"올커머 '제줄라', 안전성·유효성·편의성 다 갖췄다"

• [인터뷰] 박정열 서울아산병원 산부인과 교수
• 용량조절 과정에도 효능 지속…CBC 모니터링도 무리없어
• BRCA 음성에도 보험급여 필요…학계 차원 의견 피력 예정

박정열 교수

[데일리팜=어윤호 기자] 같은 기전의 약물인데, 적응증에 차이가 있는 경우가 있다. 제약사의 개발 전략 차이일 수도 있고 콜롬버스의 달걀일 수도 있다.

분명한 것은 적응증의 차이는 곧 처방 영역의 차이가 되고 회사들은 각자 개발한 약물의 허가사항과 안전성·유효성 데이터를 바탕으로 장점을 어필하게 된다.

난소암 영역에서 기대를 받으면서 등장한 표적항암제인 2종의 PARP(Poly ADP-ribose Polymerase)저해제는 대표적인 사례다.

이중 다케다제약의 '제줄라(니라파립)'는 승인받은 모든 치료단계에서 표적하는 유전자 BRCA 변이 와 무관하게 처방이 가능, 즉 '올커머(All-comer)' 적응증을 갖추고 있다.

앞서 허가된 아스트라제네카의 '린파자(올라파립)'는 2차요법을 제외한 난소암 적응증에서 BRCA 변이 환자로 적응증을 제한했다. 이는 우열이라기 보단 선택의 문제다. 다만 작용기전 상 타깃이 존재하는 표적항암제의 올커머 적응증은 분명 흥미로운 요소다.

데일리팜은 박정열 서울아산병원 산부인과 교수를 만나, 난소암에서 PARP저해제와 제줄라의 활용도에 대해 들어 봤다.

-사실상 거의 모든 치료단계에서 '올커머' 적응증을 획득한 제줄라에 대한 의료진의 기대감은 어느정도인가?

미충족 수요가 컸던 영역인 만큼, 당연히 기대감 역시 크다. 제줄라는 난소암 표준요법일 뿐만 아니라 난소암 진단 이후 차수에 관계없이 많은 환자에서 사용할 수 있는 치료제라고 생각한다.

제줄라는 NOVA 임상 연구를 통해 gBRCA 변이나 상동재조합결핍(HRd) 등 바이오마커와 관계없이 모든 환자군에서 유효성을 확인한 PARP억제제다. 해당 연구에서 제줄라는 gBRCA 변이 환자에서 위약 대비 약 4배 긴 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 확인했으며, 질환 진행 및 사망에 대한 위험률이 74% 감소했다.

또 gBRCA 변이가 없는 환자에서는 약 2배 긴 무진행생존기간 중앙값을 확인했으며 gBRCA 변이가 없으면서 HRd 음성인 환자군에서도 무진행생존기간 중앙값을 개선했다.

-PARP저해제는 제줄라만 있는 것이 아니다. 표적하는 유전자가 명확한 약물이 이같은 효능을 보이는 이유는 무엇이라고 생각하는가?

어떠한 기전에서 모든 환자에서 치료 효과를 보이는지는 학계에서도 논의 중이다. 다만 모든 환자(All-comer)에서 치료 효과를 확인한 약제는 현재 제줄라밖에 없기에, 활용도는 높을 것이다.

-제줄라는 경쟁약물(린파자) 대비 혈액학적 이상반응을 확인하기 위해 잦은 혈액검사를 진행해야 한다. 환자가 번거로울 수 있지 않나?

전혈구 수치를 확인하는 CBC(Complete Blood Counts) 모니터링은 첫 1개월 동안에는 주 1회, 다음 11개월 동안에는 월 1회, 1년 후에는 2~3개월마다 1회씩 진행한다.

난소암 환자들은 항암화학요법을 받고 일주일 후 내원해 혈액검사를 일상적으로 진행한다. 또한 혈액 검사 후 이상이 있으면 추가 조치를 받고 다음 주에 내원해 다시 확인하는 절차를 밟는다. 때문에 제줄라를 투여하고 일주일 간격으로 내원하는 것에 거부감을 느끼거나 불편함을 호소하는 환자는 없었다.

오히려 제줄라가 경구제이기 때문에, 간편하게 하루 2~3알씩 복용하는 것에 대해 좋아하는 환자들이 더욱 많다. 전문의 입장에서도, 제줄라 투여 시 처음 한 달 동안 일주일마다 내원하여 CBC 모니터링을 진행하는 것은 환자 편의성 측면에서 문제가 없다고 생각한다.

-또 앞서 언급한 NOVA 연구를 보면 제줄라는 초기에 개인별 내약성에 따라 용량을 조절하며 투약이 진행됐다. 용량 조절방식이 어떻게 되는가?

체중 77kg 미만 혹은 혈소판 수치 150,000/μL 미만인 환자의 경우 200mg을 시작 용량으로 하고, 1차 감량 시 100mg, 2차 감량 시 투여를 중단하도록 권고하고 있다. 국내에서는 대다수가 200mg을 시작 용량으로 복용한다.

그외 환자(체중 77kg 이상 및 혈소판 수치 150,000/μL 이상)는 300mg으로 시작하고, 감량이 필요할 경우 1차 200mg, 2차 100mg으로 감량한다. 100mg까지 감량한 이후에는 약을 중단해야 한다. 대부분의 환자들은 한 단계만 용량을 조절한다. 약을 중단하는 경우는 거의 없다. NOVA 임상 연구에서 혈액학적 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자의 비율은 4% 미만으로 낮았다. 일반적으로 제줄라 용량을 200mg에서 100mg으로 용량을 조절하면 환자들의 혈액학적 이상반응이 안정화돼 회복한 상태로 유지할 수 있다. 대다수의 환자들은 200mg을 복용하며 크게 느끼는 주관적인 이상반응도 거의 없는 상황이다.

-용량 조절시 효능이 떨어지는 경향은 없었는가?

NOVA 연구의 탐색적 분석 결과, 용량 조절 후에도 환자 개인별 최적화된 용량에서 제줄라의 효능은 지속되는 것으로 확인됐다. 즉 제줄라는 약제 유효성이 줄어들 것이라는 걱정 없이, 각 환자별 복약 순응도에 맞춰서 용량 조절이 가능한 약제다.  제줄라를 환자에게 처음 투여할 시 환자들의 모니터링 결과를 확인한다. 대부분의 환자가 제줄라 용량을 200mg으로 유지한다. 일부 환자에서만 100mg로 용량을 감소했다. 출시된지 얼마 지나지 않아 제줄라 사용 기간은 짧지만, 용량을 줄여 복용하다가 환자의 상태가 호전되면 다시 200mg으로 증량하는 것도 가능하다.

-제줄라는 올커머 적응증을 갖추고 있지만 아직까지 보건당국은 보험급여 적용에 있어, 'BRCA 변이 무관'에 대해서는 보수적인 태도를 고수하고 있다. 임상 결과를 보더라도 효능 입증은 있었지만 BRCA나 HRd 음성 환자에서는 유효성에 차이가 있긴 했다. 올커머에 대한 급여 적용, 필요하다고 보는가?

필요하다. 일반적으로 상피성 난소암 환자의 약 15% 정도만이 BRCA 1/2 변이 유전자를 가지고 있다고 알려져 있다. 이는 85%에 해당하는 대다수의 환자들이 BRCA 변이 유전자가 없다는 의미다. 대다수의 난소암 환자들은 효과 좋은 PARP억제제를 쓰고자 한다면 비급여로 사용해야 하는 상황이다.  급여 필요성에 대해서는 학계 차원에서도 지속해서 목소리를 내고 있다. 알다시피 린파자는 급여권에 처음 도입됐을 때 '15개월'이라는 급여 제한 기간이 존재했다. 이러한 제한이 풀려야 한다고 생각해, 그 당시 학계에서도 다양한 목소리를 냈다. 그 결과 좋은 결과를 얻을 수 있었다. 최근에는 바이오마커와 관계없이 모든 환자가 제줄라 치료 혜택을 받을 수 있도록 학계에서 노력하고 있다. 현재의 보험 기준을 확대해 달라고 정부에 요청한 상황으로 알고 있다. 제줄라의 유효성과 환자들의 간절함 등을 모두 고려했을 때, 빠른 시일 내에 바이오마커와 관계없이 모든 난소암 환자가 급여 혜택을 받을 수 있길 기대한다.

-허가사항과 무관한 질문이지만 난소암 환자의 1차요법에서 PARP억제제를 사용하고 재발해 2차치료를 진행할 시에 또다시 PARP 억제제를 사용하는 방향에 대한 논의가 있는지 궁금하다.

이전에 PARP억제제를 사용하고, 그 다음 치료에 또다른 PARP억제제를 사용해도 효과를 확인할 수 있는가에 대한 점은 연구자들이 역시 가장 궁금해하는 부분 중 하나다.

이론적으로는 가능하지만 아직 국내에서는 해당 요법이 허가되지 않았기 때문에 사용할 수 없다. 다만 관련 연구가 곧 진행될 것이라 생각한다. 아직까지 관련 연구가 없지만, 기대감은 가지고 있다.

-PARP억제제 출시로 난소암 치료 옵션이 확대되며 순차 치료에 대한 고민도 해 보셨을 것 같다. 난소암 치료 순서에 대한 논의가 존재하는가(PARP억제제, 아바스틴 병용요법 등)?

이 역시 연구자들이 관심을 많이 가지고 있는 주제다. 지금은 PARP억제제 및 아바스틴(베바시주맙)의 유효성을 직접 비교한 임상 연구가 없는 상황이다. 난소암 1차 유지요법에서 모두 허가돼 사용 경험이 축적된다면 리얼월드 연구를 진행할 수 있을 것이라 생각한다.

약제 선택 시에는 임상 연구에서 나타난 유효성과 함께 이상반응도 고려하는 편이다. 또한 환자들의 의견도 매우 중요하게 생각하는 요소 중 하나다. 환자들은 복용 방법이 편리한 경구제를 선호하는 경향이 뚜렷하다. 치료 순서 측면에서는 효과가 좋은 약을 먼저 쓰는 것이 맞다고 생각한다. 모든 약제는 첫 번째 치료 단계에서 사용했을 때 효과가 좋다. 그렇기 때문에 최대 효과를 볼 수 있는 약을 앞 차수에 사용하면 환자에게 더 좋은 효과를 불러오리라 생각한다.