로써, 보체-매개 혈관 내 용혈(IVH)로부터 PNH 적혈구를 보호하는 기전을 갖는다. C5 억제제 치료를 받은 PNH 환자는 임상적 개선이 뚜렷하게 나타난다. 치료 후 IVH의 생화학적 지표인 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 수치가 유의하게 감소하며, 이는 IVH이 효과적으로 억제되었음을 의미한다. PNH 적혈구의 클론 크기는 대체로 증가하는 경향을 보이나, 백혈구 계열의 클론 크기에는 뚜렷한 변화가 관찰되지 않는다. 헤모글로빈 수치는 대부분 정상 하한 이하에서 유지되며, 절대 망상적혈구 수(absolute reticulocyte count, ARC)는 지속적으로 정상 상한치를 초과하는 양상을 보인다. 이는 지속적인 용혈에도 불구하고 골수의 보상 반응이 활발하게 유지되고 있음을 시사한다. 이러한 유의한 임상적 이점에도 불구하고, C5 억제제는 본질적인 한계를 지닌다. C5의 억제를 통해 보체 연쇄 반응의 말단 효과기 기전은 차단되지만, 상위 단계인 C3의 활성화는 여전히 조절되지 않은 채 지속된다. PNH 적혈구는 보체 조절 단백질인 CD55 및 CD59의 발현 또한 결핍되어 있어, 세포 표면에 과도한 C3b가 침착된다. 침착된 C3b는 다시 분해되어 C3dg(degradation fragment g) 등의 분절 단백질을 형성하며, 이들 단백질은 CR2(complement receptor 3, 보체 수용체 2) 등과 결합한다. 이로 인해 적혈구는 간과 비장에 분포한 모세망내계(RES)의 식세포에 의해 인식되고 제거된다. 이러한 식세포- 매개 적혈구 제거가 EVH의 원인 된다. 지속적인 EVH는 경미한 LDH 상승, 혈중 하플로글로빈의 소실, 총 빌리루빈 상승, ARC 증가, 그리고 정상 이하의 헤모글로빈 농도를 동반한 안정화된 만성 빈혈 등의 생화학적 지표로 나타난다. 따라서, C5 억제제는 보체 말단 경로를 효과적으로 차단하여 IVH는 억제하지만, 보체 활성의 상위 경로에서 생성되는 C3b의 침착을 충분히 제어하지 못해 EVH가 발생할 수 있다. 크로발리주맙은 에쿨리주맙과 약리학적으로 어떤 차이가 있는가? 에쿨리주맙과 크로발리주맙은 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 단클론항체로, 막공격복합체(MAC)의 형성을 억제함으로써 PNH 등 보체 매개 질환의 치료에 사용된다. 두 약제는 동일한 표적을 공유하지만, 결합 부위, 작용 기전, 항체 구조, 체내 약동학적 특성 등에서 중요한 약리학적 차이를 보인다. 1. C5 결합 부위 및 유전자 변이에 대한 반응성에쿨리주맙은 C5의 α-사슬에 결합하여 C5 전환효소에 의한 절단(C5a 및 C5b 생성)을 차단함으로써 MAC 형성을 억제한다. 그러나 이 약제는 C5의 특정 유전자 변이(R885H 등)에 대해 결합력이 감소하므로, 일부 환자에서는 충분한 치료 효과를 기대하기 어렵다. 반면, 크로발리주맙은 C5의 β-사슬에 결합함으로써, 야생형뿐만 아니라 C5 변이형에 대해서도 안정적이고 지속적인 억제 효과를 나타낸다. 2. 작용 기전의 차이두 약제 모두 C5 절단을 차단하여 MAC 형성을 억제하지만, 크로발리주맙은 형성된 C5b6 복합체의 세포막 침착까지 억제하는 이중 기전을 가진다. 이로 인해 C5 절단 억제뿐만 아니라 잔여 보체 활성으로 인한 조직 손상 가능성까지 추가적으로 제한할 수 있다. 반면, 에쿨리주맙은 이러한 C5b6 억제 기전을 갖고 있지 않다. 3. 항체 구조 및 재활용 기술에쿨리주맙은 기존의 인간화 IgG2/4 단클론항체로, 세포 내로 흡수된 이후 리소좀 내에서 분해된다. 그 결과 체내 반감기는 약 11일로 짧으며, 2주 간격의 정맥 주사 투여가 필요하다. 반면, 크로발리주맙은 SMART 기술이 적용된 항체로, pH 의존적 항원 결합 및 FcRn(Fc receptor neonatal) 매개 재활용 메커니즘을 통해 체내에서 효율적으로 재순환된다. 이로 인해 반감기가 연장되며, 동일한 용량으로도 더 오랜 기간 동안 효과를 유지할 수 있다. 4. 투여 방식 및 환자 편의성에쿨리주맙은 정맥 주사만 가능하며, 자가 투여가 불가능하여 치료 순응도와 환자 편의성이 낮은 편이다. 반면, 크로발리주맙은 피하 주사로도 투여가 가능하며, 자가 투여 역시 가능하다. 또한, 투여 간격이 4~8주까지 연장 가능하여 장기 치료에서의 환자 부담을 줄일 수 있다. 크로발리주맙은 어떤 약제인가? 크로발리맙(Crovalimab, 제품명 PiaSky®)은 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 인간화 단클론항체로, 약물 설계 단계에서부터 SMART(Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology) 플랫폼이 적용된 차세대 보체 억제제이다. 이 약제는 pH-의존적 항원 결합 특성과 FcRn(neonatal Fc receptor, 신생아 Fc 수용체) 매개 재활용 기전을 활용함으로써, 항체의 반감기를 연장하고 투약 용량 및 빈도를 감소시키는 데 기여한다. 또한, C5 유전자의 특정 변이(R885H 등)로 인해 기존 C5 억제제(예: 에쿨리주맙, 라불리주맙)에 저항성을 보이는 환자군에서도 안정적인 약물 반응성을 유지하는 이점이 보고되었다. 크로발리맙의 SMART 기술은 항체가 표적에 결합한 후에도 세포 내 분해되지 않고 재활용될 수 있도록 설계된 항체 공학 기술이다. 이 기술의 핵심 기전은 다음 세 가지로 요약된다. 첫째, FcRn는 항체의 Fc 영역에 결합하여, 세포 내 리소좀 분해를 회피하고 항체가 혈류로 다시 방출(recycling)될 수 있도록 한다. 이를 통해 항체의 체내 반감기가 연장되며, 장시간 약리 효과가 유지된다. 둘째, pH-의존적 친화력 조절 기능(pH-dependent affinity tuning)은 항체가 엔도솜 내 산성 환경(pH 5.5 이하)에서는 항원(C5)으로부터 이탈하고 FcRn에 결합하며, 혈중 중성 pH에서는 다시 표적에 결합하도록 설계되었다. 이러한 pH 의존적 해리 및 재결합 특성은 반복적인 항원 차단을 가능하게 한다. 셋째, 등전점 조절(isoelectric point tuning)을 통해 항체의 산성 환경에서의 용해도 및 표적 결합 특성이 조절되어, 세포 내 효율적인 수송과 재방출이 가능해진다. 이를 통해 항체는 기존 항체 대비 적은 용량으로도 지속적인 약리 효과를 발휘하며, 투여 빈도를 줄일 수 있어 치료 편의성 및 비용 효율성 측면에서 이점을 제공한다. 이와 같은 재활용 기반 항체 특성은 C5와의 효율적인 결합 및 세포 내 표적 단백질 제거, FcRn 매개 항체의 재활용, 향상된 약물 지속 시간으로 이어진다. 또한, 크로발리맙은 높은 용해성을 가지고 있으므로 소량으로도 피하 주사가 가능하다. 이러한 크로발리맙의 임상 개발은 COMPOSER(1/2상), COMMODORE 1 및 2(3상), COMMODORE 3(중국 내 3상) 임상시험을 통해 진행되었다. 이 중 3상 무작위 배정 비교 임상인 COMMODORE 2 연구는 C5 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 수행되었으며, 이 결과를 바탕으로 미국 FDA 승인을 획득하였다. 이 연구에서 크로발리맙은 4주 간격의 피하 주사로 투여되었으며, 질병 조절 효능과 안전성이 기존 치료제인 에쿨리주맙 대비 비열등(non-inferior)한 것으로 입증되었다. 치료 관련 이상반응 발생률 역시 두 치료제 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 크로발리맙은 초기 정맥 투여 부하 용량으로 치료를 시작하며, 이후 4주간 주 1회 피하 투여를 통해 부하 용량을 유지한다. 이후에는 환자 교육을 통해 자가 투여가 가능하도록 설계되어 있으며, 4주 간격의 유지 요법은 기존 2주 간격의 정맥 투여 기반 치료에 비해 투약 빈도를 감소시키는 이점을 갖는다. 미국 FDA의 허가에 따르면, 크로발리맙은 ‘체중 40kg 이상의 13세 이상 소아 및 성인 PNH 환자’를 적응증으로 승인되었으며, 심각한 수막구균 감염 위험을 줄이기 위한 REMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy) 프로그램 하에 처방 및 조제가 이루어지도록 규정되었다. 크로발리주맙의 허가임상은 COMMODORE 2 연구는 보체 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 크로발리맙의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 활성 대조, 공개 라벨, 비열등성 3상 무작위 배정 임상 시험이다. 총 204명의 환자가 등록되었으며, 이들은 2:1 비율로 무작위 배정되어 크로발리맙(n=135) 또는 에쿨리주맙(n=69)을 투여받았다. 크로발리맙은 1일차에 정맥 주사로 단회 초기 용량을 투여한 뒤, 2일차부터 22일차까지 총 4회, 주 1회 피하 주사로 투여되었고, 이후 29일차부터는 4주 간격의 피하 주사를 통해 유지요법을 진행하였다. 이 연구는 총 24주간의 주요 치료 기간(primary treatment period)으로 구성되었으며, 이후에는 환자에게 크로발리맙 치료를 지속하거나 전환할 수 있는 연장 투여 기간(extension period)이 제공되었다. 대상 환자는 혈중 LDH 수치가 정상 상한값(ULN)의 2배 이상이며, 최근 3개월 이내에 하나 이상의 PNH 관련 증상 또는 징후가 있었던 경우에 한해 포함되었다. 무작위 배정은 최근 LDH 수치(≥2×ULN∼≤4× ULN 또는 & 8829;4×ULN)와 수혈 이력(0회, 1∼6회, 또는 6회 이상)에 따라 층화(stratification)하여 수행되었다. 주요 유효성 평가지표는 다음과 같다: 수혈 회피(Transfusion avoidance) 환자의 비율: 베이스라인부터 25주차까지 농축 적혈구(pRBC) 수혈 없이 유지된 환자의 비율로 평가되었다. 용혈 조절(Hemolysis control) 도달 환자의 비율: 5주차부터 25주차까지의 기간 동안 평균적으로 LDH 수치가 ULN의 1.5배 이하로 유지된 환자의 비율을 측정하였다. 돌파성 용혈(Breakthrough hemolysis, BTH) 발생 환자의 비율: LDH가 일시적으로 1.5×ULN 이하로 조절되었다가 이후 2×ULN 이상으로 상승하고, 새로운 혹은 악화된 혈관 내 용혈의 증상 또는 징후가 함께 동반된 경우를 BTH로 정의하여 평가하였다. 혈색소 안정화(Stabilized hemoglobin) 환자의 비율: 수혈 없이 베이스라인 대비 혈색소 수치가 ≥2 g/dL 이상 감소하지 않은 환자의 비율로 평가되었다. 주요 결과는 다음과 같다: 수혈 회피 비율: 크로발리맙 군에서 65.7%, 에쿨리주맙 군에서 68.1%로 나타나 두 군 간 유사한 수준의 수혈 회피율이 관찰되었다. LDH ≤1.5×ULN에 도달한 환자의 비율: 크로발리맙 군에서 79.3%, 에쿨리주맙 군에서 79.0%로 양 군 간 차이가 없었으며, 이는 용혈 조절 측면에서 비열등성을 충족함을 시사한다. 돌파성 용혈 발생률: 크로발리맙 군에서 10.4%, 에쿨리주맙 군에서 14.5%로, 오히려 크로발리맙에서 더 낮은 경향을 보였다. 혈색소 안정화율: 크로발리맙 군에서 63.4%, 에쿨리주맙 군에서 60.9%로 나타나, 혈색소 유지 효과 역시 비슷한 수준으로 평가되었다. 크로발리주맙은 어떤 쟁점이 있는가? 크로발리맙은 기존의 C5 억제 치료에서 동반되던 여러 제한점을 극복하고자 개발된 차세대 보체 억제제로, SMART 기반 항체 엔지니어링 기술을 적용한 최초의 월 1회 피하 주사 형태의 치료제이다. 이 약제는 C5에 반복적으로 결합 및 억제할 수 있도록 설계되어, 체내에서 장기간 작용하며, 상대적으로 적은 용량으로도 치료 효과를 유지할 수 있는 것이 특징이다. 크로발리맙은 보체 연쇄 반응의 말단인 C5를 표적으로 결합하여 C5a 및 C5b의 생성을 차단함으로써 MAC 형성을 억제하고, 빠르고 지속적인 보체 억제를 유도한다. 특히 혈중에서 FcRn 매개 항체 재활용 기전을 통해 반복적으로 작용할 수 있어, 4주 간격 투여가 가능하다. 기존 치료제는 모두 C5의 α-사슬을 표적으로 하는 반면, 크로발리맙은 C5의 β-사슬에 결합하여 작용한다. 이로 인해 R885H와 같은 특정 C5 유전자 변이 보유 환자에서 기존 치료제에 비해 더 높은 결합력과 억제 효과를 나타낼 수 있어, 기존 치료제에 반응하지 않는 환자군에 대한 새로운 치료 옵션으로 제시된다. 한편, 크로발리맙과 기존 치료제를 병용하거나, 교체 투여 중 두 약제가 동시에 투여되는 경우, 각기 다른 C5 에피토프에 결합하는 항체들 사이에서 약물& 8211;표적& 8211;약물 복합체(drug& 8211;target& 8211;drug complex, DTDC)가 형성될 수 있다. 이 복합체는 면역복합체의 일종으로 간주될 수 있으며, 교체 기간 중 약물의 안전성 및 유효성에 영향을 줄 가능성이 제기된다. 이에 따라, C5 억제제 간 전환 시에는 신중한 임상적 고려와 면밀한 환자 모니터링이 필요하다. 크로발리맙은 자가 투여 가능한 피하주사 기반 PNH 치료제로, 정맥 주사 기반의 기존 치료제와 비교해 환자와 보호자의 치료 부담을 경감시킬 수 있다. 특히, 의료기관 방문의 빈도 감소와 자가 관리 가능성은 장기 치료가 필요한 PNH 환자에게 실질적인 삶의 질 향상을 제공할 수 있다. 결론적으로, 크로발리맙(PiaSky& 9415;)은 C5 억제를 통한 기존 치료제의 보체 억제 전략의 유효성을 유지하면서도, 투여 경로의 간편화, 투여 간격의 연장, 특정 유전자 변이에 대한 대응력 등의 특성을 갖춘 차세대 보체 억제제로 평가된다. 이는 PNH 치료의 편의성과 맞춤화를 동시에 실현하는 전환점을 마련한 약제라 할 수 있다. 참고문헌 1. Robert A. Brodsky “Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria withoutGPI-anchor deficiency” J Clin Invest. 2019;129(12):5074-5076. 2. Peter Hillmen, Regina Horneff, Michael Yeh, Martin Kolev& 160;& 160;and Pascal Deschatelets& 160;“Navigating the Complement Pathway to Optimize PNH Treatment with Pegcetacoplan and Other Currently Approved Complement Inhibitors“ Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 9477. 3. Carmelo Gurnari, Ishani Nautiyal, Simona Pagliuca. “Current Opinions on the Clinical Utility of Ravulizumab for the Treatment of ParoxysmalNocturnal Hemoglobinuria” Therapeutics and Clinical Risk Management 2021:17 1343& 8211;1351. 4. Regina Horneff, Barbara Czech, Michael Yeh andElena Surova. “Three Years On: The Role of Pegcetacoplan in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) since Its Initial Approval” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(16), 8698. 5. Alexander R& 246;th 1, Jun-ichi Nishimura 2, Zsolt Nagy 3, et al, “The complement C5 inhibitor crovalimab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria” Blood. 2020 Jan 24;135(12):912& 8211;920. 6. Melissa A. Colden, Melissa A. Colden, Sushant Kumar, et al “Insights Into the Emergence of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria” Front. Immunol., 2022 Volume 12 & 8211; 2021. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

[데일리팜=황병우 기자] 삼성바이오에피스(대표이사 김경아 사장)는 희귀질환 치료제 에피스클리(프로젝트명 SB12, 성분명 에쿨리주맙)를 마케팅 파트너사인 테바를 통해 미국에 출시했다고 8일 밝혔다. 에피스클리는 솔리리스의 바이오시밀러다. 솔리리스는 미국 알렉시온이 개발한 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 전신성 중증 근무력증(gMG) 등의 희귀질환 치료제다. 의료 현장의 미충족 수요(unmet needs)가 큰 대표적인 초고가 바이오의약품으로, 미국에서 PNH 치료를 위한 1년 투약 금액은 약 52만 달러(원화 약 7.6억원)에 이르는 것으로 알려져 있다. 지난해 글로벌 매출 규모는 약 3.8조원(25억8800만달러)으로, 이 중 미국 매출 규모는 약 2.2조원(15억 2,300만달러)이다. 에피스클리는 오리지널 의약품인 솔리리스 도매가격(WAC, Wholesale Acquisition Cost)의 30% 인하한 가격으로 출시됐으며, 미국에서 비용 절감 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다. 린다 최(Linda Y. MacDonald) 삼성바이오에피스 커머셜 본부장 부사장은 "에피스클리 출시는 미국에서 희귀질환을 앓고 있는 환자들을 위한 치료 옵션을 확대하는 데 중요한 역할을 할 것으로 보인다"며 "앞으로도 품질, 안전성 및 효능이 확인된 합리적인 가격의 바이오의약품을 제공함으로써 지속 가능한 의료 시스템을 위해 노력할 것"이라고 말했다. 또 토마스 레이니(Thomas Rainey) 테바 미국 바이오시밀러 부문장 상무는 "희귀질환을 앓고 있는 환자들에게는 의약품에 대한 접근성이 매우 제한적이다"며 "에피스클리 출시를 통해 희귀질환 환자들의 치료 접근성을 넓히고, 바이오시밀러 포트폴리오를 확대할 것이다"고 전했다. 한편, 삼성바이오에피스는 지난 1월 테바와 에피스클리의 미국 시장 진출을 위한 상업화 파트너십 계약을 체결했으며 유럽과 한국에서 직접 판매 체제를 통해 에피스클리를 의료 현장에 공급하고 있다. 유럽에는 2023년 7월 출시했으며 독일, 이탈리아 바이오시밀러 시장 점유율 1위, 프랑스 최대 구매조합(UniHA) 및 네덜란드 주정부 입찰 수주 등의 성과를 내고 있다. 한국에서는 지난해 4월 기존 오리지널 의약품의 약가 대비 절반 수준으로 제품을 출시했으며, 초고가 바이오의약품의 환자 접근성을 높이고 국가 재정 경감에 기여하기 위해 노력 중이다.

[데일리팜=차지현 기자] 국내 제약바이오 기업의 해외 파트너사들이 세계 최대 제약바이오 투자 행사 2025 JP모건 헬스케어 콘퍼런스(JPM)에서 공동 개발 중인 파이프라인과 구체적인 연구개발(R&D) 로드맵 등을 속속 공개했다. 국내 제약바이오 기업과 해외 파트너사간 돈독한 관계가 이어지고 있다는 평가다. 17일 제약바이오 업계에 따르면 올해 JPM에서 글로벌제약사들이 국내 기업과 협업 현황과 향후 전략 등을 공개했다. JPM은 제약바이오 업계 최대 규모 투자 행사다. 전 세계 주요 제약바이오 기업이 한자리에 모여 투자자를 대상으로 기업의 성과와 비전을 공유하는 자리다. 43회째를 맞는 올해 JPM은 미국 샌프란시스코에서 현지시각 13일 개막했다. 호아킨 두아토 존슨앤드존슨(J&J) 최고경영자(CEO)는 유한양행의 비소세포폐암 치료제를 언급했다. J&J는 지난해 8월 자사의 '리브리반트'와 유한양행의 '렉라자' 병용요법에 대해 미국 식품의약국(FDA) 허가를 획득했다. 리브리반트-렉라자 병용요법은 상피세포성장인자수용체(EGFR) 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 치환 변이가 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 1차 치료제로 허가받았다. 리브리반트-렉라자 병용요법은 유럽과 국내에서도 품목허가를 따냈다. 두아토 CEO는 "리브리반트-렉라자 병용요법이 현재 표준치료법보다 1년 이상 긴 전체생존기간(OS)을 보여줬다"면서 "두 약물 병용요법이 비소세포폐암(NSCLC) 치료 패러다임을 바꿀 수 있다"고 했다. 앞서 지난 7일 J&J는 리브리반트-렉라자 병용요법의 유효성을 평가한 MARIPOSA 3상 연구 OS 탑라인 결과를 공개했다. 회사는 리브리반트-렉라자 병용요법이 현재 표준치료법인 타그리소 대비 OS 중앙값을 1년 이상 연장했다고 설명했다. OS는 환자가 치료를 시작해서 사망하기까지의 전체생존기간을 의미한다. 두아토 CEO는 미국 허가 절차를 밟고 있는 리브리반트 SC제형에 대한 기대감도 드러냈다. J&J 작년 6월 리브리반트 SC제형과 렉라자 병용요법에 대해서도 FDA에 허가를 신청했다. SC제형이 기존 치료제 대비 환자의 편의성을 개선한 만큼, 시장 점유율을 더욱 빠르게 확대할 수 있을 것이라고 내다봤다. 미국 머크(MSD)는 한미약품으로부터 도입한 비만·대사이상 지방간염(MASH) 치료제 후보물질 '에피노페그듀타이드' R&D 로드맵을 공개했다. 에피노페그듀타이드는 글루카곤 유사 펩타이드(GLP-1)와 글루카곤을 동시에 활성화하는 이중 작용제다. 한미약품은 2020년 MSD에 총 계약금 8억6000만달러 규모로 에피노페그듀타이드를 기술수출했다. MSD는 현재 에피노페그듀타이드 임상 2상을 진행 중이다. 에피노페그듀타이드와 대조약물 노보노디스크의 '세마글루타이드', 위약을 비교하는 임상이다. 2023년 오스트리아 빈에서 열린 유럽간학회(EASL) 발표에 따르면 에피노페그듀타이드 임상 2a상 분석 결과 치료 24주 차에서 간지방함량 투약 전 대비 간경직도를 72.7% 줄였다. 같은 기간 42.3% 감소시킨 세마글루타이드를 훨씬 앞선 수치다. 섬유화 악화 없는 지방간 해소, 지방간 악화 없는 섬유화 개선은 FDA가 제시한 NASH 치료제 핵심 평가 지표다. MSD는 홈페이지를 통해 이번 JPM 발표 자료를 공개했는데 주요 데이터 공개 목록에 에피노페그듀타이드를 포함했다. 당초 MSD가 제시한 에피노페그듀타이드 임상 2상 종료 시점은 올해 12월이다. 다국적 제약사 테바 파마슈티컬 인더스트리는 삼성바이오에피스의 희귀질환 치료제 '솔리리스'(성분명 에쿨리주맙) 바이오시밀러 '에피스클리' 관련 신규 파트너십을 공개했다. 테바 측은 "최근 여러 치료 영역에 걸쳐 바이오시밀러 포트폴리오 확장하면서 18개 파이프라인을 구축했다"면서 "이는 원개발사 가치는 600억달러를 초과한다"고 했다. 에피스클리는 삼성바이오에피스가 개발한 첫 혈액학 분야 바이오시밀러다. 삼성바이오에피스는 지난해 7월 PNH와 aHUS를 적응증으로 에피스클리 FDA 품목허가를 받았다. 지난해 11월에는 FDA로부터 gMG 적응증을 추가로 승인받았다. 양사는 최근 에피스클리 미국 상업화 파트너십을 체결했다. 삼성바이오에피스는 에피스클리의 생산과 공급을 담당하고 테바는 미국 내 마케팅과 영업 활동을 맡는 게 골자다. 삼성바이오에피스는 테바를 통해 에피스클리를 미국 시장에 출시할 계획이다. 올해 JPM에는 삼성바이오로직스와 셀트리온을 포함해 브릿지바이오테라퓨틱스, 클래시스, 휴젤, 롯데바이오로직스 등 국내 제약바이오 업체 6곳이 JP모건의 공식 초정을 받았다. 삼성바이오로직스와 셀트리온은 JPM의 핵심인 메인트랙에서 발표를 맡았다. 두 기업은 글락소스미스클라인(GSK), 일라이릴리, 아스트라제네카(AZ) 등 글로벌 빅파마와 나란히 그랜드볼룸에서 메인트랙 발표를 진행했다. 가장 규모가 큰 행사장인 그랜드볼룸에서 메인트랙을 발표하는 기업은 공식 초정을 받은 550여곳 기업 중 27곳뿐이다. 브릿지바이오는 국내 신약개발 바이오텍 가운데 처음으로 메인 세션 발표 업체로 선정됐다. 현재 임상 2상을 진행 중인 특발성 폐섬유증 치료제 후보물질 'BBT-877' 등에 대한 전략을 16일 발표한다. 이외 에이비엘바이오, 온코닉테라퓨틱스, 알테오젠, 리가켐바이오, 디앤디파마텍, 일동제약, ,에스티큐브, 동아에스티, 보령, 디엑스앤브이엑스, 지아이이노베이션, 인벤티지랩, 유빅스테라퓨틱스, JW중외제약 등 50여개 업체가 올해 행사에 참석 중이다.

[데일리팜=차지현 기자] 삼성바이오에피스가 다국적 제약사 테바 파마슈티컬 인더스트리와 희귀질환 치료제 바이오시밀러의 미국 상업화 파트너십을 체결했다. 삼성바이오에피스는 테바를 통해 해당 바이오시밀러를 올 상반기 미국 시장에 출시할 예정이다. 직접 판매에 나섰던 유럽과 달리 미국에서는 파트너사를 활용한 우회 진출 전략을 택했다는 점이 눈에 띈다. 미국 의약품 시장이 민간 보험 중심 복잡한 구조인 데다 직판에 따른 비용 부담 등을 고려한 결정이라는 분석이 나온다. 삼성바이오에피스, 테바와 에피스클리 상업화 파트너십…상반기 미국 출시 13일 바이오 업계에 따르면 삼성바이오에피스는 최근 테바와 희귀질환 치료제 '솔리리스'(성분명 에쿨리주맙) 바이오시밀러 '에피스클리'의 미국 시장 진출을 위한 상업화 파트너십 계약을 체결했다. 솔리리스는 미국 희귀질환 치료제 전문 개발사 알렉시온이 개발한 의약품이다. 2007년 3월 미국 식품의약국(FDA), 같은 해 6월 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 품목허가를 획득했다. 이후 2021년 아스트라제네카가 알렉시온을 인수하면서 솔리리스 판권도 넘겨받았다. 솔리리스 적응증은 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 시신경 척수염 범주 질환(NMOSD) 중증근무력증(gMG) 등 희귀질환이다. 솔리리스는 2023년 전 세계 매출 31억4500만달러(약 4조원)을 기록했다. 이 가운데 미국 시장이 약 2조3000억원, 유럽 시장이 약 1조원 규모로 추산된다. 에피스클리는 삼성바이오에피스가 개발한 첫 혈액학 분야 바이오시밀러다. 삼성바이오에피스는 2023년 5월 PNH를 적응증으로 에피스클리 EC 품목허가를 획득, 같은 해 7월 유럽 시장에 출시했다. 국내에서도 지난해 1월 식품의약품안전처 허가를 받은 뒤 시판 중이다. 미국의 경우 지난해 7월 FDA가 PNH와 aHUS를 적응증으로 에피스클리 품목허가를 승인했다. 지난해 11월에는 FDA로부터 gMG 적응증을 추가로 승인받았다. 이번 계약에 따라 삼성바이오에피스는 테바를 통해 에피스클리를 미국 시장에 출시할 계획이다. 출시 예상 시점은 올 상반기다. 삼성바이오에피스는 에피스클리의 생산과 공급을 담당한다. 테바는 미국 내 마케팅과 영업 활동을 맡을 예정이다. 이번 계약 이후 삼성바이오에피스의 해외 파트너사는 총 4곳으로 늘어난다. 삼성바이오에피스는 현재 해외 시장에서 바이오젠, 오가논, 산도스와 상업화 관련 파트너십을 맺고 있다. 파트너사가 대상 지역 내에서 계약된 제품에 대해 독점적 판매권을 갖고 계약에 따른 마일스톤과 판매 수수료 로열티를 삼성바이오에피스에 지급하는 구조다. 직판 유럽과 달리 미국은 파트너십 활용, 미국 의약품 구조·비용 등 고려 에피스클리는 제품명에 회사 사명이 들어간 유일한 제품이자 삼성바이오에피스의 첫 직판 제품이다. 에피스클리 적응증인 PNH와 aHUS는 희귀질환 중에서도 환자 수가 매우 적은 초희귀질환에 속한다. 삼성바이오에피스는 적은 수의 영업사원으로도 충분히 영업 활동이 가능하다고 판단, 보유 제품 중 처음으로 직판 체제를 구축하기로 했다. 파트너사를 통해 유통하지 않고 직판을 하면 수수료 지출이 줄어 수익성을 높일 수 있다. 해외 진출 시 국내 기업이 협력사에 지불하는 수수료는 평균 매출의 30~40%로 알려진다. 시장 통제력을 강화할 수 있다는 점도 장점이다. 유럽 시장에서 직판 효과는 조금씩 가시화하고 있다. 지난해 3분기 기준 에피스클리는 독일과 이탈리아 지역에서 에쿨리주맙 성분 바이오시밀러 시장 점유율 1위를 차지했다. 프랑스 최대 구매조합(UniHA), 네덜란드 주정부 입찰도 수주했다. 그럼에도 삼성바이오에피스가 미국에서 에피스클리를 직판하지 않기로 결정한 이유는 미국의 복잡한 의약품 구조와 초기 직판에 드는 비용 등을 고려한 결과로 풀이된다. 유럽 의약품 시장은 텐더(입찰) 방식이라 비교적 진입이 쉽다. 반면 미국 의약품 시장은 민간 보험 중심의 복잡한 구조이기 때문에 직판에 나서기 쉽지 않았을 것이라는 분석이다. 초기 직판 체제를 구축하는 데 드는 비용도 부담으로 작용했을 것으로 보인다. 직판 체제는 판매하는 제품이 많을수록 수익성이 증가하는 구조지만 초기에는 현지 법인을 세우고 전문 영업·마케팅 인력을 채용하기 위해 막대한 고정비를 부담해야 한다. 연간 4억 오리지널 대비 저렴한 약가·제품 경쟁력 앞세워 미국 공략 속도 삼성바이오에피스는 에피스클리의 가격 경쟁력과 제품 경쟁력을 앞세워 미국 시장 공략에 속도를 낸다는 목표다. 솔리리스는 연간 약값이 약 4억원에 달하는 초고가 의약품이다. 에피스클리의 국내 약값은 바이알(병)당 251만원으로 책정됐다. 기존 오리지널 의약품 가격 513만원의 절반 수준이다. 이는 지난해 4월부터 새롭게 적용된 솔리리스 약값 360만원에 비해서도 약 30% 낮은 금액이다. 가격 경쟁력으로 오리지널 대비 우위에 서는 동시에 환자 접근성을 확대하겠다는 구상이다. '솔비톨 프리'도 에피스클리의 경쟁력으로 꼽힌다. 솔비톨은 의약품 안정성 제고에 도움을 주는 물질이다. 하지만 하지만 과당이나 설탕 등 과당 전구물질을 소화할 수 없는 과당 불내증 환자에게 거부 반응을 일으킬 우려가 있다. 유럽에서는 과당 불내증 환자에게 솔비톨을 포함한 의약품 투여를 금지하고 있다. 미국은 솔비톨 관련 투여를 금지하는 조항은 없다. 다만 솔비톨이 일부 환자군에 거부 반응을 일으킬 우려가 있는 만큼 의료 현장에서 솔비톨이 없는 제품을 선호할 가능성이 크다는 게 업계 전문가들의 시각이다. 에피스클리의 경쟁 약물인 암젠의 솔리리스 바이오시밀러 '비켐브'에는 솔비톨이 포함돼 있다. 원개발사의 특허 방어 전략은 변수다. 알렉시온은 솔리리스의 투여 편의성을 개선, 8주에 한 번 투여하는 '울토미리스'를 판매 중이다. 솔리리스와 바이오시밀러 제품은 2주마다 정맥주사로 투여하는 방식이다. 이와 관련 삼성바이오에피스 측은 의료 현장에서 여전히 솔리리스 처방 수요가 존재하는 데다 울토미리스가 진입하지 못한 시장도 많은 만큼 시장성이 충분하다고 보고 있다. 삼성바이오에피스 관계자는 "테바는 미국 시장에서 폭 넓은 영업과 마케팅 인프라를 지닌 제네릭·바이오시밀러 업체"라며 "미국 시장에서 상업화 경험과 전문성을 보유하고 있기 때문에 이번 에피스클리 미국 시장 상업화 파트너사로 선정하게 됐다"고 했다. 이어 이 관계자는 "솔리리스 시장 규모는 유럽보다 미국이 훨씬 크다"면서 "유럽 시장에서 에피스클리가 선전을 하고 있기 때문에 앞으로 미국 시장에서 에피스클리 성과가 더욱 기대된다"고 했다.

[데일리팜=차지현 기자] 삼성바이오에피스가 바이오시밀러 제품의 글로벌 시장 진입에 속도를 내고 있다. 올해에만 유럽과 미국에서 2종의 바이오시밀러가 품목허가를 획득했다. 여기에 2개 바이오시밀러가 이르면 연내 허가될 것으로 예상된다. 기존 제품 매출에 더해 마일스톤까지 유입 되면서 외형 확장이 기대된다. 삼성바이오에피스가 바이오시밀러를 통해 기술력과 자금력을 확보한 만큼 신약 사업 진출 여부에 대해서도 시장의 관심이 쏠린다. 미국·유럽서 시밀러 줄줄이 허가, 올해만 미국 3건·유럽 2건 21일 바이오 업계에 따르면 삼성바이오에피스는 지난 19일 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 아일리아 바이오시밀러 '오퓨비즈'의 품목허가를 획득했다. 아일리아는 미국 리제네론이 개발한 습성 연령관련 황반변성 치료제다. 연간 전 세계 매출 규모는 약 12조원에 달한다. 이번 허가로 올해 미국·유럽에서 삼성바이오에피스가 허가받은 바이오시밀러 제품은 총 5개로 늘어났다. 3건은 미국에서, 2건은 유럽에서 각각 품목허가를 받았다. 미국에선 지난 5월 미국 식품의약품국(FDA)으로부터 '오퓨비즈'의 품목허가를 받았다. 유럽보다 허가 시기가 6개월여 앞선다. 6월엔 스텔라라 바이오시밀러 '피즈치바'의 품목허가를 획득했다. 스텔라라는 얀센이 개발한 자가면역질환 치료제다. 전 세계 연 매출은 약 14조원 규모다. 7월엔 솔리리스의 바이오시밀러 '에피스클리'의 미국 품목허가도 획득했다. 에피스클리는 발작성 야간 혈색소뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군의 치료제로 FDA 승인을 받았다. 솔리리스는 미국 알렉시온이 개발한 의약품으로 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 시신경 척수염 범주 질환(NMOSD) 중증근무력증(gMG) 등 희귀질환 치료제 쓰인다. 작년 전 세계 매출 약 4조원을 기록했다. 유럽의 경우 지난 4월 EC로부터 '피즈치바'의 품목허가를 획득했다. 여기에 이번 오퓨비즈까지 올해 유럽 허가 건수는 2건으로 늘었다. 이르면 연내 허가가 예상되는 2개 제품도 있다. 삼성바이오에피스는 지난 17일 유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용 자문위원회(CHMP)로부터 프롤리아 바이오시밀러 '오보덴스'와 엑스지바 바이오시밀러 '엑스브릭'에 대한 품목허가 긍정 의견을 획득했다. CHMP는 의약품에 대한 과학적 평가 결과를 토대로 EMA에 승인 관련 의견을 내는 기관이다. CHMP 승인 권고는 EC 의약품 최종 승인에 결정적인 영향을 미친다. 오보덴스와 엑스브릭은 통상 2~3개월가량 소요되는 EC의 최종 검토를 거쳐 최종 품목허가를 받을 것으로 점쳐진다. 프롤리아와 엑스지바는 암젠이 개발한 바이오 의약품으로 주성분 데노수맙의 용량과 투약 주기를 달리해 개발한 제품이다. 프롤리아는 골다공증치료제로 사용되고 엑스지바는 골전이 환자 등의 골격계 증상 예방과 골거대세포종 치료제로 승인받았다. 프롤리아와 엑스지바의 지난해 매출은 총 8조원 수준이다. 2분기 마일스톤 2000억원 수령…추가 기술료 기대감↑ 삼성바이오에피스가 각국 규제당국으로부터 바이오시밀러의 품목허가를 받는다고 해서 당장 시장에 제품을 출시할 수 있는 건 아니다. 오리지널 의약품의 특허가 만료돼야 출시가 가능한 데다 원개발사들은 더욱 촘촘한 방어 전략을 세우고 있다. 실제 삼성바이오에피스의 엔브렐 바이오시밀러 '베네팔리'는 지난 2019년 FDA 품목허가를 받았지만 원개발사의 특허분쟁으로 2029년까지 미국 판매가 막혀 있다. 아일리아 역시 오리지널 개발사와 바이오시밀러 제조사 간 특허 분쟁 소송이 전 세계적으로 진행 중이다. 일부 제품의 경우 판매 수익을 기대하기까진 다소 시간이 걸릴 수 있다. 다만 글로벌 시장 신규 허가로 유입된 마일스톤은 실적 확대로 이어진다. 삼성바이오에피스는 바이오젠, 오가논, 산도스 등과 파트너십 계약을 맺고 있다. 파트너사가 대상 지역 내에서 계약된 제품에 대해 독점적 판매권을 갖고 계약에 따른 마일스톤과 판매 수수료 로열티를 삼성바이오에피스에 지급하는 구조다. 삼성바이오에피스는 지난 2분기 오퓨비즈의 미국 허가, 스텔라라의 유럽과 미국 허가 마일스톤으로만 총 2000억원을 수령한 것으로 추정된다. 오퓨비즈와 스텔라라의 파트너사는 각각 바이오젠과 산도즈다. 최근 오퓨비즈가 유럽 규제당국 허가를 받으면서 바이오젠으로부터 신규 마일스톤이 유입될 전망이다. 오보덴스·엑스브릭의 경우 아직 파트너사 계약을 맺지 않았다. 향후 파트너 계약을 맺으면 계약금과 마일스톤을 수령할 수 있다. 파트너사를 두지 않고 삼성바이오에피스가 직접판매에 나설 가능성도 있다. 기존 바이오시밀러 제품의 매출이 지속해서 확대하고 있는 데다 신규 바이오시밀러 제품 허가로 마일스톤까지 유입되면서 삼성바이오에피스의 성장세는 가팔라지고 있다. 삼성바이오에피스의 3분기 누적 매출은 1조1403억원으로 전년보다 55.9% 확대됐다. 영업이익은 3631억원으로 전년대비 185.4% 늘었다. 삼성바이오에피스는 3분기만에 지난해 매출 1조203억원과 영업이익 2054억원을 모두 뛰어넘었다. 바이오시밀러를 통해 기술력과 자금력을 갖춘 삼성바이오에피스의 다음 파이프라인 개발에도 관심이 쏠린다. 현재 삼성바이오에피스가 공개한 파이프라인 중 임상을 진행 중인 파이프라인은 키트루다 바이오시밀러 'SB27'이 유일하다. 신약 파이프라인으로 급성췌장염 치료제 후보물질 'SB26'을 보유했지만 2020년 임상 1상 종류 이후 개발을 멈춘 상태다. 삼성바이오에피스는 바이오시밀러 파이프라인 확대하는 동시에 신약개발도 고민하고 있는 걸로 파악된다. 세포·유전자치료제(CGT), 항체-약물 접합체(ADC) 등 여러 모달리티를 저울질 중이다. 삼성바이오에피스는 지난해 말 국내 바이오벤처 인투셀과 ADC 분야 개발 후보물질 검증을 위한 공동연구 계약을 맺으면서 ADC 진출을 본격화했다. 삼성바이오에피스 관계자는 "아직 공개되지 않은 바이오시밀러 파이프라인도 많고 신약개발과 관련해서도 다양한 방면으로 스터디 중"이라고 했다.

[데일리팜=황병우 기자] 시신경척수염 질환에서 영향력을 키우고 있는 울토미리스(라불리주맙)가 적응증을 추가하며 입지를 강화했다. 식품의약품안전처는 지난 11일 C5 보체 억제제 울토미리스의 만 18세 이상 성인 항아쿠아포린-4(AQP-4) 항체 양성인 시신경 척수염 범주질환(이하 NMOSD) 적응증을 추가로 허가했다. NMOSD 적응증 추가는 울토미리스의 치료 효과 및 안전성을 평가하기 위해 실시한 외부 위약 대조, 다기관, 오픈라벨 3상 임상 CHAMPION-NMOSD를 근거로 이뤄졌다. 대조군으로 활용된 위약은 NMOSD가 희귀질환인 점과 울토미리스와 솔리리스가 유사한 치료제인 점을 고려해, 솔리리스의 NMOSD 3상 임상인 PREVENT의 위약군을 활용했다. 연구 결과 73주 간(치료기간 중앙값)의 임상 기간 울토미리스는 재발 판정을 받은 환자가 발생하지 않았으며, 위약 대비 재발 위험은 98.6% 감소한 것으로 나타났다. 2차 평가 지표인 연간 재발률(ARR)과 하우저 보행 지수(HAI) 에서도 유의미한 개선을 확인했다. 임상 동안 울토미리스는 재발로 판정받은 사례가 없어 연간 재발률이 0.000을 기록했다. 하우저 보행 지수 악화를 경험한 환자 비율에서는 울토미리스가 3.4%(58명 중 2명)인데 비해 위약은 23.4%(47명 중 11명)로 보고됐다. 또한 임상에서 확인된 투여 후 중대한 이상사례가 3건 확인됐으며, 이 중 수막구균 감염이 2명 발생했지만 모두 후유증 없이 회복해 치료를 지속했다. 김호진 국립암센터 신경과 교수는 "울토미리스는 NMOSD 환자에서 73.5주간 무재발을 확인했을 뿐만 아니라 투약 간격을 2주에서 8주로 늘려 치료 편의성까지 향상시킨 치료 옵션"이라고 평가했다. 울토미리스는 솔리리스 대비 반감기를 약 4배 연장한 차세대 C5 보체 억제제다. 솔리리스는 2주 간격으로 투여가 필요했지만, 울토미리스는 8주로 투여 간격을 늘려 치료 편의성을 개선했다. 김 교수는 "투약 간격은 단순히 병원 방문 횟수를 줄이는 것을 넘어 보행 및 시각 기능이 좋지 않은 환자들의 체력적인 소모와 병원 방문에 따른 부수적인 비용 절감을 기대할 수 있다"며 "치료 편의성 개선은 치료 부담을 줄여 환자의 삶의 질과 치료 순응도 향상에 도움을 줄 수 있을 것"이라고 설명했다. 이번 적응증 허가로 울토미리스는 ▲발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) ▲비정형 용혈성 요독증후군 ▲전신 중증 근무력증(gMG)을 포함하여 4가지 희귀질환 영역에서 활용할 수 있게 됐다 김철웅 한국아스트라제네카 희귀질환 사업부 전무는 "솔리리스 급여 적용에 이어 울토미리스 적응증 확대를 통해 국내 NMOSD 치료 환경 개선에 기여할 수 있게 되어 기쁘다"며 "더 많은 NMOSD 환자가 재발 걱정을 줄이고 일상을 살아갈 수 있도록 치료 환경 개선을 위해 지속적으로 노력하겠다"고 말했다.