[데일리팜=노병철 기자] 대웅제약이 글로벌 빅파마 수준의 자가면역질환 치료제 R&D 파이프 라인을 확보하며, 204조원에 달하는 관련 시장 선점에 나서 주목된다.대웅제약은 국내 최초 2년 연속으로 신약을 개발한 R&D 명가답게 현재 카이네이즈 저해제를 포함, 서로 다른 분야의 자가면역질환 치료제 관련 프로젝트 3개를 동시 진행하고 있는데, 이는 R&D 규모·연구 인력·투자 비용 등 글로벌 빅파마와 나란히 하는 수준이다.대표적인 관련 후보물질은 DWP213388(브루톤 티로신 키나아제 억제제), DWP212525(난치성 피부 자가면역질환 치료제), 중추신경계 자가면역질환 치료제 등을 들수 있다.현재 대웅제약이 개발 중인 3개의 자가면역질환 치료제는 모두 경구용으로 개발 중인데 대부분의 자가면역질환 치료제가 아프고 번거로운 주사형태로 되어있다면, 대웅제약의 자가면역질환 치료제는 모두 환자 중심으로 개발되고 있다.DWP213388은 면역세포 T세포·B세포 활성화에 관여하는 ITK와 BTK를 선택적으로 억제하는 기전의 약물로 2022년 미국 FDA로부터 임상1상 IND 승인을 획득한 바 있다.이듬해에는 미국 비탈리바이오에 6391억원에 기술 수출을 진행하며, 퍼스트 인 클래스 후보물질로서의 가능성도 인정받았다.DWP212525는 천포창·류마티스관절염·염증성 장질환 등을 적응증을 목표로 하고 있다.DWP212525는 전임상 결과에서 희귀성 자가면역 피부질환인 천포창을 앓고 있는 생쥐에서 우수한 질환 개선율 및 질환 유발인자를 저해하는 효과가 확인됐다.류마티스 관절염에 대해서는 기존 치료제 대비 50분의 1의 낮은 용량에서 우수한 효능을 보인 것은 물론, 뼈가 손상되는 것을 보호하는 추가적인 효과가 나타났다.이 후보물질은 지난해 중순 식약처로부터 임상1상 IND 승인 후 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학적 특성을 평가하고 있다. 현재 대웅제약은 자가면역질환 치료 관련 특허만 6개를 보유 중이다. 모두 카이네이즈 저해에 대한 특허들로 ▲4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐아자바이사이클로 유도체 ▲3-페닐-1H-피라졸로피리딘 유도체 ▲티아졸아민 유도체 ▲아미노-메틸피페리딘 유도체 ▲아미노-플루오로피페리딘 유도체 ▲피롤로트리아진 유도체 등이 있다.한편 대웅제약 계열사 한올바이오파마도 자가면역질환 치료제 개발 분야에서 두각을 나타내고 있다.한올바이오파마가 개발한 FcRn억제제(신생아 Fc 수용체) 바토클리맙은 최근 발표된 임상 3상에서 기존 FcRn억제제 대비 우월한 효능을 입증했다.임상에서 바토클리맙은 주 평가지표인 MG-ADL(중증 근무력증 증상을 점수화 한 것) 점수에서 고용량(680mg)에서 평균 5.6점, 저용량(340mg)에서 평균 4.7점 감소를 나타냈다.경쟁사들의 임상에서 MG-ADL 개선 결과가 3.8~4.7점 수준에 머물렀음을 감안하면 의미 있는 수치다.이번 임상에서 가장 주목해야할 부분은 바로 혈중 자가항체의 감소 수치다. 자가면역의 주된 요인이 IgG 자가항체인 만큼 IgG 감소율은 곧 약물의 치료효과를 가늠하는 핵심 지표로 여겨진다.임상에서 바토클리맙은 고용량에서 동일계열 약물중 가장 높은 효과를, 저용량에서 경쟁사 대비 동등한 효능을 입증했다.

3편: 피하주사 발작성 야간혈색소증 치료제, 피아스키(Crovalimab)'피아스키(PiaSky, pea-UH-sky, 성분명: 크로발리맙, Crovalimab-akkz, 로슈)'는 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 재활용형 단클론항체(recycling monoclonal antibody) 기반 치료제로, 발작성 야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 환자의 치료를 위해 개발되었다. 이 약제는 2024년 2월 중국에서 세계 최초로 승인된 이후, 3월 일본, 6월 미국 FDA, 8월 유럽 EMA에서 '13세 이상(체중 40kg 이상)의 소아 및 성인 PNH 환자'에 승인되었다.발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 후천적 조혈모세포 클론 이상에 의해 발생하는 드문 혈액 질환으로, GPI anchor(앵커) 단백질 결손에 따라 보체조절인자가 부족해지면서 만성 혈관 내 용혈(IVH), 조혈 기능 저하, 혈전증 등이 주요 임상 양상으로 나타난다. 이는 보체계 과활성화에 의해 매개되는 보체-매개 질환(complement-mediated diseases)이다.이에 피아스키는 PNH 치료를 위해 개발되었으며, 선천면역계의 중요한 요소이자 감염에 대한 신체의 1차 방어선인 보체계(complement system)를 차단하도록 설계되었다.국내에서 승인된 C5 억제제로는 '솔리리스(Eculizumab)' 및 '울토미리스(Ravulizumab)'가 있으며, 모두 보체의 말단(C5)을 억제하여 막공격복합체(membrane attack complex, MAC) 형성을 차단함으로써 혈관 내 용혈을 억제한다. 또한 모두 정맥주사(IV infusion)로 투여되며, 각각 2주 간격, 8주 간격으로 유지된다.그리고 '엠파벨리(Pegcetacoplan)'는 C3 억제제로서 C3/C3b를 직접 억제하여 보체 활성의 중심 단계부터 차단함으로써, 혈관 내 및 혈관 외 용혈을 동시에 조절할 수 있다. '파발타(Iptacopan, Factor B 억제제)'와 '보이데야(Danicopan, Factor D 억제제)'는 보체 대체 경로(alternative pathway)의 초기 단계를 선택적으로 억제하는 약제이다.피아시키의 글로벌 승인은 C5 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 한 COMMODORE 2 3상 임상시험 결과를 근거로 이루어졌다. 이 연구에서 피아스키는 4주 간격의 피하주사로 투여되었으며, 주요 평가 지표인 용혈 조절률(LDH ≤ 1.5×ULN 유지) 및 수혈 회피율에 있어 대조군인 기존 치료제 솔리리스와 비열등성(non-inferiority)을 입증하였다. 더불어 안전성 프로파일 또한 양호하여, 자가 투여를 포함한 장기적 치료 전략에서의 유용성을 뒷받침하였다.발작성 야간혈색소뇨증(PNH) 적혈구란 무엇인가?발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 골수부전증후군(bone marrow failure syndromes)의 한 아형으로 분류되는 후천성 클론성 조혈모세포질환(acquired clonal hematopoietic stem cell disorder)이며, 이는 phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class A(PIGA) 유전자에 발생한 기능 상실성 체세포 돌연변이(loss-of-function somatic mutation)에 의해 분자유전학적으로 정의되는 질환이다.이러한 유전적 변이는 glycosylphosphatidylinositol-anchor(GPI-앵커)의 생합성 경로에 결함을 유발하며, 이로 인해 GPI-앵커 단백질이 결핍된 적혈구가 형성된다.건강한 적혈구는 PIGA 유전자 변이를 가진 PNH 적혈구와 분자적 및 세포생물학적 수준에서 근본적인 차이를 나타낸다.정상 적혈구에서는 GPI-앵커가 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 내막에서 여러 단계의 효소 반응을 통해 생합성된다. CD55와 CD57과 같은 GPI-앵커 단백질은 세포질 리보솜에서 번역되며, N-말단에 위치한 신호 서열(signal sequence)의 유도에 따라 소포체 내강으로 이동한다. 이후, 소포체 내강에서는 GPI 트랜스아미다제(transamidase) 복합체에 의해 단백질의 C-말단이 절단되고, 완성된 GPI 앵커가 공유 결합 형태로 단백질에 부착된다. 형성된 GPI-앵커 단백질은 소포체에서 골지체(Golgi apparatus)를 경유하여 세포막으로 수송되며, 최종적으로 세포막의 지질 뗏목(membrane raft) 영역에 선호적으로 삽입되어 생리적 기능을 수행한다. 대표적인 GPI-앵커 단백질로는 CD55(decay-accelerating factor)와 CD59(membrane inhibitor of reactive lysis)가 있으며, 이들 단백질은 보체계 활성 조절에 핵심적인 역할을 한다. CD55는 C3 전환효소의 형성을 저해하고, CD59는 막공격복합체(MAC)의 세포막 삽입을 차단함으로써 보체-매개 용혈(complement-mediated hemolysis)로부터 적혈구를 방어하는 중요한 보호 인자로 작용한다.PIGA-PNH 적혈구는 GPI-앵커 합성 경로의 초기 단계를 담당하는 PIGA 유전자에 발생하는 단일 체세포 돌연변이에 의해 발생하며, 이는 PNH의 가장 전형적이고 흔한 형태이다. 이러한 경우, CD55와 CD59를 포함한 모든 GPI-앵커 단백질이 적혈구 표면에서 결손되며, 특히 보체 대체 경로(alternative pathway)의 비가역적이고 자발적인 활성에 대한 방어가 결여됨으로써, 혈관 내 용혈(intravascular hemolysis, IVH)이 발생하게 된다.또한, 일부 GPI-앵커 단백질은 세포 간 접착, 신호 전달, 면역 조절 등 다양한 생리적 기능에 관여하기 때문에, 이들의 결손은 세포 간 상호작용의 장애, 클론성 면역 회피(clonal immune escape), 혈관 기능 이상 및 혈전 성향 증가(thrombotic diathesis) 등을 일으킨다.PIGT(Phosphatidylinositol Glycan Anchor biosynthesis, class T)-PNH 적혈구는 드물게 발생하는 자가 염증성 표현형(autoinflammatory phenotype)의 PNH로, PIGT 유전자에 발생한 생식세포 돌연변이와 체세포 결실(two-hit)에 의해 발생한다.PIGT 유전자의 기능이 결손된 경우, GPI 앵커 자체는 정상적으로 합성되지만, CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커 단백질이 적혈구 세포막에 부착되지 못하게 되어, 보체 조절 능력을 상실한 적혈구가 생성된다. 이러한 적혈구는 혈관 내 용혈(IVH)을 유발할 수 있으며, 동시에 혈장 내 유리 GPI(free GPI)의 존재로 인해 발열, 발진, 관절통 등의 자가 염증성 자가면역 증상이 동반될 수 있다. 이러한 점에서 PIGT 결손에 의한 PNH는 PIGA 결손에 의한 PNH와 임상적으로 구별된다.PNH에서 보체계 활성화가 어떻게 일어나는가?보체계(Complement system)는 선천면역(intrinsic immunity)의 핵심 구성 요소로서, 병원체에 대한 신속하고 강력한 방어 반응을 유도하는 고도로 통합된 생물학적 방어 체계이다. 그러나 이러한 강력한 면역 반응은 보체계를 활성화시켜 자가세포에 대한 비특이적 손상을 초래하기도 한다. 보체계의 활성화는 세 가지 주요 활성화 경로-고전 경로(classical pathway, CP), 렉틴 경로(lectin pathway, LP), 대체 경로(alternative pathway, AP)-를 통해 유도된다.고전 경로(CP)는 병원체 표면에 결합한 항원-항체 면역복합체(antigen-antibody complex)에 의해 유도된다. 렉틴 경로(LP)는 병원체 표면의 만노오스 잔기(mannose residues) 또는 특이 다당류(polysaccharides)에 결합한 MBL(mannose-binding lectin) 및 MASP(mannan-binding lectin-associated serine protease) 복합체에 의해 활성화된다. 한편, 대체 경로(AP)는 항원 비특이적으로 항상 낮은 수준에서 C3의 자발적 가수분해(spontaneous hydrolysis)가 지속적으로 일어나는 tick-over 기전(기본 활성 유지 기전)에 의해 유도되며, 이는 손상된 세포막 표면에서 선택적으로 보체 반응을 개시한다.일단, 보체계 활성화가 시작되면, 중심 단백질인 C3가 C3 전환효소(C3 convertase)에 의해 C3a와 C3b로 절단되며, 이 과정은 세 가지 경로 모두에서 공통적으로 일어난다.고전 경로(CP) 및 렉틴 경로(LP)에서는 보체 단백질 C4와 C2가 활성화되어 각각 C4b와 C2a로 절단된 후, 이들이 결합하여 C3 전환효소인 C4bC2a 복합체를 형성한다. 이 효소 복합체는 C3를 C3a와 C3b로 분해하여 보체 연쇄 반응(complement cascade)의 중심 단계인 C3 활성화를 유도한다.반면, 대체 경로(AP)에서는 자발적으로 형성된 C3b가 인자 B(Factor B)와 결합하며, 이 복합체는 인자 D(Factor D)에 의해 Bb와 Ba로 절단된다. 그 결과 생성된 C3bBb 복합체는 추가적인 C3 분자의 절단을 통해 새로운 C3b를 지속적으로 생성함으로써, 보체 활성화를 가속화하고 확대하는 증폭 고리(amplification loop)를 형성한다. 이 양성 되먹이 기전(positive feedback mechanism)은 병원체 표면에 대한 보체 침착을 증가시키며, 선천면역 반응의 신속하고 강력한 활성화를 가능하게 한다.따라서, C3a와 C3b는 보체계의 중심 단백질인 C3가 C3 전환효소에 의해 절단되면서 생성되는 두 가지 주요 활성 산물이다. 각각의 역할은 면역 반응에서 매우 다르며 상호 보완적이다.이 중 C3a는 C3 전환효소에 의해 절단된 소단편으로, 대표적인 염증 유발 인자(anaphylatoxin)이다. C3a는 호산구, 호중구, 대식세포 등의 면역 세포에 작용하는 화학주성인자(chemotactic factor)로, 히스타민 분비를 유도하고 혈관 확장 및 혈관 투과성을 증가시킴으로써 염증 반응을 증폭시킨다. 또한, 백혈구의 병변 부위로의 이동을를 촉진하여 선천면역 반응을 활성화한다. 그러나 C3a가 과도하게 생성되거나 조절이 실패할 경우, 알레르기 반응 또는 조직 손상 등의 병리적 염증 상태에 관여한다.다음, C3b는 C3 C3 전환효소에 의해 절단된 대단편으로, 병원체 표면에 결합하여 식작용(phagocytosis)을 유도하는 주요 옵소닌(opsonin)으로 작용한다. 이는 식세포가 병원체를 인식하고 제거하는 데 필수적인 신호를 제공하며, 선천면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 이 외에도 C3b는 보체 연쇄 반응의 말단 효과기 기전인 막공격복합체(MAC) 형성의 초기 단계를 유도한다. 이를 위해 C3b는 C5 전환효소(C4b2aC3b 또는 C3bBbC3b)의 형성에 관여하며, 이후 C5가 분해되어 생성된 C5b는 C6, C7, C8 및 다수의 C9와 순차적으로 결합하여 보체 종말 복합체(terminal complement complex, TCC)를 형성한 후, 막공격복합체(membrane attack complex, MAC)로 완성된다. MAC은 적혈구 세포막에 삽입되어 삼투성 불균형을 유도하고, 세포막에 구멍(pore)을 형성함으로써 세포 용해(lysis)를 초래한다.이러한 보체계의 체계적인 활성화는 PNH 환자에서 병리학적 기전으로 작용한다. 즉, 후천적인 PIGA 유전자 돌연변이는 GPI-앵커의 생합성 결함을 초래하며, 이로 인해 CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커화된 보체 조절 단백질이 적혈구 세포막에서 결손된다.결과적으로, 이들 조절 단백질이 결손된 PNH 적혈구는 조절되지 않은 보체 활성화에 지속적으로 노출되며, 그 결과 보체-매개 혈관 내 용혈(complement-mediated intravascular hemolysis)에 극도로 취약한 상태가 된다.보체-매개 용혈(Complement-mediated hemolysis)이란 무엇인가? 보체-매개 질환(complement-mediated diseases)은 선천면역 체계의 핵심 구성 요소인 보체 시스템의 비정상적인 활성화 또는 조절 장애로 인해 발생하는 질환이다. 이들은 크게 자가면역, 감염, 혈액학적, 신장, 안과 및 희귀질환 영역에 걸쳐 있으며, 치료 표적으로서 점차 중요성이 부각되고 있다. 이 중 보체-매개 용혈complement-mediated hemolysis)은 적혈구 세포막의 구조적 파괴로 인해 세포 내 함유물, 특히 헤모글로빈이 혈장 내로 유리되는 병리적 현상을 의미하며, 발생 위치에 따라 혈관 내 용혈(IVH)과 혈관 외 용혈(EVH)로 분류된다. IVH는 적혈구가 혈관 내에서 직접 파괴되고 EVH는 적혈구가 비장이나 간의 대식세포에 의해 제거된다.혈관 내 용혈(IVH)은 일반적으로 보체 종말 경로(terminal complement pathway)의 활성화에 의해 유도되며, 이는 C5의 절단을 기점으로 C5b–C9로 구성된 막공격복합체(MAC)가 형성되어 적혈구 세포막에 삽입됨으로써 삼투압 불균형 및 세포 용해를 초래한다. PNH 환자에서는 CD55 및 CD59와 같은 GPI-앵커화된 보체 조절 단백질의 결손으로 인해 보체-매개 용혈에 대한 방어 기전이 상실되며, 그 결과 MAC의 삽입에 의한 적혈구의 직접적인 파괴가 진행된다.이러한 IVH가 발생하면, 적혈구 내 헤모글로빈이 혈장으로 방출되며, 방출된 유리 헤모글로빈(free hemoglobin)은 혈류 내 일산화질소(nitric oxide, NO)와 결합하여 NO의 생리적 기능을 저해함으로써 혈관 확장 및 혈소판 활성이 억제된다. 이에 따라, 혈관 수축, 혈소판 활성화, 혈전 생성 등과 같은 병태생리적 변화가 유도된다. 또한, 혈중 자유 헤모글로빈은 신장을 통해 여과되어 소변으로 배출되며, 이 과정에서 신세뇨관 독성을 일으켜 만성 신기능 저하를 초래할 수 있다.혈관 외 용혈(EVH)은 보체계가 불완전하게 억제되거나, 보체 활성화가 상위 단계(C3 수준)에서 지속될 때 발생한다. 보체가 활성화되면 생성된 C3b 및 그 분해 산물이 적혈구 표면에 침착되어 옵소닌으로 작용하며, 이는 비장, 간, 골수의 대식세포에 의해 적혈구가 인식되고 식작용을 유도하는 신호가 된다.EVH는 세포막의 직접적 파괴 없이 식세포에 의한 적혈구 제거로 발생하기 때문에, 혈관 내 유리 헤모글로빈의 유리는 거의 관찰되지 않는다. 대신, 간접 빌리루빈 상승, 망상적혈구 증가, 비장 비대와 같은 간접적인 용혈 지표가 임상적으로 관찰된다. 이는 혈관 손상이나 출혈을 직접 유발하지 않는다는 점에서 IVH와 병태생리적으로 구별된다.보체 억제제에는 어떤 약제들이 있는가?현재 PNH 치료는 보체 활성 경로 내 표적 분자의 선택에 따라 C5 억제제, C3 억제제, 또는 대체 경로(AP) 억제제(예: Factor B 및 Factor D 억제제)로 치료제가 다양화되고 있다. 이러한 치료제의 선택은 환자의 임상 양상, 유전적 배경, 치료 반응성 및 약물 순응도를 종합적으로 고려해야 한다. PNH의 치료는 보체계의 비정상적 활성화를 억제하여 혈관 내 용혈(IVH) 및 혈관 외 용혈(EVH)을 조절하는 데 중점을 둔다. 이에 따라 최근 다양한 표적 보체 억제제들이 개발되었으며, 이들은 작용 기전과 표적 단계에 따라 분류된다.먼저, C5 억제제는 보체 종말경로(terminal pathway) 억제제로 국내에는 에쿨리주맙(Eculizumab, 제품명: 솔리리스 주, SolirisⓇ, 아스트라제네카)과 라불리주맙(Ravulizumab, 제픔명: 울토미리스 주, UltomirisⓇ, 아스트라제네카)이 승인되어 있다.에쿨리주맙은 최초의 C5 억제제로 2007년에 미국 FDA에서 ‘발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)’에 승인되었고, 현재 국내에서는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)를 비롯하여 ‘비정형 용혈성 요독 증후군(atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS)’, ‘중증 근무력증(generalized Myasthenia Gravis, gMG)’, ‘시신경 척수염 범주 질환(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)’ 치료에 승인되어 있다. 또한 바이오시밀러로 에피스클리 주(EpysqliⓇ, 삼성바이오에피스)가 식약처로부터 2024년 1월 솔리리스와 동일한 적응증으로 승인되었다.라불리주맙은 두 번째 C5 억제제로 2018년 미국 FDA에서 ‘발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)’에 승인되었고, 현재 국내에서는 에쿨리주맙과 동일한 적응증으로 승인되어 있다. 라불리주맙의 가장 큰 특징은 기존 에쿨리주맙에 비해 투여 간격이 길다는 점이다. 즉, 약 4배 긴 반감기로 인해 에쿨리주맙은 2주마다 투여해야 하지만, 라불리주맙은 8주마다 투여하면 된다.이들 약제는 모두 보체 C5 단백질의 절단을 차단함으로써 막공격복합체(MAC)의 형성을 억제하고, IVH를 효과적으로 차단할 수 있다. 그러나, 상위 보체 경로, 특히 C3b 침착을 차단하지는 못하므로, 일부 환자에서는 지속적인 C3b 매개 EVH가 남아있을 수 있으며, 이로 인해 빈혈 지속, Coombs 양성 반응, 수혈 필요성 등의 임상 문제가 나타날 수 있다.두 번째, C3 억제제로 페그세타코플란(Pegcetacoplan, 제품명: 엠파벨리 주 EmpaveliⓇ, 한독)이 2021년 미국 FDA와 유럽 EMA 및 2024년 5월 국내에서 ‘성인의 발작성 야간혈색소뇨증(PNH)의 치료’에 승인되었다. 동일 성분의 페그세타코플란(Pegcetacoplan, 제품명: 사이포브레 주 SyfovreⓇ, Apelis)는 2023년 미국 FDA로부터 유리체강 내 주사(intravitreal injection)로 ‘나이 관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)으로 인한 지도모양위축(Geographic Atrophy, GA) 치료제’에 승인된 바 있다.이 약제는 C3 및 C3b를 직접 억제하는 근위 보체(proximal complement) 억제제로, CP, LP, AP 등 모든 보체 활성화 경로에서 C3 전환 이후의 반응을 포괄적으로 차단한다. 이로 인해 IVH와 EVH를 동시에 억제할 수 있다.특히, 기존 C5 억제제 치료에도 빈혈이 지속되는 환자에게 임상적 유용성을 입증하였다. 다만, 보체 전체의 광범위한 억제에 따른 감염 위험성 증가와 투여 주기(주 2회 피하 주사)에 대한 고려가 필요하다.세 번째, 보체 대체 경로(AP)를 선택적으로 차단하는 경구용 억제제로 이프타코판(Iptacopan, 제품명: 파발타 캡슐, FabhaltaⓇ, 노바티스)과 다니코판(Danicopan, 제품명: 보이데야 정, VoydeyaⓇ, 아스트라제네카)이 있다.이들 약제는 AP 중심의 병태생리를 가진 PNH 환자 또는 C5 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자에서 선택적이고 효과적인 보체 조절을 가능하게 하며, 경구 투약 경로와 병용 치료를 통해 치료 접근성 및 환자 편의성을 향상시킬 수 있다.이프타코판은 2023년 미국 FDA, 2024년 5월 유럽 EMA 및 2024년 8월 국내에서 ‘성인의 발작성 야간혈색소뇨증(PNH의 치료’에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 PNH 치료제이며, 인자 B(Factor B)를 표적으로 하는 선택적 대체 경로(AP) 억제제이다.이 약제는 적혈구막에 존재하는 Factor B 및 AP 경로의 C3 전환효소(C3bBb)에 결합하여 그 활성을 저해하고, 더 나아가 AP 경로의 C5 전환효소(C3bC3bBb) 형성까지 차단한다. 결과적으로, 보체 활성화의 증폭 루프를 차단하여 C3b 의존적 EVH와 C5 매개 IVH를 모두 억제하는 기전을 가진다. 이러한 작용 특성으로 인해 기존의 C5 억제제를 대체할 수 있는 차세대 보체 억제제라고 할 수 있다.다니코판은 2024년 미국 FDA, 유럽 EMA 및 국내에서 “성인의 발작성야간 혈색소뇨증(PNH)의 기존에 C5 억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙)를 투여 중인 PNH 환자에서 혈관 외 용혈(EVH) 증상이나 징후가 있는 경우 라불리주맙 혹은 에쿨리주맙에 부가요법”으로 승인받았다.이 약제는 인자 D(Factor D)에 가역적으로 결합하는 선택적 대체 경로(AP) 억제제로, C3 전환효소 형성의 초기 단계를 저해하는 기전을 갖는다. Factor D는 Factor B가 C3b와 결합한 복합체(C3bB)를 활성화하여 Bb와 Ba로 절단하는 세린계 단백질분해효소로, 이는 AP의 C3 전환효소(C3bBb) 형성의 핵심 단계이다. 이 약제는 이 과정에서 Factor D의 활성을 억제함으로써 Bb 형성을 차단하고, 최종적으로 C3bBb 복합체의 생성을 저해한다. 그러나 이프타코판과는 달리, 이 약제는 이미 형성된 C3 전환효소(C3bBb) 및 C5 전환효소(C3bBbC3b)에 직접 작용하지 않으므로 이들 복합체의 활성을 직접 억제하지는 않는다.C5 억제제는 어떤 약제인가?C5 억제제는 보체 연쇄 반응의 말단 용혈 경로를 차단하기 위해 C5에 결합하여 이를 억제하는 보체 기반 치료제이다. 이들 약제는 C5b 생성을 억제하고, 막공격복합체(MAC)의 형성을 차단함으로써, 보체-매개 혈관 내 용혈(IVH)로부터 PNH 적혈구를 보호하는 기전을 갖는다.C5 억제제 치료를 받은 PNH 환자는 임상적 개선이 뚜렷하게 나타난다. 치료 후 IVH의 생화학적 지표인 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 수치가 유의하게 감소하며, 이는 IVH이 효과적으로 억제되었음을 의미한다.PNH 적혈구의 클론 크기는 대체로 증가하는 경향을 보이나, 백혈구 계열의 클론 크기에는 뚜렷한 변화가 관찰되지 않는다. 헤모글로빈 수치는 대부분 정상 하한 이하에서 유지되며, 절대 망상적혈구 수(absolute reticulocyte count, ARC)는 지속적으로 정상 상한치를 초과하는 양상을 보인다. 이는 지속적인 용혈에도 불구하고 골수의 보상 반응이 활발하게 유지되고 있음을 시사한다.이러한 유의한 임상적 이점에도 불구하고, C5 억제제는 본질적인 한계를 지닌다. C5의 억제를 통해 보체 연쇄 반응의 말단 효과기 기전은 차단되지만, 상위 단계인 C3의 활성화는 여전히 조절되지 않은 채 지속된다.PNH 적혈구는 보체 조절 단백질인 CD55 및 CD59의 발현 또한 결핍되어 있어, 세포 표면에 과도한 C3b가 침착된다. 침착된 C3b는 다시 분해되어 C3dg(degradation fragment g) 등의 분절 단백질을 형성하며, 이들 단백질은 CR2(complement receptor 3, 보체 수용체 2) 등과 결합한다. 이로 인해 적혈구는 간과 비장에 분포한 모세망내계(RES)의 식세포에 의해 인식되고 제거된다. 이러한 식세포- 매개 적혈구 제거가 EVH의 원인 된다.지속적인 EVH는 경미한 LDH 상승, 혈중 하플로글로빈의 소실, 총 빌리루빈 상승, ARC 증가, 그리고 정상 이하의 헤모글로빈 농도를 동반한 안정화된 만성 빈혈 등의 생화학적 지표로 나타난다.따라서, C5 억제제는 보체 말단 경로를 효과적으로 차단하여 IVH는 억제하지만, 보체 활성의 상위 경로에서 생성되는 C3b의 침착을 충분히 제어하지 못해 EVH가 발생할 수 있다.크로발리주맙은 에쿨리주맙과 약리학적으로 어떤 차이가 있는가?에쿨리주맙과 크로발리주맙은 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 단클론항체로, 막공격복합체(MAC)의 형성을 억제함으로써 PNH 등 보체 매개 질환의 치료에 사용된다. 두 약제는 동일한 표적을 공유하지만, 결합 부위, 작용 기전, 항체 구조, 체내 약동학적 특성 등에서 중요한 약리학적 차이를 보인다.1. C5 결합 부위 및 유전자 변이에 대한 반응성에쿨리주맙은 C5의 α-사슬에 결합하여 C5 전환효소에 의한 절단(C5a 및 C5b 생성)을 차단함으로써 MAC 형성을 억제한다. 그러나 이 약제는 C5의 특정 유전자 변이(R885H 등)에 대해 결합력이 감소하므로, 일부 환자에서는 충분한 치료 효과를 기대하기 어렵다. 반면, 크로발리주맙은 C5의 β-사슬에 결합함으로써, 야생형뿐만 아니라 C5 변이형에 대해서도 안정적이고 지속적인 억제 효과를 나타낸다.2. 작용 기전의 차이두 약제 모두 C5 절단을 차단하여 MAC 형성을 억제하지만, 크로발리주맙은 형성된 C5b6 복합체의 세포막 침착까지 억제하는 이중 기전을 가진다. 이로 인해 C5 절단 억제뿐만 아니라 잔여 보체 활성으로 인한 조직 손상 가능성까지 추가적으로 제한할 수 있다. 반면, 에쿨리주맙은 이러한 C5b6 억제 기전을 갖고 있지 않다.3. 항체 구조 및 재활용 기술에쿨리주맙은 기존의 인간화 IgG2/4 단클론항체로, 세포 내로 흡수된 이후 리소좀 내에서 분해된다. 그 결과 체내 반감기는 약 11일로 짧으며, 2주 간격의 정맥 주사 투여가 필요하다. 반면, 크로발리주맙은 SMART 기술이 적용된 항체로, pH 의존적 항원 결합 및 FcRn(Fc receptor neonatal) 매개 재활용 메커니즘을 통해 체내에서 효율적으로 재순환된다. 이로 인해 반감기가 연장되며, 동일한 용량으로도 더 오랜 기간 동안 효과를 유지할 수 있다.4. 투여 방식 및 환자 편의성에쿨리주맙은 정맥 주사만 가능하며, 자가 투여가 불가능하여 치료 순응도와 환자 편의성이 낮은 편이다. 반면, 크로발리주맙은 피하 주사로도 투여가 가능하며, 자가 투여 역시 가능하다. 또한, 투여 간격이 4~8주까지 연장 가능하여 장기 치료에서의 환자 부담을 줄일 수 있다.크로발리주맙은 어떤 약제인가?크로발리맙(Crovalimab, 제품명 PiaSky®)은 보체 단백질 C5를 표적으로 하는 인간화 단클론항체로, 약물 설계 단계에서부터 SMART(Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology) 플랫폼이 적용된 차세대 보체 억제제이다. 이 약제는 pH-의존적 항원 결합 특성과 FcRn(neonatal Fc receptor, 신생아 Fc 수용체) 매개 재활용 기전을 활용함으로써, 항체의 반감기를 연장하고 투약 용량 및 빈도를 감소시키는 데 기여한다. 또한, C5 유전자의 특정 변이(R885H 등)로 인해 기존 C5 억제제(예: 에쿨리주맙, 라불리주맙)에 저항성을 보이는 환자군에서도 안정적인 약물 반응성을 유지하는 이점이 보고되었다.크로발리맙의 SMART 기술은 항체가 표적에 결합한 후에도 세포 내 분해되지 않고 재활용될 수 있도록 설계된 항체 공학 기술이다. 이 기술의 핵심 기전은 다음 세 가지로 요약된다.첫째, FcRn는 항체의 Fc 영역에 결합하여, 세포 내 리소좀 분해를 회피하고 항체가 혈류로 다시 방출(recycling)될 수 있도록 한다. 이를 통해 항체의 체내 반감기가 연장되며, 장시간 약리 효과가 유지된다.둘째, pH-의존적 친화력 조절 기능(pH-dependent affinity tuning)은 항체가 엔도솜 내 산성 환경(pH 5.5 이하)에서는 항원(C5)으로부터 이탈하고 FcRn에 결합하며, 혈중 중성 pH에서는 다시 표적에 결합하도록 설계되었다. 이러한 pH 의존적 해리 및 재결합 특성은 반복적인 항원 차단을 가능하게 한다.셋째, 등전점 조절(isoelectric point tuning)을 통해 항체의 산성 환경에서의 용해도 및 표적 결합 특성이 조절되어, 세포 내 효율적인 수송과 재방출이 가능해진다. 이를 통해 항체는 기존 항체 대비 적은 용량으로도 지속적인 약리 효과를 발휘하며, 투여 빈도를 줄일 수 있어 치료 편의성 및 비용 효율성 측면에서 이점을 제공한다.이와 같은 재활용 기반 항체 특성은 C5와의 효율적인 결합 및 세포 내 표적 단백질 제거, FcRn 매개 항체의 재활용, 향상된 약물 지속 시간으로 이어진다. 또한, 크로발리맙은 높은 용해성을 가지고 있으므로 소량으로도 피하 주사가 가능하다.이러한 크로발리맙의 임상 개발은 COMPOSER(1/2상), COMMODORE 1 및 2(3상), COMMODORE 3(중국 내 3상) 임상시험을 통해 진행되었다. 이 중 3상 무작위 배정 비교 임상인 COMMODORE 2 연구는 C5 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 수행되었으며, 이 결과를 바탕으로 미국 FDA 승인을 획득하였다.이 연구에서 크로발리맙은 4주 간격의 피하 주사로 투여되었으며, 질병 조절 효능과 안전성이 기존 치료제인 에쿨리주맙 대비 비열등(non-inferior)한 것으로 입증되었다. 치료 관련 이상반응 발생률 역시 두 치료제 간에 유의한 차이를 보이지 않았다.크로발리맙은 초기 정맥 투여 부하 용량으로 치료를 시작하며, 이후 4주간 주 1회 피하 투여를 통해 부하 용량을 유지한다. 이후에는 환자 교육을 통해 자가 투여가 가능하도록 설계되어 있으며, 4주 간격의 유지 요법은 기존 2주 간격의 정맥 투여 기반 치료에 비해 투약 빈도를 감소시키는 이점을 갖는다.미국 FDA의 허가에 따르면, 크로발리맙은 ‘체중 40kg 이상의 13세 이상 소아 및 성인 PNH 환자’를 적응증으로 승인되었으며, 심각한 수막구균 감염 위험을 줄이기 위한 REMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy) 프로그램 하에 처방 및 조제가 이루어지도록 규정되었다.크로발리주맙의 허가임상은COMMODORE 2 연구는 보체 억제제 치료 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 크로발리맙의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 활성 대조, 공개 라벨, 비열등성 3상 무작위 배정 임상 시험이다.총 204명의 환자가 등록되었으며, 이들은 2:1 비율로 무작위 배정되어 크로발리맙(n=135) 또는 에쿨리주맙(n=69)을 투여받았다. 크로발리맙은 1일차에 정맥 주사로 단회 초기 용량을 투여한 뒤, 2일차부터 22일차까지 총 4회, 주 1회 피하 주사로 투여되었고, 이후 29일차부터는 4주 간격의 피하 주사를 통해 유지요법을 진행하였다.이 연구는 총 24주간의 주요 치료 기간(primary treatment period)으로 구성되었으며, 이후에는 환자에게 크로발리맙 치료를 지속하거나 전환할 수 있는 연장 투여 기간(extension period)이 제공되었다. 대상 환자는 혈중 LDH 수치가 정상 상한값(ULN)의 2배 이상이며, 최근 3개월 이내에 하나 이상의 PNH 관련 증상 또는 징후가 있었던 경우에 한해 포함되었다.무작위 배정은 최근 LDH 수치(≥2×ULN∼≤4× ULN 또는 ≽4×ULN)와 수혈 이력(0회, 1∼6회, 또는 6회 이상)에 따라 층화(stratification)하여 수행되었다.주요 유효성 평가지표는 다음과 같다:수혈 회피(Transfusion avoidance) 환자의 비율: 베이스라인부터 25주차까지 농축 적혈구(pRBC) 수혈 없이 유지된 환자의 비율로 평가되었다. 용혈 조절(Hemolysis control) 도달 환자의 비율: 5주차부터 25주차까지의 기간 동안 평균적으로 LDH 수치가 ULN의 1.5배 이하로 유지된 환자의 비율을 측정하였다. 돌파성 용혈(Breakthrough hemolysis, BTH) 발생 환자의 비율: LDH가 일시적으로 1.5×ULN 이하로 조절되었다가 이후 2×ULN 이상으로 상승하고, 새로운 혹은 악화된 혈관 내 용혈의 증상 또는 징후가 함께 동반된 경우를 BTH로 정의하여 평가하였다. 혈색소 안정화(Stabilized hemoglobin) 환자의 비율: 수혈 없이 베이스라인 대비 혈색소 수치가 ≥2 g/dL 이상 감소하지 않은 환자의 비율로 평가되었다.주요 결과는 다음과 같다:수혈 회피 비율: 크로발리맙 군에서 65.7%, 에쿨리주맙 군에서 68.1%로 나타나 두 군 간 유사한 수준의 수혈 회피율이 관찰되었다. LDH ≤1.5×ULN에 도달한 환자의 비율: 크로발리맙 군에서 79.3%, 에쿨리주맙 군에서 79.0%로 양 군 간 차이가 없었으며, 이는 용혈 조절 측면에서 비열등성을 충족함을 시사한다. 돌파성 용혈 발생률: 크로발리맙 군에서 10.4%, 에쿨리주맙 군에서 14.5%로, 오히려 크로발리맙에서 더 낮은 경향을 보였다. 혈색소 안정화율: 크로발리맙 군에서 63.4%, 에쿨리주맙 군에서 60.9%로 나타나, 혈색소 유지 효과 역시 비슷한 수준으로 평가되었다.크로발리주맙은 어떤 쟁점이 있는가?크로발리맙은 기존의 C5 억제 치료에서 동반되던 여러 제한점을 극복하고자 개발된 차세대 보체 억제제로, SMART 기반 항체 엔지니어링 기술을 적용한 최초의 월 1회 피하 주사 형태의 치료제이다. 이 약제는 C5에 반복적으로 결합 및 억제할 수 있도록 설계되어, 체내에서 장기간 작용하며, 상대적으로 적은 용량으로도 치료 효과를 유지할 수 있는 것이 특징이다.크로발리맙은 보체 연쇄 반응의 말단인 C5를 표적으로 결합하여 C5a 및 C5b의 생성을 차단함으로써 MAC 형성을 억제하고, 빠르고 지속적인 보체 억제를 유도한다. 특히 혈중에서 FcRn 매개 항체 재활용 기전을 통해 반복적으로 작용할 수 있어, 4주 간격 투여가 가능하다.기존 치료제는 모두 C5의 α-사슬을 표적으로 하는 반면, 크로발리맙은 C5의 β-사슬에 결합하여 작용한다. 이로 인해 R885H와 같은 특정 C5 유전자 변이 보유 환자에서 기존 치료제에 비해 더 높은 결합력과 억제 효과를 나타낼 수 있어, 기존 치료제에 반응하지 않는 환자군에 대한 새로운 치료 옵션으로 제시된다.한편, 크로발리맙과 기존 치료제를 병용하거나, 교체 투여 중 두 약제가 동시에 투여되는 경우, 각기 다른 C5 에피토프에 결합하는 항체들 사이에서 약물–표적–약물 복합체(drug–target–drug complex, DTDC)가 형성될 수 있다. 이 복합체는 면역복합체의 일종으로 간주될 수 있으며, 교체 기간 중 약물의 안전성 및 유효성에 영향을 줄 가능성이 제기된다. 이에 따라, C5 억제제 간 전환 시에는 신중한 임상적 고려와 면밀한 환자 모니터링이 필요하다.크로발리맙은 자가 투여 가능한 피하주사 기반 PNH 치료제로, 정맥 주사 기반의 기존 치료제와 비교해 환자와 보호자의 치료 부담을 경감시킬 수 있다. 특히, 의료기관 방문의 빈도 감소와 자가 관리 가능성은 장기 치료가 필요한 PNH 환자에게 실질적인 삶의 질 향상을 제공할 수 있다.결론적으로, 크로발리맙(PiaSkyⓇ)은 C5 억제를 통한 기존 치료제의 보체 억제 전략의 유효성을 유지하면서도, 투여 경로의 간편화, 투여 간격의 연장, 특정 유전자 변이에 대한 대응력 등의 특성을 갖춘 차세대 보체 억제제로 평가된다. 이는 PNH 치료의 편의성과 맞춤화를 동시에 실현하는 전환점을 마련한 약제라 할 수 있다.참고문헌 1. Robert A. Brodsky “Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria withoutGPI-anchor deficiency” J Clin Invest. 2019;129(12):5074-5076. 2. Peter Hillmen, Regina Horneff, Michael Yeh, Martin Kolev  and Pascal Deschatelets “Navigating the Complement Pathway to Optimize PNH Treatment with Pegcetacoplan and Other Currently Approved Complement Inhibitors“ Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 9477. 3. Carmelo Gurnari, Ishani Nautiyal, Simona Pagliuca. “Current Opinions on the Clinical Utility of Ravulizumab for the Treatment of ParoxysmalNocturnal Hemoglobinuria” Therapeutics and Clinical Risk Management 2021:17 1343–1351. 4. Regina Horneff, Barbara Czech, Michael Yeh andElena Surova. “Three Years On: The Role of Pegcetacoplan in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) since Its Initial Approval” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(16), 8698. 5. Alexander Röth 1, Jun-ichi Nishimura 2, Zsolt Nagy 3, et al, “The complement C5 inhibitor crovalimab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria” Blood. 2020 Jan 24;135(12):912–920. 6. Melissa A. Colden, Melissa A. Colden, Sushant Kumar, et al “Insights Into the Emergence of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria” Front. Immunol., 2022 Volume 12 – 2021. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

[데일리팜=노병철 기자] 자가면역질환 치료를 위한 ‘FcRn억제제’ 시장이 큰폭으로 성장하면서 치료의 판이 바뀌고 있다. 그 동안 자가면역질환의 주축은 TNF-α억제제나 면역억제제 등 일부 기전의 약물에 한정되어 왔지만 최근 새로운 면역 기전 기반의 신약들이 등장하며 패러다임이 변화하고 있다.그중에서도 FcRn(신생아 Fc 수용체) 억제제는 자가항체를 선택적으로 줄이는 작용 기전으로 주목받고 있다. IgG 항체의 재활용을 차단해 자가면역 반응의 근본 원인을 제어하는 방식으로, 기존 약물 대비 정밀성과 확장성이 높다는 평가를 받고 있다.한올바이오파마는 FcRn억제제 시장에서 주목받는 국내 제약사는 한곳이다. 한올바이오파마가 개발 중인FcRn억제제 HL161(바토클리맙)과 HL161ANS(IMVT-1402)는 주요 임상에서 성과를 내며 주목받고 있다. 경쟁사 대비 차별점을 바탕으로 ‘계열 내 최고’, ‘계열 내 최초’ 가능성도 점쳐진다.바토클리맙, 중증근무력증 환자 대상 IgG 감소율 최대 74%…FcRn억제제 대비 우위한올바이오파마가 개발한 FcRn억제제 바토클리맙은 최근 발표된 임상 3상에서 기존 FcRn억제제 대비 우월한 효능을 입증했다. 임상에서 바토클리맙은 주 평가지표인 MG-ADL(중증 근무력증 증상을 점수화 한 것) 점수에서 고용량(680mg)에서 평균 5.6점, 저용량(340mg)에서 평균 4.7점 감소를 나타냈다. 경쟁사들의 임상에서 MG-ADL 개선 결과가 3.8~4.7점 수준에 머물렀음을 감안하면 의미 있는 수치다.이번 임상에서 가장 주목해야할 부분은 바로 혈중 자가항체의 감소 수치다. 자가면역의 주된 요인이 IgG 자가항체인 만큼 IgG 감소율은 곧 약물의 치료효과를 가늠하는 핵심 지표로 여겨진다. 임상에서 바토클리맙은 고용량에서 동일계열 약물중 가장 높은 효과를, 저용량에서 경쟁사 대비 동등한 효능을 입증했다.자세히 살펴보면 고용량에서 IgG 평균 감소율 역시 74%로 시장 선두주자인 아르젠엑스의 비브가르트(정맥주사제형)의 61%, 존슨앤존슨 니포칼리맙의 69% 대비 높았다.바토클리맙은 증상 완화뿐 아니라 치료의 지속성 측면에서도 뚜렷한 효과를 보였다. 고용량 투여군의 42%는 12주 차에 ‘거의 무증상’ 상태(MSE)에 도달했으며, 이 중 75%는 6주 차 이전에 도달해 6주 이상 반응을 유지한 ‘지속 반응(Durable MSE)’으로 분류됐다. 위약군에서의 MSE 비율은 7%, 6주 이상 치료 효과를 유지한 환자는 없는 것으로 나타났다.MSE 산정 기준 역시 더 엄격했다. 경쟁 약물들은 임상 기간 중 일시적인 반응도 개선으로 간주한 반면, 바토클리맙은 12주 차 기준으로 MG-ADL 점수가 0~1점일 때만 반응으로 인정해 보다 보수적인 기준을 적용했다.한올바이오파마 대전 생산기지 전경(조감도).HL161ANS, 바토클리맙 임상 결과 힘입어 차세대 FcRn 치료제 기대이러한 임상적 성과는 후속 파이프라인 HL161ANS의 가능성을 한층 부각시키고 있다. HL161ANS는 IgG 감소 효과 면에서 바토클리맙과 유사한 수준을 유지하면서도, 콜레스테롤 및 알부민 수치에 대한 영향이 적은 것이 특징이다. 이는 장기적으로 고용량 치료가 필요한 만성 자가면역질환에서 전략적 우위를 점할 수 있는 요인이다.실제로 류마티스 관절염(RA) 등 일부 자가면역질환에서는 FcRn 억제제의 ‘용량 의존성’ 특성이 강조되고 있다. 용량 의존성이란 약물의 투여 용량이 증가할수록 혈중 IgG 농도의 감소폭이 커지고, 이에 따라 임상 증상의 개선 효과도 뚜렷해지는 경향을 의미한다.일례로 경쟁 물질인 니포칼리맙은 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상 2상에서 IgG 감소와 증상 개선의 연관성은 확인했지만, 통계적 유의성은 확보하지 못했다.이후 안전성 등의 이유로고용량 임상은 진행되지 않고 있는 상황이다.반면 HL161ANS는 고용량에서도 안정적인 약물학적 프로파일을 확보한 만큼, 향후 다양한 질환에 전략적으로 활용될 수 있을것으로 점쳐지고 있다. 2ml의 적은 용량으로 수초 내 투약이 가능하고, 버튼 하나만으로 비전문가도 쉽게 투약이 가능한 자동주사제(오토인젝터)로 개발 되고 있어 환자 편의성도 높다.경쟁사가 진입하지 못한 영역을 선점할 수 있는 기회도 여전히 존재한다. 현재 HL161ANS로 타깃하고 있는 그레이브스병(GD)의 경우 바토클리맙 임상 2상에서 유효성을 확인한 후 별도의 용량탐색과정(dose-finding) 없이 HL161ANS로 등록임상에 진입했다. 임상에서 유의미한 결과를 확보한다면, 계열 내 최초 치료제로 시장을 선점할 수 있는 여지도 있다.한올바이오파마 관계자는 "HL161과 HL161ANS는 효능과 약물 설계, 편의성 측면에서 모두 차별화된 경쟁력이 기대되는 파이프라인"이라며 "FcRn억제제 시장이 빠르게 성장하는 상황에서 두 파이프라인이 자 가면역질환 분야의 획기적인 치료 옵션으로 자리매김 할 수 있도록 연구개발에 최선을 다 하겠다"고 말했다.

[데일리팜=이정환 기자] 보건당국이 건강보험급여를 이미 적용하고 있는 항암요법에 다른 항암제를 추가·병용하더라도 기존 항암요법은 원래 환자에게 적용하고 있는 본인부담금을 적용하기로 했다.베링거인겔하임의 특발성폐섬유화, 간지성폐질환 치료제 오페브(성분명 닌테다닙)은 급여기준이 신설되고 아리셉트정·도네리온패취 등 도네페질 경구제·패치제는 급여기준이 바뀐다.맙테라주 등 리툭시맙주사제와 반코마이신, 포팀주 등 세프타지딤, 싸이메빈정주 등 간시클로버 주사제도 급여기준이 변경된다.17일 보건복지부는 17일 이같은 내용의 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)' 일부개정고시안을 행정예고했다.내달(5월) 1일 시행이 목표로, 오는 21일까지 의견수렴 절차를 밟는다.종전에는 건보급여를 적용하고 있는 항암요법에 급여가 적용되지 않는 약제를 추가하면 기존 급여를 인정했던 항암제까지 비급여로 바뀌어 환자 부담이 커졌었다.개정안은 이미 급여를 획득한 항암제에 비급여 항암제를 추가해도 급여 항암제의 환자 본인부담금은 변동없이 유지된다.구체적으로 '요양급여로 인정되고 있는 항암요법과 타 항암제를 병용하는 경우, 기존 항암요법에는 기존의 본인부담을 적용하도록 한다'는 문구를 신설했다.오페브는 식품의약품안전처로부터 허가 받은 적응증 중 진행성 표현형을 나타내는 만성 섬유성 간질성 폐질환에 대한 신규 급여를 획득했다.투여대상은 고해상 흉부전산화단층촬영(HRCT)으로 확인된 만성 섬유성 간질성 폐질환 환자로, 특발성폐섬유증은 제외한다.급여 기준은 ▲Predicted forced vital capacity(FVC) 45% 이상이고 ▲Predicted carbon monoxide diffusing capacity(DLco) 30% 이상이고 80% 미만으로 ▲기존치료(스테로이드, 면역억제제)에도 불구하고 최근 24개월 이내에 'relative decline in predicted FVC(%)가 10% 이상'이거나, 'relative decline in predicted FVC(%)가 5% 이상 10% 미만이면서 호흡기 증상의 악화'가 있거나, 'relative decline in predicted FVC(%)가 5% 이상 10% 미만10% 이면서 HRCT에서의 섬유화가 진행된' 경우다.치료 시작 후 12개월마다 평가(HRCT 및 폐기능검사)를 실시해야 하며, 반응평가 결과 질병 진행(12개월 이내 Predicted FVC가 10% 이상 감소하면서 HRCT 악화 소견)이 확인되는 경우 투여를 중단한다.도네페질 제제 급여기준은 3mg 경구제의 투여용량과 기간을 보다 명확하게 제시했다.3mg 경구제의 투여 기준에는 ▲소화기계 이상반응 감소 목적으로 필요 시 초기 용량을 1일 1회 3mg으로 시작할 수 있으나 1~2주를 초과해 사용하지 않는 것을 원칙으로 하며 ▲저체중(BMI 18.5kg/m2 미만)인 85세 이상 여성 환자에서 1일 1회 3mg 지속 투여가 필요한 경우 평가방법에 따라 재평가해 계속 투여 여부를 결정하도록 했다.또한 이 기준을 충족해 1일 1회 3mg로 투여를 시작한 후 6~8주를 초과해 사용이 필요한 경우에는 투여소견서를 제출해야 한다.리툭시맙 주사제는 중증근무력증에 대한 급여기준을 추가, 급여 범위를 확대했다.투여 대상은 1개 이상의 기존치료(코르티코스테로이드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스 등)에 불응성이거나 심각한 부작용 등으로 해당 약제를 투여할 수 없는 MuSK 항체 양성 환자이면서 ▲중등 또는 심한 중증근무력증(MGFA Ⅱa 이상) 또는 ▲최근 1년 이내에 근무력증 위기가 2회 이상 발생한 경우로 설정했다.투여 방법은 375mg/m2 용량으로 1주마다 4회 투여 또는 1g으로 2주마다 2회 투여 시 급여를 인정하며, 이후 재발 시 재투여를 허용했다.반코마이신과 세프타지딤은 허가 사항을 초과해 성인의 세균성 안내염에 대한 급여 기준을 추가, 급여 범위를 확대했다.이 가운데 반코마이신은 유리체강 내 주사로 1mg/0.1ml을 임상 소견(염증 및 감염 조절 상태)에 따라 3일 이상 간격으로 투여 시, 세프타지딤은 유리체강 내 주사로 2mg/0.1ml 또는 2.25mg/0.1ml를 임상 소견에 따라 2일 이상 간격으로 투여 시 급여를 인정하며, 임상 소견에 따라 각 약제간 병용 투여가 필요한 경우에는 각 역제의 급여기준에 따르도록 했다.간시클로버는 허가사항을 초과해 급성망막괴사증후군(ARN) 또는 거대세포바이러스 망막염(CMVR)에 대한 급여 기준을 신설, 급여 범위를 확대했다.투여 대상은 ▲전신 항바이러스제제 투여에 반응이 없거나 부작용 등으로 투여할 수 없는 경우 또는 ▲망막병변의 진행이 빠르고 시력을 위협하는 경우로, 유리체강 내 주사로 2mg/0.1ml을 투약하며, 1주 1~3회 투여 후 환자 상태에 따라 감량할 수 있게 했다.

에피스클리 제품사진 [데일리팜=황병우 기자] 삼성바이오에피스(대표이사 김경아 사장)는 희귀질환 치료제 에피스클리(프로젝트명 SB12, 성분명 에쿨리주맙)를 마케팅 파트너사인 테바를 통해 미국에 출시했다고 8일 밝혔다.에피스클리는 솔리리스의 바이오시밀러다. 솔리리스는 미국 알렉시온이 개발한 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 전신성 중증 근무력증(gMG) 등의 희귀질환 치료제다.의료 현장의 미충족 수요(unmet needs)가 큰 대표적인 초고가 바이오의약품으로, 미국에서 PNH 치료를 위한 1년 투약 금액은 약 52만 달러(원화 약 7.6억원)에 이르는 것으로 알려져 있다.지난해 글로벌 매출 규모는 약 3.8조원(25억8800만달러)으로, 이 중 미국 매출 규모는 약 2.2조원(15억 2,300만달러)이다.에피스클리는 오리지널 의약품인 솔리리스 도매가격(WAC, Wholesale Acquisition Cost)의 30% 인하한 가격으로 출시됐으며, 미국에서 비용 절감 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다.린다 최(Linda Y. MacDonald) 삼성바이오에피스 커머셜 본부장 부사장은 "에피스클리 출시는 미국에서 희귀질환을 앓고 있는 환자들을 위한 치료 옵션을 확대하는 데 중요한 역할을 할 것으로 보인다"며 "앞으로도 품질, 안전성 및 효능이 확인된 합리적인 가격의 바이오의약품을 제공함으로써 지속 가능한 의료 시스템을 위해 노력할 것"이라고 말했다.또 토마스 레이니(Thomas Rainey) 테바 미국 바이오시밀러 부문장 상무는 "희귀질환을 앓고 있는 환자들에게는 의약품에 대한 접근성이 매우 제한적이다"며 "에피스클리 출시를 통해 희귀질환 환자들의 치료 접근성을 넓히고, 바이오시밀러 포트폴리오를 확대할 것이다"고 전했다.한편, 삼성바이오에피스는 지난 1월 테바와 에피스클리의 미국 시장 진출을 위한 상업화 파트너십 계약을 체결했으며 유럽과 한국에서 직접 판매 체제를 통해 에피스클리를 의료 현장에 공급하고 있다.유럽에는 2023년 7월 출시했으며 독일, 이탈리아 바이오시밀러 시장 점유율 1위, 프랑스 최대 구매조합(UniHA) 및 네덜란드 주정부 입찰 수주 등의 성과를 내고 있다.한국에서는 지난해 4월 기존 오리지널 의약품의 약가 대비 절반 수준으로 제품을 출시했으며, 초고가 바이오의약품의 환자 접근성을 높이고 국가 재정 경감에 기여하기 위해 노력 중이다.

[데일리팜=강혜경 기자] 숙명여자대학교 약학대학 동문회(회장 김미경)가 신년하례식을 8일 강남 소재 파크루안에서 진행했다.김미경 회장은 "여러 동문들 덕분에 지난 동문재회의날을 비롯한 모든 행사를 잘 마무리할 수 있었다"며 "올해도 동문들의 응원에 힘을 얻고 앞으로 남은 임기도 최선을 다하겠다"고 말했다. 전라옥 학장을 대신해 참석한 방준석 학부장은 "동문들의 지지와 응원에 숙명여대 약대가 발전하고 있다"며 관심을 당부했다. 배규운 교수는 학교의 발전을 위해 창업한 애니머스큐어에서 개발한 근무력증 특허물질 건강기능식품 M-Qure Plus 액상 마그네슘을 소개했다.이날 자문위원과 기대표들은 새해 인사와 덕담을 나눴다. 또 대한약사회장에 당선된 권영희 동문이 참석해 감사 인사를 전했다.한편 이날 하례식에는 김연수·김예자·이진희·김옥희·김진선·유영미·허인영 자문위원, 김안근 은사, 방준석 학부장, 배규운 교수 등을 비롯해 각 기대표·임원 등 40여명이 참석했다.

[데일리팜=이혜경 기자] 식품의약품안전처(처장 오유경)는 항아세틸콜린 수용체 항체 양성인 전신 중증근무력증 성인 환자의 치료에 사용하는 희귀의약품 '비브가트주(에프가티지모드알파)'를 20일 허가했다고 밝혔다.전신 중증근무력증은 신경 근육 접합부 성분을 표적으로 하는 자가항체 IgG(Immunoglobulin G, 병원성 면역글로불린 G)로 인해 신경근 신호 전달 감소, 전신 근력 약화 증상이 나타나는 자가면역질환이다.비브가트주는 신생아 Fc 수용체(FcRn)*에 자가항체 IgG가 결합하는 것을 막아 자가항체의 분해를 촉진함으로써, 자가항체로 매개된 중증근무력증 환자에서 치료 효과를 나타낸다.신생아 Fc 수용체(FcRn, neonatal Fc Receptor)는 체내 항체 IgG 항상성에 특이적이며, IgG가 리소좀에 의해 분해되지 않도록 하는 역할을 한다.이 약은 FcRn에 결합하는 새로운 기전의 치료제로서 국내 처음으로 허가됐으며, 이번 허가를 통해 성인 중증근무력증 환자의 치료제 선택 폭이 넓어질 것으로 기대된다.참고로 식약처는 해당 약을 '글로벌 혁신제품 신속심사 지원체계(GIFT)' 제22호 제품으로 지정(2023년 11월)하고 신속하게 심사하여 국내 중증 근무력증 환자의 치료현장에 빠르게 도입될 수 있도록 노력했다고 밝혔다.식약처는 "앞으로도 규제과학 전문성을 기반으로 희귀질환 환자에게 새로운 치료제가 신속하게 공급돼 치료 기회가 확대될 수 있도록 최선을 다할 예정"이라고 했다.

삼성바이오에피스 본사 전경 [데일리팜=차지현 기자] 삼성바이오에피스는 다국적 제약사 테바 파마슈티컬 인더스트리와 희귀질환 치료제 '솔리리스'(성분명 에쿨리주맙) 바이오시밀러 '에피스클리'의 미국 시장 진출을 위한 상업화 파트너십 계약을 체결했다고 12일 밝혔다.에피스클리는 삼성바이오에피스가 개발한 첫 혈액학 분야 바이오시밀러다. 솔리리스는 미국 희귀질환 치료제 전문 개발사 알렉시온이 개발한 의약품이다. 야간 혈색소뇨증(PNH), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 등 난치성 희귀질환에 쓰인다. 2023년 글로벌 매출이 약 5조원에 달하는 초고가 의약품이다.삼성바이오에피스는 지난해 7월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 PNH, aHUS를 적응증으로 에피스클리 품목허가를 획득했다. 지난해 11월에는 FDA 추가 승인을 통해 전신성 중증 근무력증(gM)으로 적응증을 확대했다.이번 계약에 따라 삼성바이오에피스는 테바를 통해 에피스클리를 미국 시장에 출시할 계획이다. 출시 예정 시점은 올 상반기다. 삼성바이오에피스는 에피스클리의 생산과 공급을 담당한다. 테바는 미국 내 마케팅과 영업 활동을 맡을 예정이다.김경아 삼성바이오에피스 사장은 "에피스클리는 초고가 바이오의약품에 대한 접근성을 확대함으로써 바이오시밀러 개발의 본질적 의미를 가장 잘 실현할 수 있는 의약품"이라면서 "앞으로 테바와 긴밀한 협력을 통해 미국 내 희귀질환 환자의 삶을 개선하는 데 전념할 것"이라고 했다.크리스 폭스 테바 미국 커머셜 담당 부사장은 "환자 접근성 확대에 기여하는 삼성바이오에피스와 파트너십을 맺어 기쁘다"며 "삼성바이오에피스와 협력 이후 당사가 가진 상업적 역량을 활용해 치료 접근성을 확대하기 위해 노력하겠다"고 했다.

[데일리팜=황병우 기자] 시신경척수염 질환에서 영향력을 키우고 있는 울토미리스(라불리주맙)가 적응증을 추가하며 입지를 강화했다.울토미리스 제품사식품의약품안전처는 지난 11일 C5 보체 억제제 울토미리스의 만 18세 이상 성인 항아쿠아포린-4(AQP-4) 항체 양성인 시신경 척수염 범주질환(이하 NMOSD) 적응증을 추가로 허가했다.NMOSD 적응증 추가는 울토미리스의 치료 효과 및 안전성을 평가하기 위해 실시한 외부 위약 대조, 다기관, 오픈라벨 3상 임상 CHAMPION-NMOSD를 근거로 이뤄졌다.대조군으로 활용된 위약은 NMOSD가 희귀질환인 점과 울토미리스와 솔리리스가 유사한 치료제인 점을 고려해, 솔리리스의 NMOSD 3상 임상인 PREVENT의 위약군을 활용했다.연구 결과 73주 간(치료기간 중앙값)의 임상 기간 울토미리스는 재발 판정을 받은 환자가 발생하지 않았으며, 위약 대비 재발 위험은 98.6% 감소한 것으로 나타났다.2차 평가 지표인 연간 재발률(ARR)과 하우저 보행 지수(HAI) 에서도 유의미한 개선을 확인했다. 임상 동안 울토미리스는 재발로 판정받은 사례가 없어 연간 재발률이 0.000을 기록했다.하우저 보행 지수 악화를 경험한 환자 비율에서는 울토미리스가 3.4%(58명 중 2명)인데 비해 위약은 23.4%(47명 중 11명)로 보고됐다.또한 임상에서 확인된 투여 후 중대한 이상사례가 3건 확인됐으며, 이 중 수막구균 감염이 2명 발생했지만 모두 후유증 없이 회복해 치료를 지속했다.김호진 국립암센터 신경과 교수는 "울토미리스는 NMOSD 환자에서 73.5주간 무재발을 확인했을 뿐만 아니라 투약 간격을 2주에서 8주로 늘려 치료 편의성까지 향상시킨 치료 옵션"이라고 평가했다.울토미리스는 솔리리스 대비 반감기를 약 4배 연장한 차세대 C5 보체 억제제다. 솔리리스는 2주 간격으로 투여가 필요했지만, 울토미리스는 8주로 투여 간격을 늘려 치료 편의성을 개선했다.김 교수는 "투약 간격은 단순히 병원 방문 횟수를 줄이는 것을 넘어 보행 및 시각 기능이 좋지 않은 환자들의 체력적인 소모와 병원 방문에 따른 부수적인 비용 절감을 기대할 수 있다"며 "치료 편의성 개선은 치료 부담을 줄여 환자의 삶의 질과 치료 순응도 향상에 도움을 줄 수 있을 것"이라고 설명했다.이번 적응증 허가로 울토미리스는 ▲발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) ▲비정형 용혈성 요독증후군 ▲전신 중증 근무력증(gMG)을 포함하여 4가지 희귀질환 영역에서 활용할 수 있게 됐다김철웅 한국아스트라제네카 희귀질환 사업부 전무는 "솔리리스 급여 적용에 이어 울토미리스 적응증 확대를 통해 국내 NMOSD 치료 환경 개선에 기여할 수 있게 되어 기쁘다"며 "더 많은 NMOSD 환자가 재발 걱정을 줄이고 일상을 살아갈 수 있도록 치료 환경 개선을 위해 지속적으로 노력하겠다"고 말했다.

[데일리팜=김진구 기자] 한독이 글로벌 제약사와의 연대를 강화하고 있다.작년 말 네덜란드 제약사 아르젠엑스와 스웨덴계 글로벌 제약사 소비(Sobi)로부터 희귀질환 치료제 3종을 연이어 도입한 데 이어, 연초엔 사노피와 공동 개발한 고혈압 복합제를 국내 발매했다.지난 24일엔 인도계 글로벌 제약사 바이오콘과 GLP-1 유사체 계열 당뇨·비만 치료제 리라글루티드의 도입 계약을 체결했다.일련의 행보를 통해 한독은 특허 만료와 판권 회수 등으로 발생한 기존의 핵심 파이프라인 공백을 메운다는 계획이다.인도 제약사 바이오콘과 삭센다 동일성분 제품 도입 계약25일 제약업계에 따르면 한독은 인도계 글로벌 제약사 바이오콘과 리라글루티드 도입 계약을 체결했다.이 약물은 노보노디스크의 당뇨·비만 치료제 빅토자·삭센다와 동일 성분이다. 한독에 따르면 아직 글로벌 시장에 발매되진 않았으나, 최근 영국 의약품규제청(MHRA)로부터 허가 승인을 받았다. 글로벌 제품명도 아직은 결정되지 않았다.한독은 인도 제약사 바이오콘과 비만약 삭센다의 동일성분 리라글루티드를 도입키로 계약을 체결했다. 국내 상용화 시점은 2025년 이후로 전망된다. 삭센다와 빅토자 등의 주요 특허가 2025년까지 잇달아 만료되기 때문이다. 삭센다는 2건의 특허로 보호된다. 각각 올해 11월과 내년 11월에 차례로 만료된다. 빅토자의 경우 4건의 특허가 등재됐는데, 이 가운데 1건은 이미 만료됐다. 나머지 특허는 2024년 6월, 2025년 11월, 2037년 3월 각각 만료된다.다만 2037년 만료되는 특허는 심혈관 질환에서의 리라글루티드의 효과를 내용으로 하고 있다. 한독 입장에선 2025년 이후 리라글루티드를 발매하되, 심혈관 질환 치료 목적으로 판매하지 않으면 특허 침해 소지가 없는 셈이다.아직 위고비와 마운자로 등 GLP-1 계열 비만 신약이 국내 정식 발매되지 않았지만, 삭센다의 경우 기존의 비만치료제 시장을 사실상 독점하고 있었다는 점에서 동일 성분 후발의약품에 대한 업계의 기대가 크다. 의약품 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 삭센다의 지난해 매출은 668억원으로, 전년대비 13% 증가했다.시장의 반응도 긍정적이다. 지난 24일 한독의 주가는 전일대비 23.3% 상승한 1만7010원에 거래를 마쳤다. 최근 1년 간 가장 높은 수준으로, 제약업계에선 한독의 GLP-1 비만·당뇨 치료제 도입 계획 발표가 호재로 작용했다는 분석을 내놓는다.희귀약 3종 잇달아 도입…사노피와 고혈압복합제 공동 개발한독의 글로벌 제약사와의 협력은 지난해 하반기 본격화했다. 한독은 작년 9월 네덜란드 제약사 아르젠엑스와 근무력증 치료제 비브가르트의 국내 독점 유통 계약을 체결했다. 비브가르트는 최초의 SC제형 근무력증 치료제로 미 식품의약국(FDA) 허가를 받은 제품이다.작년 10월엔 스웨덴계 글로벌 제약사 소비(Sobi)와 전략적 파트너십 계약을 체결하고 엠파벨리와 도프텔렛 등 희귀질환 치료제 2종을 도입했다.엠파벨리는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 성인 환자를 타깃으로 한 약물이다. 미국·유럽·호주·일본에서 허가를 받았다. 도프텔렛은 면역성 혈소판 감소증(ITP) 성인 환자의 치료가 적응증이다.한독은 작년 말 비브가르트, 엠파벨리, 도프텔렛 등 희귀약 3종을 국내 도입했다. 올해 2월엔 사노피와 공동 개발한 고혈압 복합제 ‘아프로바스크’를 국내 발매했다. 이르베사르탄과 암로디핀 조합의 복합제로는 국내 최초로 허가받은 약물이다.한독은 사노피와 2019년 10월 고혈압 복합제 국내 개발·제조·허가 라이선스 계약을 체결했다. 지난해 11월엔 식약처 품목허가를 받았다. 사노피는 원개발사로 개발·판매 권리를 보유하고 있고, 한독은 국내 생산을 담당하며 사노피와 아프로바스크를 공동 프로모션한다.특허만료 '테넬리아'·판권 회수 '솔리리스' 공백 메울까한독은 글로벌 제약사와의 협력을 확대하면서 기존 주요 제품의 공백을 메운다는 계획이다.한독은 기존에 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 테넬리아·테넬리아엠, 희귀질환 치료제 솔리리스·울토미리스를 핵심 파이프라인으로 보유하고 있었다.그러나 2022년 10월엔 테넬리아의 물질특허가 만료됐다. 이후 테넬리아 제네릭이 대거 발매됐다. 작년 2월엔 한국아스트라제네카가 솔리리스·울토미리스의 판권을 회수했다. 두 약물은 한독이 알렉시온으로부터 국내 도입했으나, 원개발사인 알렉시온이 아스트라제네카로 합병되면서 국내 판권도 한국아스트라제네카로 이동했다.만성질환 영역의 핵심 제품인 테넬리아(좌)는 특허만료로 인해, 희귀질환 영역의 핵심 제품인 솔리리스(중)·울토미리스(우)는 판권 회수로 인해 각각 매출 공백이 발생했다. 한독 파이프라인의 두 축이었던 당뇨 치료제와 희귀질환 치료제 부문에서 연이어 공백이 발생한 셈이다.이에 한독은 희귀질환 치료제 부문에선 비브가르트와 엠파벨리, 도프텔렛으로 공백을 메운다는 계획이다. 엠파벨리와 비브가르트는 솔리리스·울토미리스가 보유한 야간혈색소뇨증과 전신중증 근무력증을 적응증으로 한다는 점에서 적절한 대체제로 꼽힌다. 여기에 2018년 급여 적용 이후 솔리리스·울토미리스의 국내 판매를 맡으며 영업망을 구축해뒀다는 점에서 신규 약물의 시장 연착륙이 전망된다.만성질환 치료제 부문에서의 공백은 고혈압 복합제 아프로바스크와 당뇨·비만 치료제 리라글루티드로 메운다는 방침이다.한독은 아프로바스크를 통해 그간 약점으로 꼽혔던 고혈압 치료제 시장으로 영역을 확대한다는 구상이다. 리라글루티드를 통해서는 한독의 당뇨병 치료제 포트폴리오를 확장할 수 있을 것으로 예상된다.한독은 현재 SU(설포닌우레아) 계열 ‘아마릴’, SGLT-2 억제제 계열 ‘슈글렛’, DPP-4 억제제 계열 ‘테넬리아’ 등 각 계열 당뇨병 치료제와 혈당측정기 등 의료기기로 당뇨병 치료 포트폴리오를 구축하고 있다. 여기에 GLP-1 유사체 계열 당뇨·비만 치료제로 리라글루티드를 추가할 경우 당뇨약 포트폴리오 구성의 완성도가 높아질 전망이다.

[데일리팜=노병철 기자] 아스트라제네카 울토미리스주(라불리주맙)가 출시 3년만에 400억원대 블록버스터에 안착해 향후 성장 가능성이 주목된다.생물학적제제인 고가 희귀의약품 울토미리스주는 투약 편의성을 크게 개선시킨 솔리리스주(에쿨리주맙) 후속 의약품으로 평가받고 있다.이 약물은 2021년 6월 등재 당시 30ml 바이알 기준 559만8942원 보험약가를 받았으며, 적응증으로는 발작성 야간혈색소뇨증(PNH)·비정형 용혈성 요독 증후군 등이다.울토미리스주의 2021·2022·2023년 3Q까지 매출은 195억·431억·378억원을 기록하고 있다.울토미리스주의 투약은 유지용량(체중에 따른 용량으로 초기용량 투여 2주 후 정맥주사) 이후 8주 간격투여다.반면 솔리리스주는 '첫 4주 간은 매주 정맥주사-네번째 투약 7일 후 다섯번째 용량 투여-이후 2주 간격 투여'다.울토미리스주가 솔리리스주의 후속 의약품이기는 하지만 전신 중증 근무력증·시신경 척수염 범주 질환 등의 적응증 확보로 여전히 100억원대 블록버스터 약물로서 굳건한 외형을 유지하고 있는 점도 눈에 띈다.솔리리스 울코미리스주 출시 전인 2019·2020년까지 438억·439억원의 실적을 거뒀다.이후 2021·2022·2023년 3Q까지·310억·101억·64억 상당의 외형을 유지하고 있다. 아울러 솔리리스주는 2017년 2월, 613만8844원에서 두 차례 약가인하를 거쳐 현재 30ml 바이알 당 513만2364원 수준의 보험약가를 받고 있다.PHN질환은 생명에 위협이 되는 희귀성 혈액 질병 중 하나로 면역계의 일부인 보체에 의해 적혈구가 파괴되는 것이 특징이다.특히 진단 후 치료하지 않으면 10명 중 4명이 5년 내 사망하는 중대한 질환이기도 하다.국내에서는 약 200여명의 환자가 있는 것으로 알려져 있다.2012년 국내 출시 당시까지만 해도 솔리리스는 PHN의 유일한 치료제로 이 약물로 치료받을 경우 5년 생존율이 95.5%까지 향상된 것으로 나타났다. 한편 울토미리스는 PNH 환자를 대상으로 진행된 두 건의 전향적 연구 결과(301 연구, 302 연구)를 통해 유효성을 입증했다.2건의 연구 결과에서 울토미리스는 수혈회피, LDH 정상화, LDH 변화율 등의 1차 평가측정항목과 LDH 변화율, FACIT-Fatigue 점수 변화, 돌발성 용혈, 헤모글로빈 수치 안정을 본 2차 평가측정항목에서 기존의 에쿨리주맙과 대비해 치료 결과의 비열등성을 입증했다.또 302 연구의 연장 치료 연구로 솔리리스와 울토미리스 모두로 치료를 받은 경험이 있는 발작성 야간혈색소뇨증 환자들을 대상으로 진행된 선호도 평가 연구에서 93%의 환자가 울토미리스를 선호한 것으로 나타났다.