왜 정부가 의약품 허가권을 보유하며, 그 허가 조건은 무엇인가? 답은 매우 자명하다. 모든 국가는 정부가 의약품의 허가권을 보유하고 있으며, 미국의 경우 허가 조건은 의약품이 타깃 적응증(target indication)에 효과가 있다는 ‘실질적 증거(substantial evidence)’가 있어야 한다. 우리나라의 경우 미국과 좀 달리 실질적 증거라는 개념은 없다. 이 글에서는 미국의 허가 조건에 관한 내용을 시작으로, 우리 식약처가 나아가야 할 방향을 제안하며 마무리하고자 한다. 자동차의 경우, 정부가 정한 최소한의 물리적, 화학적 기준만 충족하면 비교적 자유롭게 판매할 수 있다. 현대인의 필수품이 된 스마트폰 역시 제조에 대한 실질적 규제가 거의 없는 상황이다. 해외에서 제조한 아이폰을 자유롭게 사용할 수 있는 것처럼, 삼성 스마트폰 또한, 전 세계 어디서나 사용할 수 있다. 그러나 의약품은 일반 상품과는 다르다. 의약품의 경우, 단순히 물리적, 화학적, 생물학적 기준만으로 허가가 승인되지 않는다. 안전성과 유효성에 대한 ‘실질적 증거’가 확보된 의약품만이 정부의 허가를 받아 시장에서 판매될 수 있다. 문제는 이 ‘실질적 증거’의 기준이 국가마다 다를 수 있다는 점이다. 즉, FDA가 승인한 의약품이라고 해서 반드시 다른 나라에서도 승인을 받는 것은 아니다. 우리나라 식약처 역시 미국에서 인정한 실질적 증거를 인정하지 않으며, 국내에서 생성된 실질적 증거 또한 FDA가 반드시 인정하는 것은 아니다. 이와 같이 의약품에 대한 규제는 일반 상품에 적용되는 기준과 다르고 나라마다 규제가 상이하다는 점에서 차이가 있다. 실질적 증거라는 개념은 주관성과 객관성을 동시에 내포하고 있다. FDA가 의약품 유효성에 대한 실질적 증거를 허가 기준으로 채택한 것은 1962년의 일이다. 그 이전에는 유효성에 관한 별도의 기준이 없었으며, 의사들의 판단이 곧 기준이었다. 임상시험 결과보다도 의사의 의견이 우위를 차지하기도 했다. 주관성은 미국의 경우 FDA가 자체적으로 판단할 수 있는 여지가 있음을 말한다. 미국의 의약품 규제 역사는 변질되거나 부정의약품을 규제하던 기관인 화학국(Bureau of Chemistry)에서 시작되어, 1930년 FDA가 창립되었다. 그러나 오늘날 우리가 알고 있는 FDA는 두 건의 비극적 사건을 계기로 형성되었다. 1908년 발견된 감염치료제 설파닐아미드(sulfanilamide)를 소아용으로 만들기 위해 부동액(diethylene glycol)에 용해하고 딸기 향을 추가해 영약(elixir sulfanilamide)이라고 명명하여 판매하기 시작했다. 1937년에 이 약을 복용한 어린이 독감 환자 353명 중 105명이 사망하는 비극적인 결과가 발생했다. 이 사건 이전에는 제약사가 의약품의 안전성을 자체적인 판단에 근거하여 결정했으며, FDA는 의약품의 규제 권한도 없었다. 이 사건이 발생하자 미국 의회는 1938년 Food, Drug, and Cosmetic 법을 제정하여 안전성 규제를 시작했고, FDA에 관련 권한을 부여했다. 제약사는 자율적으로 안전성 시험을 하고 FDA에 의약품 허가신청을 하는 초기형태의 NDA제도를 도입했다. 한편, 의약품의 유효성 판단은 의사단체인 미국의학협회(AMA; American Medical Association)가 자체적으로 수행했으며, FDA는 이에 관여하지 않았다. 1955년, AMA는 의약품 유효성 판단에 대한 활동을 중단했다. 그 이후 제약사들은 자체적인 평가나 임상시험 결과를 바탕으로 유효성을 주장하며 의약품을 판매했지만, 임상시험이 필수 요구조건은 아니었다. 1948년 영국의 저명한 통계학자 A.브레드포드 힐(A. Bradford Hill)이 임상시험 사상 최초로 근대적 의미의 임상시험을 통해 스트렙토마이신(streptomycin)이 폐결핵에 효과가 있음을 증명했다. 본 임상에서 대조군, 치료군, 무작위 배정을 시행하여 의사들에 의한 선택 편향(selection bias)을 제거했다. 이 임상시험은 최초로 ‘adequate and well controlled clinical trial’로 인식됐다. 대조군이 있고 적절히 잘 관리된 임상시험이란 의미다. 미 의회는 1958년부터 제약산업에 관한 일반적인 청문회를 시작했고 의외로 제약회사의 임상연구의 퀄리티 문제가 제기되었다. 시험약이 안전성 동물실험을 거치지 않고 사람을 대상으로 투여되는 경우도 비일비재하다는 것이 의회 증언을 통해 나왔는데 이는 동물 독성시험에 비해 비용이 저렴하기 때문이라는 증언까지 나왔다. 문자 그대로 인간 몰모트(mormot) 시대였다. 임상시험에서 실패한 의약품을 시장에서 판매하는 경우도 보도되었다. FDA가 어떤 규제 권한도 없었기 때문이다. 미 의회는 FDA에 의한 의약품 규제 강화를 시도했으나 의사, 약사, 제약회사의 반대로 결과는 지지부진했다. 이 와중에 탈리도마이드(Thalidomide) 사건이 터졌다. 10,000명 이상의 바다표범손발증(Phocomelia;& 160;팔다리가 완전히 형성되지 않거나 단축되어 손발처럼 보이는 기형을 가진 희귀한 선천성 기형) 기형아가 주로 유럽에서 태어났는데 미국에서도 20~30건 발생한 것으로 알려져 있다. 당시 미국에서는 승인이 안된 시험약이었음에도 미국 의사들이 입덧이 심한 임산부에게 제조사로부터 샘플로 받은 탈리도마이드를 복용하도록 하면서 발생한 문제다. 탈리도마이드 사건이 터지자 약사법 개정에 관한 반대가 사라지고 일사천리로 미 의회에서 승인되었다. 이것이 바로 역사적인 1962년 키화버-해리스(Kefauver-Harris) 약사법 개정안이다. 비로소 IND라는 개념을 도입하였고 IND의 조건은 의약품의 비임상 안전성 시험(preclinical safety test)으로 신약의 안전성을 검증하는 것이며 GMP도 최초로 도입되었다. 유효성은 복수의 대조군이 있고 적절하게 잘 관리된 (adequate and well controlled; AD&WC) 임상시험에 의한 실질적 증거가 있어야 한다는 약사법 개정이었다. 탈리도마이드 사건이 의약품의 규제의 필요성을 인식시킨 것이다. 1938년부터 1962년 사이에 미국에서 승인된 의약품 가운데 1,000개 이상이 실질적 증거가 취약하다는 이유로 승인이 취소되었다. 당시 신약승인과정의 부실함을 보여준다. 미국의 경우, 이 두 건의 비극적 의료사고를 계기로 의약품 개발 허가 규정과 FDA의 권한이 강화되었고 이러한 변화는 지난 60년간 꾸준히 진화하며 오늘날 미국 제약산업의 토대를 마련했다. 제약 역사가 일천한 우리나라의 경우, 2000년 초 IND와 NDA가 분리되기 전까지 국내 신약 개발 활동은 미미하였다. 당시에는 주로 선진국에서 이미 승인된 의약품을 국내 승인을 위하여 형식적 임상시험을 하는 정도였다. 그러나 2002년 초 IND와 NDA가 분리되면서 미국, 유럽, 일본 등지의 신약 임상시험이 국내에 도입되기 시작했고, 이를 계기로 국내에서도 신약 연구 개발이 비로소 활발해지기 시작했다. 이처럼 규제 개혁은 국내 제약 산업 활성화에 중요한 역할을 했다. 그러나 규제 개정이 없거나 또는 규제가 없으면 아무것도 할 수 없는 것이 우리 제약 산업의 현실이다. DTx(Digital Therapeutics)와 분산형 임상시험이 이러한 현실을 보여주는 대표적인 사례다. DTx 개발과 임상시험이 임상시험 규정이 만들어진 후에 비로소 활발해졌다. 모든 선진국, 임상시험 후진국인 중국, 가장 보수적인 일본에서도 분산형 임상시험이 가능하다. 그런데 우리나라에서는 분산형 임상시험의 경험이 없기 때문에 규제를 만들 수 없고 규제가 없으니 분산형 임상시험이 허락되지 않는다. 분산형은 국내에서는 당분간 어려울 것이다. 더욱이 의사단체와 약사단체가 반대하니 식약처는 분산형 임상시험을 무리해서 추진할 필요를 느끼지 못할 것이다. 분산형 임상시험은 하나의 방법에 불과하다. 제약회사가 분산형 임상시험 방법으로 임상시험을 했는데 부실(不實)한 데이터가 생성(生成)되었다면 제약사(sponsor)/CRO의 책임이지 식약처의 책임이 아니다. 그러나 식약처의 입장은 그렇지 않은 것 같다. 임상시험의 혁신적인 방법을 허락하지 않는 식약처는 우리나라를 신약개발/임상시험 후진국으로 만들어 간다. 식약처가 규제하는 것은 분산형 임상시험뿐만이 아니다. 임상시험에서는 원칙이 중요하고 방법은 원칙을 지키면 된다. 방법은 변하고 발전하지만 원칙은 변하지 않는다. 따라서 방법이 원칙을 위반하지 않으면 규제 받지 않는다. 그러나 우리나라에서는 원칙보다 방법이 더 중요한 것 같다. 원칙적으로는 타당한 방법이라 할지라도, 해당 방법이 승인되지 않으면 임상시험을 진행할 수 없다는 입장인 듯하다. 규제가 혁신을 이끌어 간다는 것은 즉, 우리나라에서는 혁신이 불가능하다는 뜻이다. 규제가 없으면 혁신할 수 없다는 사고(mentality) 때문에 국내에서 발굴(discovery) 된 신약의 개발이 국내 규제에 맞지 않거나 맞추기 어려워 선진국에서 진행하는 경우를 자주 보게 된다. 심지어 국내에서 임상시험을 성공적으로 마쳤음에도 불구하고, 규제의 모호성 때문에 국내 승인을 받지 못하고 미국에서 승인을 기대하는 경우도 있다. 퇴행성 관절염 줄기세포치료제 ‘조인트스템’이 사례가 될 것 같다. 미국 FDA는 실질적 증거로 대부분 두개의 AW&WC 임상시험을 요구한다. 국내에서 진행된 조인트스템 임상시험이 인정을 받으면서 미국에서 진행 중인 pivotal 임상시험이 종료되면 FDA에 NDA를 신청할 것이라는 보도가 있었다. 코오롱 생명과학의 인보사는, 미국에서 3상을 모두 마쳤고, 2027년 1분기에 FDA에 BLA(Biologics License Application)를 제출한다고 한다. 인보사는 승인될 것으로 기대되고 있다. 코오롱 생명과학은 인보사의 효과를 퇴행성 관절염에 추가하여 퇴행성 디스크 질환으로 확장할 수 있는 FDA의 허가를 받았고, 퇴행성 골관절염 2상 임상시험도 미국에서 진행 중이라 한다. 하지만 이러한 미국에서의 긍정적인 상황은, 코오롱 생명과학 회장이 형사 재판을 4년간 받아야 했고 국내 승인은 취소되는 현실과 큰 괴리가 있다. 인보사와 조인트스템은 미국에서 승인을 받아야 국내에서도 승인 받을 수 있을 것 같다. 이것이 한국 신약 개발의 현실이다. ADC(antibody drug conjugate)의 FIH(First in Human) 임상시험이 국내 연구개발에 비하여 활발하지 못한 것도 국내 규제 때문이 아닐까 한다. 최근 언론보도에 의하면 한국은 글로벌 임상시험 주도 국가로서의 위상이 추락하고 있으며, 특히 다국가 초기 임상시험이 국내에서 줄어드는 원인을 식약처의 IND 검토과정의 복잡성과 기준의 모호성에 두고 있다. 식약처가 우리 임상시험과 신약개발을 퇴보시키고 있다는 생각을 금할 수 없다. 제약 강국이 되려면 규제기관과 바이오제약 산업과의 관계가 가장 중요하다. 선진국에서 규제기관은 제약회사, 바이오텍과의 신약개발의 파트너다. 식약처는 책임을 누가 지느냐 하는 것이 가장 큰 질문이고 이에 사로잡혀 모든 책임을 져야 한다는 강박관념에 사로잡혀 있음이 틀림없다. 이런 강박관념으로 인해 식약처는 어떤 과감한 결정도 내리지 못한다. 식약처가 제약바이오 산업의 파트너가 되어도 세계 시장에서 경쟁이 어려운데, 식약처가 규제기관으로서, 과학을 규제하려는 현실 때문에 식약처가 우리나라 제약산업의 세계화에 걸림돌이 되는 것은 분명하다. 신약은 최첨단 과학이다. 식약처는 과학기관이 아닌데 최첨단 과학을 규제하고 과감한 결정을 내려야 하기 때문에 식약처의 검토과정이 복잡해지고 기준이 모호해지고 작은 흠결도 용납 못하는 것이다. 개혁의 방향은 분명하다. 세계 최고 수준의 국내 의약 약학 과학자들이 모여 있는 대학이 신약의 과학을 관리하도록 해야 한다. 식약처는 임상시험에 관련된 규정 집행만 하면 된다. 바이오 제약 산업을 위하여 규제개혁은 필수적 선제조건임을 업계가 한 목소리로 요구한다. 미국은 FDA의 규제가 강화되면서 제약산업의 강자가 되었지만 우리나라는 식약처의 규제 완화 개혁이 되어야 바이오-제약산업의 강자가 될 것이다. 미국 의회가 1962년 과감하게 약사법을 개정하였듯이 우리나라 국회는 약사법을 과감하게 개정해서 식약처가 규제할 수 없는 최첨단 과학을 국내 최첨단 과학기술을 갖춘 대학이 책임지도록 해야 할 것이다.