"DLBCL, 재발 시 예후 급변…CAR-T 접근성 확대 필요"

• 예스카타, 임상 연구 통해 2차 치료서 생존 개선 근거 축적
• "1차 치료 후 12개월 내 재발·불응군, 치료 전략 전환 중요"

[데일리팜=손형민 기자] 미만성거대B세포림프종(DLBCL)은 1차 치료에서 상당수 환자가 완치에 도달하지만, 일단 재발하거나 불응하면 예후가 급격히 나빠지는 대표적 공격성 혈액암이다. 

특히 1차 치료 후 12개월 이내 재발·불응 환자는 기존 고용량 항암화학요법과 자가조혈모세포이식만으로는 충분한 치료 성과를 기대하기 어려워, 보다 이른 시점의 치료 전략 전환이 중요하다는 지적이 나온다.

이런 가운데 CAR-T 치료제 길리어드의 '예스카타(악시캅타젠실로류셀)'가 2차·3차 치료에서 축적한 임상 근거를 바탕으로 새로운 대안으로 부상하고 있다. 

최윤석 서울성모병원 혈액내과 교수와 토니 리 카이트(길리어드 종양학 부문 자회사) 인터내셔널 리전 메디컬 총괄 임원은 최근 데일리팜과 만난 자리에서 "DLBCL은 재발 후 시간과 치료 차수가 곧 예후와 직결되는 질환"이라며 "특히 2차 치료 단계에서 CAR-T 도입 시점을 적극적으로 검토해야 한다"고 강조했다.

 토니 리 카이트 인터내셔널 리전 메디컬 총괄 임원, 최윤석 서울성모병원 혈액내과 교수

DLBCL은 공격성 비호지킨 림프종의 대표 아형으로, 표준 1차 치료인 'R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손)'에도 불구하고 적지 않은 환자가 재발하거나 치료에 불응한다. 

문제는 한 차례 재발 이후부터 치료 반응률과 생존 가능성이 빠르게 떨어진다는 점이다. 기존 2차 치료의 축이었던 고용량 항암화학요법과 자가조혈모세포이식은 환자 선별이 까다롭고 실제 적용 이후에도 재발 위험이 적지 않다.

국내에서는 예스카타가 지난해 8월 DLBCL 및 원발성종격동B세포림프종(PMBCL) 적응증으로 허가를 받았고 올해 1월 암질환심의위원회에서 3차 치료 급여 기준이 설정됐다. 다만 1차 치료 후 12개월 이내 재발·불응한 DLBCL 환자를 대상으로 하는 2차 치료 급여 기준은 아직 마련되지 않았다. 

전문가들은 DLBCL 치료 현장의 미충족 수요를 짚으며, 예스카타의 임상적 가치와 함께 2차 치료 단계에서 조기 CAR-T 도입 필요성을 강조했다.

Q. 1차 치료 후 재발하거나 치료에 반응하지 않는 DLBCL 환자들의 경우 기존 치료법을 적용할 때 현실적인 어려움이나 한계는 무엇인가?

[최 교수] 전통적인 2차 치료는 고용량 항암화학요법과 자가조혈모세포이식이 시행돼 왔다. 그러나 이러한 치료는 환자의 전신 상태가 양호하고 비교적 젊은 연령 등 일정 요건을 충족해야 적용이 가능하다는 제한이 있다. 또한 재발한 DLBCL은 생물학적으로 공격적일 가능성이 높기 때문에 치료에 어려움이 있다. 

[토니 리 총괄 임원] 1차 치료에서 R-CHOP과 같은 기존 표준 요법은 매우 효과적이며, 환자의 약 70%가 완치에 도달한다. 하지만 재발성 또는 불응성 환자들은 치료가 점점 더 어려워진다. 치료 차수가 거듭될수록 완치율은 낮아질 수밖에 없다. 

기존 조혈모세포이식 요법의 경우 고용량 항암화학요법을 선행한 후 이식을 진행하게 되는데 이 전체 과정을 견뎌내려면 환자의 전신 상태가 매우 양호해야 한다. 항암 치료를 받고, 이에 반응을 하고 이식을 받는 과정을 버텨 낼 수 있어야 하기 때문이다. 그러나 조혈모세포이식까지 성공한 환자들 중에서도 50%는 여전히 재발을 경험하며 이 환자들의 예후는 낙관적이지 않다. 

Q. 2차 치료 단계에서 CAR-T나 이중특이항체의 급여가 승인된 국가도 있는 상황으로 알고 있다. 예스카타가 실제 의료진들 사이에서는 어떠한 임상적 가치를 인정받고 있는가?

토니 리 총괄 임원

[토니 리 총괄 임원] 예스카타는 20여 개 국가에서 허가를 받았으며 미국암종합네트워크(NCCN) 가이드라인에서 DLBCL 2차 치료의 카테고리 1로 권고되고 있다. 이는 글로벌 임상 현장에서 예스카타가 근거 중심의 치료 옵션으로 자리매김하고 있음을 보여준다.

2차 치료제로서 예스카타의 효능은 ZUMA-7 임상연구를 통해 입증됐다. 표준 요법인 조혈모세포이식과 비교한 전향적 대조 임상에서 25년 만에 처음으로 기존 표준 요법을 넘어서는 결과를 도출했으며, 1차 평가변수인 무사건생존기간(EFS) 중앙값은 예스카타 투여군이 8.3개월로, 이식군의 2개월 대비 약 4배에 달하는 유의한 개선을 보였다. 

또 현재 출시된 CAR-T 치료제 중 2차 치료에서 전체생존기간(OS)의 통계적 유의성을 입증한 최초이자 유일한 치료제다. 

장기 데이터 측면에서도 의미 있는 근거가 축적돼 있다. ZUMA-7 연구는 약 4년까지의 추적 데이터를 확보했으며, OS 곡선이 평탄화되는 양상을 보이고 있다. 3차 치료 영역에서도 ZUMA-1의 5년 추적 결과를 통해 약 43%의 환자가 생존한 것으로 확인돼 장기 생존 가능성을 제시했다. 

[최 교수] DLBCL은 1차 치료 단계에서 충분히 조절되지 않을 경우 결국 사망에 이를 가능성이 높은 질환이다. 이는 그간 임상 현장에서 확인돼 온 DLBCL의 자연 경과다.

고용량 항암화학요법 후 자가조혈모세포이식을 시행 시 성공률은 절반 정도로, 해당 치료를 통해 구제된 환자 수는 제한적이었다. 실제로 ZUMA-7 연구에서 확인된 표준치료군의 OS 곡선 역시 완전한 평탄화(plateau)에 이르지 못했다.

이러한 상황에서 예스카타는 표준 치료 대비 통계적으로 유의한 생존 이점을 보였고, 위험비를 감소시켰다는 점에서 의미가 있다. 특히 DLBCL 구제 치료 역사상 CAR-T가 사망 위험이 높은 환자군에서 생존 데이터를 처음으로 제시했다는 점은 특히 의미가 깊다.

또한 ZUMA-1의 5년 추적 분석 결과, 예스카타로 치료를 받은 환자의 5년 OS 추정치는 42.6%로 보고됐다. 이는 약 10명 중 4명 이상이 장기 생존을 기대할 수 있음을 시사하는 수치다. 더불어 ZUMA-7 연구에서 2차 치료 단계에서 생존 이점을 보였다는 점 역시 유의미하다.

Q. 지난 1월 암질심에서 3차 치료에 있어 예스카타의 급여 기준이 설정됐다. 급여 적용 이후 3차 치료 전략에는 어떤 변화가 있을 것으로 보는가? 

[최 교수] OS 곡선을 비교해 보면 예스카타의 데이터가 '킴리아(티사젠렉류셀)' 대비 상대적으로 높은 위치에 형성돼 있다. 물론 직접 비교 임상을 통해 확인된 결과는 아니지만 DLBCL뿐 아니라 소포림프종(Folicular lymphoma)에서도 예스카타가 항림프종 활성 측면에서 우수할 가능성이 있다는 인식이 의료진들 사이에 존재하는 것으로 보인다. 이러한 인식은 향후 약제 선택에 일정 부분 영향을 미칠 수 있을 것이라고 본다. 

또 예스카타는 세포를 동결하지 않고 신선한 상태로 제조 시설로 운송하는 방식을 적용하고 있다. 이로 인해 일부 CAR-T 치료제에서 요구되는 인체 세포 관리 허가(GMP 등) 요건과 관련해 제도적 부담이 상대적으로 적다는 점이 의료기관 입장에서 접근성 측면의 요소로 작용할 수 있다. 이러한 특성은 향후 약제 선택과 시장 점유율에도 일정 부분 영향을 미칠 가능성이 있다. 

Q. 해외에서는 2차 치료 단계에서 예스카타의 급여를 승인한 국가들도 있는 것으로 알고 있다. 예스카타를 2차 치료에서 사용했을 때의 이점은 무엇인가?

[토니 리 총괄 임원] 한국이 약가 산정 시 참조하는 A8 국가들에서는 예스카타가 2차와 3차 치료 모두에서 급여 적용을 받고 있다. 임상 연구 결과를 보면, CAR-T 치료제를 보다 이른 단계에서 사용할수록 치료 효과 측면에서 우수한 결과로 이어질 가능성이 확인돼 왔다. 실제로 ZUMA-1에서 ZUMA-7에 이르는 연구를 통해 이러한 경향이 보고됐다.

이와 함께 LBCL 환자의 1차 치료 단계에서 예스카타의 효과를 평가한 ZUMA-12 연구에서도 긍정적인 결과가 도출됐다. 현재는 1차 치료에서 표준 치료와 예스카타를 비교하는 ZUMA-23 연구도 진행 중이다.

T세포가 비교적 건강한 상태일수록 효과적인 CAR-T 치료제 생산이 가능할 가능성이 높다. 항암화학요법에 덜 노출된 시점에서는 환자의 전신 상태가 양호하고 면역기능이 보존돼 있을 가능성이 높기 때문이다. 이러한 조건에서 CAR-T 치료를 시행할 경우 더 나은 치료 결과를 기대할 수 있다는 점이 조기 사용의 근거다. 

Q. 2차 치료에서 예스카타의 급여 적용이 필요한 이유는 무엇인가?

최윤석 교수

[최 교수] 예스카타는 임상 연구를 통해 2차 치료 단계에서 임상적 유효성을 입증한 치료제다. 이러한 근거를 바탕으로 의료진에게 의미 있는 치료 옵션으로 평가된다. 

특히 T세포의 활성을 활용하는 면역치료의 경우 T세포의 적합성이 매우 중요하다. 환자의 T세포 상태를 정량적으로 평가하기 쉽지 않지만 지속적으로 연구돼 온 주제다. 

림프종 치료에 사용하는 항암제는 림프구에 선택적으로 영향을 미칠 수 있는 약제들이다. 따라서 항암치료에 반복적으로 노출될수록 CAR-T의 재료가 되는 환자의 T세포나, 이중특이항체 투여 시 암세포를 공격해야 할 환자 내재적 T세포의 적합성이 감소할 수밖에 없다. 

이러한 점을 고려하면 T세포를 기반으로 하는 면역치료는 상대적으로 면역기능이 보존된 조기에 시행돼야 하는 것이다. 정상적인 면역 상태에서 CAR-T 치료를 적용할 경우 더 나은 치료 결과를 기대할 수 있으며 이는 환자의 장기 예후나 삶의 질 측면에서도 이점이 있다. 

급여 재정 역시 약제 가격만으로 판단하기보다는 치료 성과를 함께 보는 다각적인 시각이 필요하다. ZUMA-1과 ZUMA-7에서 좋은 결과를 보였던 환자들은 이후 일상으로 복귀해 경제활동을 이어갈 수 있는 환자들이다.  DLBCL은 질환의 자연 경과나 치료 혁신의 측면 등 여러 면에서 다른 질환과는 특성이 다르다. 급여 적용이 보다 신속하게 이뤄질 필요가 있다. 

Q. 이중항체나 조기 CAR-T 등 다양한 신약이 등장하며 치료 옵션이 넓어졌다. 특히 기존의 표준 치료보다 조기 CAR-T 치료가 더 시급하고 적합하다고 판단되는 환자군의 조건은 무엇인가?

[최 교수] 2차 치료 단계, 특히 1차 치료 후 12개월 이내 재발하는 경우다. 대규모 임상시험을 통해 1차 치료 후 12개월 내 재발/불응 환자군에서 유효한 결과를 보인 치료제는 예스카타 뿐이다. 해당 환자군에서 유일한 적응증을 가진 단일한 옵션이다. 이중특이항체는 해당 환자군만을 대상으로 한 전향적 근거가 부재하다. 

다만 CAR-T는 즉시 사용 가능한 치료제가 아니기 때문에 제조 소요 시간(TAT)이 필요하다는 점이 있다. 

향후 이중특이항체의 근거가 축적돼 두 옵션이 모두 사용 가능해질 경우 의료진으로서 치료 전략에 대한 신중한 고민이 필요할 것이다. CAR-T의 제조 소요 시간 및 생물학적으로 공격적인 특성을 보이는 재발 환자군의 대한 이중특이항체의 당위성 등을 고려해 신중하게 접근해야 할 것이다.

Q, 글로벌에서 축적된 예스카타의 경험이 국내 치료 환경 개선에 시사점을 줄 수 있다고 보는가?

[토니 리 총괄 임원] 한국에서 3차 치료제로 암질심 논의를 통과한 것은 중요한 진전으로, 환자와 의료진 모두에게 새로운 치료 기회를 여는 출발점이라고 평가한다. 3차 치료 현장에서 예스카타 사용 경험이 축적되면, 약제의 효과와 특성에 대한 국내 의료진의 이해도 역시 높아질 것으로 기대된다. 

또 전 세계적으로 RWD가 지속적으로 축적되고 있는 만큼, 이러한 근거는 향후 국내 2차 치료 급여 논의에도 참고 자료가 될 수 있을 것으로 본다. 이미 여러 국가에서 허가 및 급여 승인을 받은 사례가 있는 만큼, 국내에서도 치료제의 임상적 가치에 대한 평가를 바탕으로 논의가 이어질 것으로 기대한다.

Q. 향후 DLBCL 치료 환경이 어떻게 변화할 것이라 보는가?

[최 교수] DLBCL은 약 70%의 환자에서 완치를 기대할 수 있지만, 남은 30%의 경우 고위험군에 해당한다. 향후에는 이러한 고위험군을 정교하게 선별하고 위험도에 맞춘 치료 전략을 적용하는 방향으로 연구가 진행될 것으로 보인다. 

특히 CAR-T와 같은 T세포 기반 면역 치료가 앞 차수로 이동해 고위험군 환자에게 조기 도입되는 방향으로 변화할 것이라 본다.