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비정상 지방세포와 비만은 '나쁜 친구'
데일리팜 2017-03-11 06:14:50
비정상 지방세포와 비만은 '나쁜 친구'
데일리팜 2017-03-11 06:14:50
백색지방과 갈색지방, 무엇인 문제인가



인체는 늘 외부로부터 에너지원을 섭취해 궁극적으로는 신체 장기의 동력원 및 성장, 유지를 위한 재료로 각종 생화학적 신진대사를 주체적 또는 보조적으로 조절, 영속시켜 생존을 보장받고 삶을 영위하게 된다. 이런 목적을 매개로 한 재료의 입력과 결과물의 출력은 한 사람의 유전자 정보에 담겨 있는 프로토콜들이 제시하는 공식들로 자동 계산돼 생화학적 변화에 민감한 체내 환경이 생명활동에 위해가 없도록 서로 항상 균형을 유지하게 된다. 이를 소위 에너지 항상성이라고 할 수 있겠다.

인체 본위의 에너지 항상성은 크게 3가지 생리학적 메커니즘들이 트라이앵글을 이루며 상호 견제 및 균형 유지를 하기 때문에 지속성을 갖게 된다. 그러나 에너지원(음식)의 과잉 섭취 및 소비 감소로 인해 발생하는 체내 에너지원 잉여분을 방치 시 앞서 언급한 이상적인 균형이 파괴되면서 지방 저장으로의 치우침이 점점 심해져 그렇지 않아도 민감한 인체는 불안정적인 상황에 더 위기감을 느껴 결국 전신적 건강유지에 위협적 요인으로 작용할 수 있다. 즉, 인체는 처리가 곤란한 잉여 에너지원을 가장 안전하고 저장성, 효율이 높은 지방으로 전환해 지방세포에 저장하는 방법을 취하게 된다.

그러나 인위적인 신체 활동 증가로 높아진 에너지 요구량을 충족시키기 위해 체내 신진 대사율을 증가시키면서 잉여 에너지원의 소모를 가져오거나(백색지방조직), 미토콘드리아 내막의 UCP(uncoupling protein, 짝풀림 단백질)을 통해 열 생성으로 비교적 정상적인 체내 생리환경을 보장하면서 에너지 균형을 충족시킬 수 있다. 즉, 이번 칼럼의 주제인 비만과 각 조직지방세포는, 체내 에너지원 과잉의 해소와 저장을 통한 인체의 생존 항상성 메커니즘들의 결과들이다. 문제는 그 핵심에 지방이 자리하고 있으며 그 결과적인 비정상 상태가 2차적으로 인체에 미치는 영향이 매우 껄끄럽다는데 있다.

먹거리가 풍족해지고 육체적 활동량이 줄어든 환경조건의 변화를 최근 몇십년간 겪어온 현대 사회에 선진국일수록 비만이 늘어나는 동시에 각종 만성, 난치성 질환의 증가가 일어나는 현실은 과거 기근(영양결핍)과 오염(음식을 매개로한 세균감염)에 따른 식원성 질환들과는 또다른 양상이다. 그리하여 학자들은 관점을 바꿔 그런 새로운 결과들의 상관관계를 과학적으로 파헤치게 됐고, 그 상관관계의 핵심으로 밝혀진 지방이 이젠 현대인들의 건강에 대한 핵심 화두에서 늘 빠지지 않고 있다. 또 과거에는 좀처럼 거론되거나 존재하지 않았던 인슐린 저항성, 대사증후군, 고지방식등 신개념들과 비만, 절식 또는 단식, 지중해식, 채식등 각종 변형된 식이요법들, 먹거리 선정에 대한 새로운 정보와 논란은 헬스 케어 정보 인기 순위의 1위 자리를 늘 차지하게 됐다.

그러나 최근에는 보다 더 근원적인 핵심으로 당분이 조명을 받고 있고, 지방 역시 관점의 변화를 겪는 상황이다. 아무튼 당분에 대한 고찰은 보다 원인론적인 측면으로 다른 기회에 정리 및 분석을 해 보기로 하고 이번에는 에너지 불균형에 의해 초래된 비정상 지방세포들이 지속적으로 증가할 경우 단순 비만 뿐만 아니라 이들이 분비하는 각종 호르몬, 유리지방산, 아디포카인들로 인해 초래되는 인슐린 저항성 발생, 체내 염증 반응 증가, 각 장기의 조직세포 내 산소결핍에 의한 세포의 괴사 및 섬유화, 장기의 기능저하 및 암, 제2형 당뇨병, 대사성 염증 질환, 지방간 및 간경변증, 심뇌혈관 질환의 리스크되는 상황 분석을 다뤄 보기로 한다.

복부비만의 원흉으로 꼽히는 백색지방조직인 내장지방의 경우, 지단백상태인 트리글리세라이드를 분해하여 지방산과 글리세롤로 만드는LPL(Lipoprotein lipase,지단백 분해효소)이 피하지방보다 더 활성화돼 있어 지방분해가 용이하게 일어난다. 그런데 분해된 물질들이 간을 거치지 않고 바로 혈중으로 유입돼 혈중 지질 상승에 따른 2차성 심뇌혈관계 질환의 원인이 된다. 또 나중에 언급할 내용이지만, 내장지방조직세포에서 분비되는 수많은 아디포카인들이 내장지방 과잉에 따른 이상지질혈증 및 동맥경화, 관상동맥질환, 심장 질환, 뇌혈관 질환등의 개연성을 높이는 이유가 된다. 이런 고찰은 결국 질환의 예방과 치료 및 개선을 위해 필연적인 만큼 구체적으로는 비정상 지방세포의 형성과 기능을 비만 및 2차성 질환들과 연관하여 2회에 걸쳐 살펴보기로 한다.

지방조직에는 잘 알려진 것처럼 백색지방과 갈색지방이 존재한다. 일반적으로 유해성 비만이나 대사증후군의 원인이 되는 복부 비만을 주로 구성하는 백색지방은 과잉의 에너지원을 지방의 형태로 저장하고 상황에 따라 필요시 다른 장기에 공급하는 지방저장의 기능을 비교적 소량으로 신체 일부 국소부위(양 견갑골 사이, 신장 주변, 목 뒤부분)에 존재하며, 지방 에너지원을 이용해 발열을 유도해 체온유지에 기여하는 갈색지방은 지방소모의 기능을 주로 담당하고 있다. 즉, 과잉의 지방에너지를 해소하는 갈색지방조직의 활성화가 비만해결의 강자로 떠올라 이에 대한 연구가 한창인 이유다. 갈색지방세포는 더욱 풍부한 미토콘드리아의 내막에 UCP-1(uncoupling protein, 짝풀림 단백질)을 특이적으로 발현시켜 이들이 관련된 짝풀림 반응을 거쳐 생체에너지 형태인 ATP대신 열을 발생시켜 에너지원 소모에 기여한다. 이는 임상적으로 해석할 때 전신적으로 추위를 견디기 힘들어 하거나 냉감을 호소하는 사람들, 비정상적인 저체온증이 비만해소가 쉽지 않은 생리적 조건임을 암시하기도 한다. 즉 갈색지방의 조직 형성 규모가 형편없거나 활성화가 저조하여 발열을 통한 에너지원 소모의 효율이 낮은 것이다. 뿐만 아니라 갈색지방조직에는 교감신경이 다수 분포해 있기에 보다 지방분해 및 지방산 산화력이 더욱 클 수 밖에 없다.

그래서 지방저장의 보고인 백색지방세포조직의 갈색지방화가 최근 비만해소를 위한 방법론적 연구의 화두가 되고 있다. 이에 대한 몇가지 최근 발표된 연구결과들을 살펴보면 NAD-dependant deacetylase인 SirT1과irisin이 대표적이다 SirT1은 당 및 지질대사에 관련된 물질의 유전자 발현을 조절하는 핵 수용체의 하나인 PPAR-γ 라이신 잔기 일부에 deacetylation을 유도한다. 그러면 변화된 PPAR-γ에 갈색지방세포의 발달을 촉진하는 전사조절인자인 PRDM16이 근접하여 메커니즘을 통해 갈색지방 유전자 발현의 선택적 증가가 유도되고 반면 백색지방 유전자 발현은 억제된다. 그래서 SirT1의 활성화 여부가 갈색지방세포 생성율을 결정하므로 한 개인의 비만체질 가능성을 제시하는 마커가 되면서 동시에 이 효소의 유전자 발현에 대한 후생학적 연구 및 기타 활성화 관련 물질 및 기전의 탐색을 통한, 비만 해소의 방법론적 핵심 키들 중 하나로서 인정되고 있는 것이다. 한편 근육에 존재하는 PGC-1α라는 단백질은 운동을 하면 발현이 증가되는데, 이는 막단백질인 FNDC5의 발현을 유도해 결과적으로 FNDC5로부터 irisin이라는 호르몬의 분비를 증가시킨다.

근육으로부터 분비되는 사이토카인이라 해 마이오카인(myokine)의 하나인 irisin은 미토콘드리아 내막에 UCPI의 발현을 증가시키고 갈색지방과 유사한 베이지색 지방조직의 형성을 유도해 결과적으로 역시 백색지방의 갈색지방화를 촉진할 수 있게 된다. 따라서 이는 꾸준한 운동이 비만체질을 개선하고 개인의 체질이 비만이 되기 쉬운 쪽임을 알 수 있게 하는 명확한 근거들 중 하나로 제시되고 있으며 게다가 체내 당분의 이상적인 균형유지에 기여하고 있어 역시 관심이 높다.

한편 체내 축적되는 총지방량의 증가는 지방세포 수 변화 또는 자체 용적의 확대를 요구하게 되는데 이 두가지 상황은 어떤 조건의 어떤 메커니즘에 의해 일어나는지 알아둘 필요가 있다. 백색지방조직은 실제 지방을 담고 있는 지방세포(adipocyte), 지방전구세포(preadipocyte), 섬유아세포(fibroblast), 콜라겐 기질 (matrix of collagen fiber), 단핵구, 대식세포, 각종 림프구등 면역세포들, 모세혈관, 수분으로 구성되돼 있다. 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 과정은 주로 인슐린, 각종 호르몬 및 LPL, 렙틴등 각종 외부 신호들의 자극 또는 PPAR-γ, C/EBP family, ADD1/SREBP1c(지방합성 측)와FAS, AP2(지방분해 측)와 같은 유전자 발현 관련 전사조절인자들을 통해 이뤄진다. 특히 인슐린의 자극을 통한 메커니즘은 주로 대사조절에 의한 것으로, 지방세포의 당분 흡수 및 트리글리세라이드 합성을 촉진하고 LDL을 활성화시켜 혈중 지단백질 유래 지방산들의 지방세포내 유입을 증가시키면서 지방세포의 분화를 유도하게 된다. 또 전사조절인자들은 지방세포 분화과정의 각 단계에서 상황에 따라 발현이 조절되고, 이들의 복합적인 작용들이 결론적으로 지방세포 선택적 유전자 발현의 증감을 결정하고 이에 따라 지방대사 및 지방세포로의 전환이 단계적으로 이루어지게 된다.

한편 증가된 지방을 수용하기 위해 지방세포 용적이 커지는 것은 인슐린 저항성이 없는 정상인의 경우 지방전구세포들이 빠르게 공급되면서 혈관 생성 및 적절한 세포외 기질을 이용해 지방조직의 전반적인 구조에 변화를 가져오게 되면서 지방세포의 팽창이 발생한다. 그러나 이 같은 지방세포의 팽창은 장기화시 인슐린 저항성, 염증반응, 산소결핍을 초래하여 대식세포를 매개한 결국 지방세포의 괴사 발생으로 원천적인 한계가 있다. 반면 인슐린 저항성을 가진 비정상인은 지방전구세포의 공급이 방해를 받아 기존 지방세포를 매우 크게 팽창시키기만 해 혈관생성이 일어나지 않아 산소결핍이 발생하게 된다. 이런 산소결핍은 HIF-1α라는 인자의 생성을 유도해 지방세포의 섬유화를 촉진한다. 이 때 M1-stage 대식세포가 염증을 일으키며, 염증의 만성화시에는 비정상적인 사이토카인 분비 증가, 염증 대사 활성화, 여러 반응매개물질의 증가들이 관찰된다.
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